Способ получения производных 1-полифторалкил-1,4- бензодиазепина

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ () 4372 95

Союз Соеетсккк

Соииалистн ескик

Реснуглии (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 53/06 (22) Заявлено 05.02.71 (21) 1620561/23-4 (32) Приоритет 13.02.70 (31) 11336 (33) США

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень № 27

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.10.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Мартин Штейнман (США) Иностранная фирма

«Шерико ЛТД» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1- ПОЛ И ФТОРАЛ КИЛ-1,4-БЕНЗОДИАЗЕП И НА

СН2 сн (2) 10

15 где Х, Y u R имеют приведенные значения, подвергают внутримолекулярной конденсации в присутствии предпочтительно неорганического дегидратирующего средства, например, смеси пятиокиси и хлорокиси фосфора.

20 Целевой продукт выделяют известными приемами, например экстракцией органическим растворителем, в свободном состоянии или в виде соли.

В данном случае термин «низший алкил»

25 обозначает неразветвленные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие до шести атомов углерода, как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т. д, 1": — CH., СН (

Изобретение относится к способу получения новых производственных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции описываемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими фармакологическими свойствами, чем известные соединения подобного действия.

Предлагается способ получения производных 1-полифторалкил-1,4-бензодиазепина общей формулы где Х вЂ” галоид, трифторметил или нитрогруппа;

Y — галоид, атом водорода, трифторметил, нитро, окси, низший алкил или низший алкоксирадикал;

R — полифторированная низшая алкилгруппа, или их 4-N-окиси или соли, заключающийся в том, что соединение общей формулы

437295 i/:.

55

65

Термин «галоид» обозначает фтор, хлор, бром и йод. Хлор — предпочтительный заместитель Х и орто-фтор — предпочтительный заместитель Y.

Выражение «полифторированный низший алкил» относится к низшим алкильным радикалам, замещенным более, чем одним атомом фтора, и обозначает такие радикалы, как

2,2,2-трифторэтил, трифторметил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил и т. д. В предпочтительном варианте данного изобретения полифторированный низший алкильный радикал включает два а-водородных атома, т. е. КуСНр, причем

Rp-полифторалкил. Предпочтительно Rp-трифторметил, т. е. R-2,2,2-трифторэтилгруппа.

К этим солям относятся соли, полученные обычным методом, с неорганическими и с органическими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная, азотная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, р-толуолсульфокислота и т. д. Ароилзамещенные диамины формулы (2) циклизуют в целевые бензодиазепины с применением обычных средств и приемов дегидратации. Предпочтительным обезвоживающим средством является смесь из пятиокиси и хлорокиси фосфора.

Ароилзамещенные диамины и обезвоживающее средство выдерживают обычно в течение нескольких часов в тесном контакте друг с другом.

Соединения формулы (2) получают, например, исходя из соединения формулы где R имеет приведенные значения, путем алкилирования последних по методу Фриделя-Крафтса, применяя этиленимин, как в обычных приемах Фриделя-Крафтса. Применяют молярные количества пригодного катализатора, как хлористого алюминия или хлористого железа. Полученный комплекс можно диспергировать водой, превращать в основание и органические соединения, затем экстрагировать пригодным органическим растворителем, как хлористым метиленом. Органический экстракт затем экстрагируют водной разбавленной кислотой; водный экстракт превращают в основание и желаемые диамины экстрагируют пригодным органическим растворителем, как хлороформом. Затем эроилируют диамины обычным способом с применением пригодных ацилирующих средств. Предпочтительным ацилирующим средством является бензоилгалоид, особенно хлорид. Для ароилирования применяют органический растворитель как сухой простой эфир, содержащий третичный амин, так и триэтиламин. 4-N-окиси соединения общей формулы (1) получают путем контролируемого окисления соединений этой формулы, например, с применением

45 надкислоты, как м-хлорнадбензойная кислота. Ниже приводится ряд соединений, полученных предложенным способом.

Пример l. Получение 7-хлор-2,3-дигидро1- (2,2,2-трифторэтил) -5 - (о - фторфенил) - 1Н1,4-бензодиазепина.

3,9 r N(-п-хлорфенил) - N - (2,2,2- трифторэтил) -N — (о - фторбензоил) - этилендиамина размешивают в течение 20 час при 110 — 120 С с 17 r пятиокиси фосфора и 40 мл хлорокиси фосфора. Полученную смесь охлаждают и тщательно обрабатывают посредством льда и

300 мл 4 н. соляной, кислоты, Смесь промывают простым эфиром, подщелачивают с помощью 10 н. гид роокиси натрия, экстрагируют с помощью хлористого метилена, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до остатка, который:перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип. 30 — 75 С) с получением целевого соединения; т. пл. 81 — 83 С.

П р имер 2. Получение 4-окиси 7-хлор-2,3дигидро-1- (2,2,2-трифторэтил) - 5- (о — фторфе нил)-1Н-1,4-бензодиазепина.

0,1 г 7-хлор-2,3-дигидро-1- (2,2,2 - трифторэтил) -5- (о-фторфенил) -1Н-1,4- бензодиазепина растворяют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и затем добавляют 0,06 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь нагревают, размешивая в течение ночи при 40 — 45 С, в течение 4 час при 60 — 65 С и затем кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, наблюдая протекание реакции посредством тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждают и переводят в колонну для хроматографии, содержащую силикагель с гексаном, и элюируют смесь с помощью простого эфира. После элюирования всего желтого материала выливают силикагель и промывают этилацетатом, Растворитель удаляют в в акуум е. Остаток растворяют в хлористом метилене и встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия с водой. Раствор хлористого метилена отделяют и высушивают с помощью сульфата натрия. Удаляют растворитель и получают целевой продукт, т. пл.

160 — 162 С, который перекристаллизовывают из смеси хлористый этилен/гексан с выходом

0,08 г, т. пл. 163 — 164,5 С.

Предмет изобретения

1, Способ получения производных 1-полифторалкил-1,4-бензодиазепина общей формулы где Х вЂ” галоид, трифторметил или нитрогруппа;

Y — галоид, атом водорода, трифторметил, 437295

Составитель Коннова

Техред А. Дроздова

Корректор А. Дзесова

Редактор Е. Гончар

Заказ 2418/2 Изд. № 451 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 нитро, окси, низший алкил или низший алкоксирадикал;

R — полифторированный низший алкилрадикал, или их 4-N-окисей, или солей, о тл и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где Х, Y u R имеют приведенные значения, подвергают внутримолекулярной конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде 4-N-окиси или соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что внутримолекулярную конденсацию проводят в присутствии неорганического дегидрати10 рующего агента.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл и ч а ю щи йс я тем, что в качестве дегидратирующего агента применяют смесь пятиокиси фосфора и хлорокиси фосфора.