Способ получения производных индено-пиридина

М 437284

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.09.70 (21) 1479039/23-4 (51) М. Кл. С 07É 39/00 (32) Приоритет 23.09.69 (31) 14317/69 (33) Швейцария

Опубликовано 25,07.74. Бюллетень № 27 государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изаоретений и открытий (53) УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Эбнетер, Жан-Мишель Бастиан и Эрвин Рисси (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРО ИЗВОДН ЫХ И НДЕ НО-ПИ Р ИДИ НА

N — А — Co — R сн

Х вЂ” А — СΠ— R

Изобретение относится к получению биологически-активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике. Использование известной реакции алкилирования атома азота пипер идинового кольца применительно к 1,3,4,9b-тетрагидро5-метил-индено (1,2-с) пиридину дало возможность получить новые физиологическиактивные производные индено-пиридина.

Предлагаемый способ получения производных индено-пиридина общей формулы где R — низший алкил; циклоалкил, незамещенный или монозамещенный атомом хлора, брома, фтора, метокси-, метилтиогруппой или низшим алкилом, фенил;

A — разветвленная или неразветвленная алкилен-группа с 1 — 4 атомами углерода, заключается в том, что 1,3,4,9b-тетрагидро5-метилиндено (1,2-с) пиридин или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

2 где R и А имеют указанные значения;

Х вЂ” галоид, в среде инертного органического растворите5 ля, например, хлороформа, диметилформамида, предпочтительно при 50 — 70 С, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла, триэтиламина, с последующим выделением целевого продукта

10 известным способом.

Пример 1. 2-ацетонил-1, 3, 4, 9b-тетрагидро-5-метил-2Н-индено (1, 2-с) пиридин.

Смесь 20,6 г 1,3,4,9b-тетрагидро-5-метил2Н-индено (1,2-с) пиридина, 18,4 г карбона15 та калия и 10,7 мл хлорацетона в 130 мл сухого хлороформа разогревают 17 часов, перемешивая до кипения. После охлаждения фильтруют реакционную смесь и промывают фильтрат водой. Сушат сульфатом магния, 20 выпаривают растворитель и растворяют остаток в этаноле. Прибавляют вычисленное количество этанольной соляной кислоты и дают кристаллизоваться.

Без дальнейшей очистки получают чистый

25 гидрохлорид 2-ацетонил-1,3,4,9b - тетрагидро5-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридина с т. пл, 214 †2 С.

Пример 2. 1,3,4,9b-тетрагидро - 5 - метил-2- (2-оксофенэтил) -2Н-индено (1,2-с) пи30 ридин.

437284

3

К суспензии 15,8 г гидрохлорида 1,3,4,9bтетрагидро-5-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридина и 21,65 г карбоната калия в 60 мл диметилформамида капают при перемешивании раствор 12,2 г хлористого фенацила в 25 мл диметилформамида при 70 С. Дают реакционной смеси реагировать один час при 70 С, затем наливают ее в 1000 мл воды, доводят ее разбавленным раствором гидроокиси натрия до сильно щелочной реакции, экстрагируют бензолом и сушат экстракты сульфатом магния. Растворяют оставшийся после выпаривания растворителя остаток в этаноле и вводят в него вычисленное количество этанольной соляной кислоты. Разбавляют простым эфиром до слабого помутнения и дают медленно кристаллизоваться. Получают чистый гидрохлорид 1, 3, 4, 9b-тетрагидро-5-метил-2- (2-оксофенэтил) -2Н-индено (1, 2-с) пиридина с т. пл. 202 — 205 С (разложение).

Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:

1,3,4,9Ь-тетрагидро - 5 - метил-2-(5-метил3-оксогексил) -2Н-индено (1, 2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 184 — 186 С (разложение);

1, 3, 4, 9b-тетрагидро-5-метил - 2 — (3-оксобутил) -2Н-индено (1, 2-с) пиридин, т. пл. гидрогенфумарата 185 — 186 С при разложении с предшествующей т. пл. 144 С; т. пл. метансульфоната 160,5 — 161,5 С (разложение); т. пл. гидрохлорида 164 — 166 С (разложение);

1, 3, 4, 9b - тетрагидро-5-метил-2- (2-метил-3оксобутил) -2Н-индено (1, 2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 180 — 182 С (разложение);

1, 3, 4, 9Ь - тетрагидро-5-метил-2- (3-оксопентил) - 2Н-индено (1,2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 176 †1 С (разложение);

1,3,4,9b - тетрагидро - 5-метил-2-(4,4-диметил-3-оксопентил)-2Н-индено (1,2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 193 — 194 С (разложение).

