Способ получения 3-гуанидиноалкил-тиофенов
Союз Советских
Социалистических
Республик
» 455Ы
ИЗОБРЕТЕН Ия
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый nr патента— а11 .Ч. )iл. С 07) 63 14 (22) 3 а я влси о 13.04.71. 21 ) 1646416/1848409,! 23- 4! 32) I (рпорптет 13.(Ц.7() (31) 28((29
Государственный комитет
Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий (33) С111А
0((уб,п(ковано 30.12.74 Ьюллстець ¹ 48 ()3) УДК 547.732.07 (088.8), 1 11пострт(:(цы Линкольн Харви Вернер и Невиль Фиич (C LlI. ) ! /2) Лв ояы пзобре Tcll(ll! (71 ) За 5(()птс.ll> 11иостраппая фирма «Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (51) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГУАН ИДИ НОАЛКИЛТИОФЕНОВ Ст(Н2„— И вЂ” В.З 2 / N= С вЂ” N — В. БГ " (= I 4 1 -6 R 5,,Н2,—,! 1 1 т Настоящее изобретепие отпосится к способ получения иеописаииых в литературе 3-гуанпдипоалкилтиофецов общей формулы 1 где R! и R2 — водород, низший алкил или галоид; R3 H R4 Водород> пизшии е(лкил Йв и Кв — Bogopop или иизшии алкил пли R; и R(;-вместе означают низший алкилеп, которым связанные с иим атомы азота разделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода; n= l — 4; или их солей. Известен способ получения гуаипдицотиофеиов общей формулы Гдс 1т! и R — ВодОрОд, МЕТИЛ ПЛП Этис(; — водород, метил. Сш)соо состоит в гом, что 2-ампцотпофсц ш)двергают взаимодействию с иодгпдратом соответственно заме(цепной пзотпомочевицы в среде этанола прп нагревании с последующим выделе;(ием целевого (родукта известным способом. Одпако в литературе;(ет сведсппй о способе получения соединений формулы 1. Получеипыс сосдинеция представляют интерес в качестве физиологически акти в!! ыл . ВещестВ, а так;! .е полупродуктов в спптсзс другик фпз:(ологпческп актив((ых соединений. Согласно изобрете(пцо описывается способ (олучения соедипенпй общей формулы 1. заклк)чающийся в том, что соедпцеп(те формулы Il - рр. «+-9Ю (Ф "-{> ф4М )де х! ооозпячяет рсякциоппоспособиую этери(1)ициров(1 и и(!О B слож
ГРУ:!ПМ; I(J, Ц.) II )icют BbIHIi l е (!Ял: I; I blc 3! i 3 ic3 !f 5<, I o. (tie))ГHIOT IIHH!13!(Jдсйс Г >пю с Г\ !if!Iдп::<,)i (j):)Р)iTлы II (о г. (с )х;;. 1с{, 11;„, К<; пмск)Г Вышсуел JHIIJII>li В )!У IC ) Зияс!СП;I,i, II;Ill СI O Cn,fb«) В !Ij)ÈËòÑ(-! iiI:i Е(Ii (Сlin)(J)3 к)!1!JI. сpс:(CТ!3, !I 1!I;)If)(Сj) ЕHJ)— <)<) .! Г<)и IJ(C,IO I:! Ь<Х :(! <<Л,I(:13 IËli ТРСТII II! I! ;1:Jii I!I: I I>IХ n" IOI>,l;I!! H, . I i<),-, !С>;(> lnll!!(3! В!>(ДС, I(. . 20 .: Ислсвог ) прод, i(TH В «Вооод((оз! Впдс или В Впдс соли, !(лп ряздслсипсм полученпой смсCII i(З0МСРОВ II<1 ОТДC, IЫ!ЫС ПЗОМСРЫ. EIlfHøJIc ллкплы оТ К! до l(g обозпячлкл .,(сИ- HCJИ f!30-11J)ОПИ.Ч II,IH LI30-OA тп, . Нп:)пп!с ялеилы представляют собоп прсдпо !!