Способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина

ОП ИСАИ И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (ц 437289

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) M. Кл. С 07d 51/70 (22) Заявлено 28.07.71 (21) 1688445/

/1815875/23-4 (32) Приоритет 30.07.70 (31) P 2037852.3 (33) ФРГ

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень № 27

Государственный комите

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (53) УДК 547.861.3.07 (088,8) Дата опубликования описания 26.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп, Курт Шромм и Рольф Гиземанн (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

Аг CHã CH 1 Н (Нг CH (- p,ã

СН

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных пиперазина, которые обладают повышенной биологической активностью по сравнению с их ближайшими ачалогами и могут найти применение в медицине.

Известно образование пиперазинового цикла путем реакции взаимодействия вторичного диамина с дигалогенэтаном, Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина общей формулы 1. где Ar и Ar< могут быть одинаковыми или различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аннелированными кольцами, из которых не авязанное с остаточной молекулой кольцо может быть ароматическим, или Ar — насыщенное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, или их солей, заключающийся в том, что рацемический или оптически активный вторичный диамин общей формулы II

iB которой Лг и Ali имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II I.

X — СН2 — СН2 — Х, в которой Х означает анионный легкоотщеп15 ляемый радикал, как атом галогена, или алкильный, или арилсульфонилоксирадикал, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.

20 Способ целесообразно проводить при повышенной температуре в присутствии связывающего кислоту средства.

Соединения формулы I I получают посредством восстановительного аминирования соот25 ветствующих кетонов с диаминами. Соединения общей формулы I II получают частично посредством этерификации соответствующих гликолей, частично посредством присоединения галогена к соответствующим алкенам.

Возможно также замещение водорода посредством галогена в соответствующих алканах.

Соединения общей формулы 1 могут быть переведены обычным образом в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли, например посредством реакции обменного разло>кения с пригодными кислотами. Пригодными кислотами для этого являются, например, соляная, бромистоводородная, серная, метансульфоновая, янтарная или винная.

Пример 1. а. Гидрохлорид N-(а-нафтил)N -(3,4 - метилендиоксифенил) - пропил-(2)этилендиамина.

17,8 г (0,1 моль) 3,4-метилендиоксифенилацетона и 18,6 г (0,1 моль) а-нафтил-этилендиамина растворяют в 200 мл спирта и при добавлении палладия на угле при 70 С гидрируют под давлением до окончания поглощения водорода. Затем отсасывают катализатор и отгоняют растворитель, к оставшемуся остатку добавляют водную соляную кислоту.

Размешивают примерно 30 мин, отсасывают и хорошо промывают водой и хлороформом.

Затем перекристаллизовывают из водного метанола. Получают моногидрохлорид N- (анафгил) -N - (3,4 - метилендиоксифенил) - пропил-(2)-этилендиамина; т. пл. 220 — 221 С. б. Гидрохлорид N-(1- (3,4-метилендиоксифенил)-пропил-(2))-№ (а-нафтил)-пиперазина.

19,2 г (0,05 моль) гидрохлорида N- (а-нафтил)-№ (3,4 - метилендиоксифенил) - пропил(2)-этилендиамина вместе с 10 г 1,2-дибромэтана и 20 г поташа в 150 мл бутанола в течение 10 час кипягят с обратным холодильником. Затем добавляют водную соляную кислоту и отсасывают. Хорошо промывают водой и хлороформом, затем перекристаллизовывают из метанола. Получают гидрохлорид N-(1-(3,4метилендиоксифенил) - пропил- (2) )-N - (а-нафтил)-пиперазина; т. пл. 288 — 292 С.

Пример 2. Гидрохлорид N-(1- (1,4-бензодиоксан - 6-ил) - пропил- (2) ) - N - (a-нафтил)пиперазина.

20,6 г (0,05 моль) гидрохлорида N- (а-нафтил) -N - (1,4-бензодиоксан-б-ил) - пропил- (2) )этилендиамина вместе с 12,0 г (0,055 моль) эфира этилгликоль-бис-метансульфоновой кислоты и 20 г безводного поташа в 200 мл н-пентанола в течение 10 час кипятят с обратным холодильником. Затем разбавленной соляной кислотой подкисляют и отсасывают.

Хорошо промывают водой,и перекристаллизовы!вают из метанола. Получают гидрохлорид

N-(1,4-бензодиоксан-6-ил) - пропил- (2) )-N - (анафтил)-пиперазина; т. пл. 320 †3 С.

Аналогично получают гидрохлорид N-(1(инданил-5) — пропил-(2))N -(а-нафгил) - пиперазина с т. пл. 300 †3 С, основание имеет т.,пл. 90 — 91 С; гидрохлорид N-(1-(11-5,6,7,8тетрагидронафтил) - пропил - (2))-N - (а-нафтил)-пиперазина с т. пл. 306 †3 С; гидро437289

4 хлорид N-(l- (а-нафтил) - пропил- (2) )-N - (анафтил)-пиперазина с т. пл. 325 — 327 С; гидрохлорид N-(1- (3,4-метилендиоксифенил) -пропил- (2) )-N - (P-5,6,7,8-гетрагидронафтил) — пиперазин с т. пл. 251 — 253 С; гидрохлорид N-(1(хроманил-6) -пропил- (2) )-N - (а-нафтил) - пиперазина с т. пл, 324 — 325 С; гидрохлорид

N - (1- (1,4-бензодиоксанил-6) -пропил- (2) ) - N (P-нафтил) -пиперазина с т. пл. 239 — 241 С; гидрохло!рид N- (1- (P-нафтил) - пропил - (2) )N - (а-нафтил) -пиперазина с т. пл. 290 — 291 С; гидрохлорид N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)пропил-(2))-N -(P-инданил)-пиперазина ст.пл.

266 †2 С; гидрохлорид N (l-(1,4-бензодиоксанил-6) -пропил- (2) )-N - (а-нафтил) - пиперазина с т. пл. 320 — 324 С; гидрохлорид N-(l(3,4-метилендиокси) - пропил- (2) )-N - ($-нафтил) -пиперазина с т. пл. 210 — 212 С; гидрохлорид N-(1- (3,4-метилендиоксифенил) - про20 пил - (2) )-N. (а-нафтил) -пиперазина с т. пл.

288 †2 С.

Предмет изобретения

Способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина общей формулы 1

30 где Ar и Ar могут быть одинаковыми или различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аннелированными кольцами, из которых не связанное с остаточной молекулой кольцо может быть ароматическим, или Ar — насыщенное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, или их солей, отличающийся тем, что рацемический или оптически активный двукратный вторич45 ный диамин формулы II

Ai СН2 — СП вЂ” NH — СН3 — СН2 NH М (2)

CH

50 в которой Аг и Аг! имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы I II

Х вЂ” СН3 — СН3 — X, в которой Х означает анионный легкоотщепляемый радикал, как атом галогена, или алкильный, или арилсульфонилоксирадикал, 60 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.