Пример 3, 1, 3, 4, 9b - тетрагидро-5-метил2- (4-метил-3-оксопентил) -2Н-индено (1,2-с) пир идин.

К суспензии 18,0 r гидрохлорида 1,3,4,9bтетрагидро-5-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридина, 28,1 г карбоната калия и 1,3 г йодида калия в 200 мл диметилформамида капают

2 часа раствор 13,2 r 1-хлор-4-метил-3-пентанона, перемешивая при 50 С. Дают реакционной смеси реагировать в течение часа при

50 С, затем разбавляют ее 500 мл бензола.

Экстрагируют три раза водой, сушат органическую фазу сульфатом магния и выпаривают растворитель. Растворяют остаток в ацетоне и прибавляют к нему вычисленное количество этанольной соляной кислоты. После перекристаллизации осажденного сырого кристаллизата из метанола/простого эфира получают гидрохлорид названного в заголовке вещества с т. пл. 180 — 182 С (разложение), Аналогично примеру 3 получают также следующие соединения:

1, 3, 4, 9b - тетрагидро-5-метил-2- (4-оксопентил) - 2Н - индено (1,2-с) пиридин, т. пл. гидрохлорида 186 — 188 С;

2 - (4-n - фторфенил — 4 — оксобутил) - 1,3,4, 9b-тетрагидро-5-метил-2Н - индено (1,2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 227 †2 С.

Пример 4. 2- (3-циклопентил-3-оксопропил) — 1,3,4,9b-тетрагидро-5-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридин.

К раствору 18,0 г гидрохлорида 1,3,4,9bтетрагидро-5-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридина и 20,0 г триэтиламина в 100 мл диметилформамида капают раствор 19,6 г 1-хлор-3циклопентил-3-пропанона в 50 мл диметилформамида, перемешивая при 50 С. Затем дают реакционной смеси реагировать еще

10 минут при той же самой температуре, после чего разбавляют ее бензолом. Экстрагируют реакционную смесь 4 раза водой и сушат органическую фазу сульфатом магния. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, растворяют остаток в метаноле и прибавляют к нему вычисленное количество этанольной соляной кислоты и простого эфира, Перекристаллизовывают полученный кристаллизат еще раз из метанола/простого эфира; т. пл. гидрохлорида 196 — 198 С (разложение), Аналогично примеру 4 получают также следующие соединения:

2- (3-циклогексил-3-оксопропил) - 1,3,4,9Ь тетрагидро-5-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 194 — 196 С (разложение);

1,3,4,9b - тетрагидро-2- м - метоксифенацил5-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 199 †2 С (разложение);

2-и-бромфенацил - 1,3,4,9b - тетрагидро - 5метил - 2Н-индено (1,2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 233 — 235 С (разложение) из изопропанола/воды;

2-и-хлорфенацил - 1,3,4,9Ъ - тетрагидро - 5метил-2Н-индено (1,2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 230 — 232 C (разложение) из метанола;

1,3,4,9b — тетрагидро - 2-и-метоксифенил - 5метил-2Н-индено (1,2-с) пиридин; т. пл. гидрохлорида 221 †2 С из этанола.

Пр имер 5. 2-ацетонил-1,3,4,9b-тетрагидро-5-метил-2Н-индено (1,2-с) пиридин.

Смесь 39,8 г 1, 3, 4, 9b-тетрагидро-5-метил2Н-индено (1,2-с) пиридина и 10,7 мл хлорацетона в 130 мл сухого хлороформа нагревают в течение 17 часов при перемешивании до кипения. Затем реакционный раствор концентрируют и распределяют между бензолом и водой, Органическую фазу выпаривают и остаток растворяют в этаноле. Прибавляют вычисленное количество этанольной соляной кислоты и выделенный гидрохлорид указанного в заглавии соединения несколько раз перекристаллизовывают из этанола; т. пл.

214 — 215 С

437284

Предмет изобретения

Х вЂ” А — СΠ— R, N — А — СО-K

Составитель С. Дашкевич

Техред А. Дроздова Корректор 3 Тарасова

Редактор E. Гончар

Заказ 3705/4 Изд. № 129 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных индено-пиридина общей формулы где R — низший алкил, циклоалкил, незамещенный или монозамещенный атомом хлора, брома, фтора, метокси-, метилтиогруппой или низшим алкилом, фенил;

Л вЂ” разветвленная или пер азветвленная алкиленгруппа с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что 1,3,4,9b-тетрагидро-5-метилиндено (1,2-с) пиридин или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где RиА имеют указанные значения,,Х— галоид при нагревании в среде инертного органического растворителя, например хлороформа, диметилформамида, с последующим

10 выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отл ича ющи йся тем, что процесс ведут при 50 — 70 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного ме.талла, триэтиламина.