Итегп ио 1,2-этплеп или 1)3-пропилеи, л Тсп(ж<. и 1,2-1IJ)OIIH, IC!(, 1)2-, 1,3-, 1,<{- If, It! 2,3-бутп.!еп. Атомом г;iлопда R! Илп R является, В fiel)- 5о вуlo очередь> лор илп бром, фтор. ЛГ!епг! С i!) обозплчлет предпочтптслы!о МСТ 1 II П lll ЭТI!Л 11. Л Тс! 1<)l>< < 1" ЯЗсlи!(1>! П,(ЛЯ груlll lb(R-+!хб Ял ки l(ll, Выра)ксllll(«ппзши!!» означает Ос!<(теи. Имеющие пс сюлсе 7, ll!)c;filo питсльпо 4, ятомл у!леродя. Соли 3-! уHllllдп!Е)ллепс! !!Ос!)спо!3 — соли с КИС>!ОТс(МИ. Нсlд, fe)fiaii(H >I!I 1 ИСЛОТ<(МП Д 151 образован IH солей явл)потея, 1!япример, (О пеорг tIIII÷åcfoiå или оргапические кислоты, cH;Iьпые минеральные кислоты, ияпример тлене г:-(лоидводородные, как хлористо(30;j0j)0 I1lHH ИЛИ ОРОМИ TOBO!jn))0>)jffHß, CCJ)пая, фосфорная, азоп!ая пли iëîj)í35I. тя- (,) к!с орглппчесепе клрбоповые илп cy;!b(II)offoвыс кислоты, еле <1.(ифатпческпс пли ароматические елрбоповые илп сульфоповые, папрпМ С P .")!У j) сl B l > H J I H 51, Х I(C >i С 1! Я 51, i I j) О П П О П 0 В с) 51, 51 I IT3pII35f) ГГ()!!{ОГ!е!3)151, мог!о !f135!, яблочная, вии- ()о 1! <1 > Л I! МОППЯ Я, с(СЕОPОИ (IOВЯЯ, ХI Я, (СиliОВ ЛЯ, ОЕсимялеиповая — илп пировиноградпая кислот,(; феиплуксуспля, бсн".ойпля, и-ях!ииобсизойп !5!) янтрапиловая, п-окспбеизойиая, салициловяя плп и-амппосалициловяя кислоты, эмбопов и, 5 1пlео ИИОВЯ5() (>! TH(fcxT! J>ôOIIOÂHIJ. этHHc) . ьфоповяя, оесиэтапсульфоповая, этис!сп(у:!! фоновая, галоидбепзо,сульфоповая, толуо, ц ульфоповая, пяфталипсульфоповая кислоты, суль— фопиловая; метионип, триптофяп, лпзllll ил(! аргипин. Исходные всщества известны пл и могут быть получены по известным методам или методом, описанным в примере 1. Их мо)кпо поЛуч ЯТЬ, I IC. 0 Iя ИЗ СООТ!3СТСТВ с Inl! ICI <) )- ЛЛ!(ПЛ- 6,) тиофеиа путем галогенироваш!я Х-галоидсукципимидом, предпочтительно брох IpOBHII;(5 . прп помощ 1 .Х-бромсуеципимида 3-(и-га,!OHgя If(I!л)-тиофеп подвергают взаимодействию плп с аммиаком, пли предпочтшгельно с фтальпм:, j<))f (цслочпого х(етяллл, пяпрпмер калия. и полученный X-замещенный фтальимпд гидj :" !!I:) 3 !О J! 1" Г I(I) 33!Ii! : 1!IЗ T IOT B СООТ() "ГСТ>З> и!цп > 3- (и-амипоалкил) -тиофепы. У! л. J I!11!ЫС 3- ( iïîñ!!юсиособпымп производными соответствукнцп (кислот, например тиош<. - Или фосс!)Орс галогенидов или оксигалогенидов. Полученные 1- (и-гл,)оидялепл) -тиосрены мо кпо подвергать В )апмодейст(пк) с HHHliii ами щелочпого мc i-ал, I tЛ ll ПОЛ >> IC!I I! IЯС ИПТРИ, (Ы ВОССТЯ Па().ТИВЛ! > В 3-(v.-амипоалкил)- тиофепы, например при помощи каталитически активировашюгn водорода, водорода в присутств(п! никеля Рацея пли еом!(лексш>!х гидридов легких металлов — литийалюмииийгпдрида. Получсш!ые 3- (и-амииоалкил) -тиофеиы можпо превращать в соответствующие 3-(а-оксиялкил)-тиофепы известными методами, например 13зяпмодействпем с питритом натрия в KHc,ioй среде и гидролпзом получеппой соли диазоппя путем нагревания его водного раствора ;jo oopHaou3iiH5! азота. Тиофепы можно переводит > В гллогсппды при помощи тио!шл- пли Ис!(ол ьзуемыс исходные ()ещества мо«кио также получить, исходя из вышеуказанных тисп!!л-(3)-алкаполов путем перевода свободпой !И(дроксигруllïû В реакциоииоспосооиую, этсрпфицировяш!ую в сложиьш эфир гидроеспгруппу. С этой целью использу!от сильные пеорглпичссКие кислоты, например галопдоводОрОЛПЫС, ll В ncn()Oil J inc ОрГH! f Hчссеис су;!!)фо(;ис 1 оты, ТЯ!(I! с. I< H!(! Ili:i li I I I() Я;! Е Я П-И. i!! OCI!300(, I h())OKHC ° )ОТЫ, f J H! Ii) Ii )J(.P )! Е с) П-, 3TH II- ИЛИ )(-ТО, {У 0 1су, ь(!)О(; ис,.(оты. РcHKJ(ll lo ведут предпочтиТ(, 1!>ПО f3 Jlj)JIC) ТCTBHII ЕОПДСПСс!ЦHOII!IbfX среде i В, и . > рп 3 ер еярбо((л ов ще. (очных меГя, !.(О!), II)J И ОИ(" сl))ООПЯТОВ ЩЕ ЗОЧНЫХ МЕ(Я !loB, ил (i т!) с (и I ll bl ; I lолучепиые соединения можно переводить ;(р) Г и др3 ГH > .3(3сстп(! Iif мстодлмп. Тяе, пс;3H i ill j< i!. l l!;! I!3 !! (!!ди П 310)li IIO: —:с).>(Е1ЦЛТ(> П>ТСМ H )i HliO:I .IH (ОП <)- Л; .с::I-I HI )j!) If)I .I ЯЛ !СИЛ Я. (Иi l r .i 3i!! . Il р!, м с р ). Рлстиор Гу(1!Iil (HJJH )1. олучснпый t!з ),76 г;!Ялгрия) 3() мл метанола и 3.2 г i 3 1;I>i il !.51:I,) 1 еякцпош!ую смесь упаривяют в вакууме, ОСТЛТО! РЯСТВОРЯ(ОТ В М Иицмс>,! ЫIОМ IСО;! ИЧССТвс воды. Потом раствор доводят дс oci овпого зплчеши при помощи раствора 6 и. волной 455541 II!)cдм(т изооретсиия о 1 . С!!Особ i in, I ч lсии)1 3-ry «3.>-- » — - ч,«1 — Х- «7, з ! I(oToj) bl il II 13 HIIT(. H II j) II 190--- 197 С I I I! чсет К зиачсиие 3,0 ия силикагелс. В кя)сстве подвиж«ой фя:!! используют счсс, > из хлорофор)13 -- метанола — — мурявьииой ки(л(п ы (75: 1,): 10) . М <что<и и>1!! 1)3(THoj) со;(сj) >1(i IT СООТВ Е1ГС 1)у 10 ЩИ и (1!33"l 3 . >(CIÖ Hl f l lb!! Г3 H I I lf 111 I l, который имеет К значение 6,0. Пример 2. Лиалогичио ирсдыдущсму примеру иолуча)от также следующие соединения: 1 - (3-теиил) - 2,3 - димстиг!Гуаиидиигса!Ил льфат, плавящийся после иерскристя.(лизши!и из метанола — изоироиаиола при температуре 271 — 272 С (разло>кение). Гемигидря г и:13вится при 262 С (разложеиие). 1- (2,5-1lfi Ioj)-3-теиил) -2,3-диметилгуяи )дllllге>3!)!сульфат, плавящийся после перекристяптлизации из воды ири 280 С (разгinжс!и;с); 1- (1- (3-тиеиил) -.-)ти!) -2,3 - димстилгу31111;ill! lгемисуль(!7 )т, «. 13 Вящийс)! после исрс1(ристяллизации метяиола — — изоироиаиоля ири 196— 200 С (разложение); 1-(3-теиил) - 2,3-дсэтилгуаииди1)гс)! !сульфя!, плавящийся после иерекристяли:33ции из эl
1- (2- (3-тиеиил) -эти.1) -2,3 - димсп!лгуаии ц(:1гев(исул! ф;п, и.)явя!ци!!ся после цсрекристяллизации из метанола-изоироияиола ири 180 182 С (разложение); чр 1 - (2>5-диметил-3- !еllilл) - 2,3- диметилгуаиид):игемисульфат, 11;!3HВ)цийся после !(ерскристал I 113;ll(! Ill из )четаио,)а-изо!)ро1>виол я Il!)! I 290 С (разложеиис): 2- (3-тиеиил) -этилг) 3«идиигемисульфат, ко- 4 T-oj)I >é иосле иерскристяллизац)ш из смеси мстаиола-этаиола f!.13HJITc;i ири 1<12 — -145 С: 2,,) -диабет)ь! -3- тени гуаии,!Инге)и!скль(1)а! .. который посл" верекристаллизяции из мсгаиола плавится ири 200 — 201 С; оо 1-(2-бро 1-3-теиил) -; 3-димст! лгуаии..!ишсмисульфатмоиогидрат, который после иерекристаллизации и: изопроцацола -- воды llлав)ггся ири 277 С; 1- (3-теи)!л) - 2,3-этиле(> г;аиидиигеми л л ьф ат, которь и после перекр«сг3ллизяции из с)lcñii аlе-. 3!!o.!Я Ii !! -Jnflj)0! 3«< . i,!3H>:f H(",J 1 .11 1(>3> 189 С; 1 10 I(7 3,:! I.-I) 7 3 ->1-,;;;;", -)Г3 ) II!Ij:. и! > !!!су.13(1)ЯТ, ll, (3!»Iи\и > < >! IIO(. I е 11срс1 1)иста, I, i if Сос (> антс))> Л. Р=дактоо Л. Герасимова Техред T. Курил .. як аз 15о>" !!зд. >>а 20!4 ! 1«!II#II<>I Государственного комн и(> делам нв>:áðcTсH .3(осквя, >К-З5, Р»3<ш Г И )71 <. II Н-N З.з j к;=- — к> — R, > ! 3! (где К ь К., К-,, Кн 1!)Iclnl «ышсуказа>и)ыс В (>Орм >3!с 1 >IIHЧсl!ii)l. 11,111 (. (> (О,i . .1() с 110(. 1(. дуI!)lil ll)! 13I I ".("., lcl! JJc. >1 ц(. . 101>0! 0 >l>>n;13«(Tli. 1(и, ill 1> 1311 1с (О, ill. 11. i!1 1>Я 3, !е, I(1111c3J 1;ог!м>!с >1!Ой «мссл1 liзомеров II;i отдельные ! 1. >О (1 Е>) Ь! . ! С! !О 05> l>» li. 1 ОГ.1!J
I i j > 0! 1с - (I! >) n 13 О. . S J Т i I; j > 1!» ч T C 1 н ° и к () l I де i I C I I I) 3 10I!> Il. ; . 1)(10 >  — 1:<>!)(H>! >;!1»I3 >1 ".11 O!I l( »nil
И(СЛОК .!С-,,l > II 1«П С: I!II,,i;!.:Отп;TblX » С 1: О В
Нестеренко ко Корр(кторы Н. Аук и О. Тюрина Тпра)к 50Ь По, i,>l:>ñ»<><. тетя Сов.тя .)Ьн> строп (.(.СР нй и откр(.>тн> 1 CK<>SI 1)<>О.. Л. н нвг(ятсл .>Стг>, но.>,г;>i>(j» >кн()й (ор»:;.ГИДРООКИСИ ИЯТРИЯ И ЭКСТРЯГИРУ)ОТ ." Inj)0(j)nj)л!031. Эк("Гj) 31> T с м!Иат, YII BI)ff HH lnт ll 0 астll(lj! SI ЮТ 13 XI!i! III )1<1, II>IDI КО. I JJЧССТ))С ЭТ :: !Ill!!I из водного 11«îíðîï3íîëà llj)ll 283 С (c 1,10/К(!! IC)1); где К и К вЂ” — водород, !Ill;!Ill!Ill ялкил или га, 1(>1! 1: К 3, К>. — 130;101>o I ивзи)ий я;)ки:1; К;-, II К; — — H(>;fnj)n 1 1!,!и иизший «1, 1 кил, или I! К>; 133!Осте О lI!3>I 3 K)1 иизиl!1П 1,11(II, I ll, f(0"оры.: («»»3>!!>ûn c»if)I;ITO>Ii>i азота разделеIl!>I 1j)) I (и дРУГЯ IIÎ 3 .11!11!си меРе двУмЯ ато»;1>IIJ < ГЛСj>0,1Я; п=l 4, илll Ilк олей, ОГ.)п<ипоп!ппгп тем, >!To сос.цfïåH l! (фо р м ул ы I I Где . О()».И!11>11)ст рСЯКИИОИ!ГО IIOCO()II%!0 ЭтеI) I I (I» I I! I I l j) n!3 !(1! В!11 э (1) и р Гll(рок(и, l l> >(уin гру!»!v; К1 ° Кс IJAIH!»1 13HIIJH X казаии!>1(- зиЯЧ llllH ..n (верг;>ют в:)Зим(>;(с!1 JTHiiin ()у II! Jl;fl!1103! фор, слы Ijj
