Способ получения 7-/2,3-диоксипропил/-теофиллина

АТЕЙ .: й: (ii) 455I06

Союз Советских

Социалистических

Республик й- б

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства 190902 (22) 3 а явлено 16.08.71 (21) 1692096j23-4 (51) М. Кл. С 07d 57/48 с присоединением заявки М—

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делаи изобретений и открытий (32) Приоритет—

Опубликовано 30.12.74. Бюллетень М 48 (53) УД К 547.857.4.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.09.75 (72) Авторы изобрет "пия

В. Б. Дельник, М. И. Зальцберг и М. Г. Кацнельсон (71) Заявитель (54) CÏOÑOÁ llOЛY 1EHHß 7-(2,3-ДИOКСИПPOПИЛ)-ТЕОФИЛЛ И НА

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения 7- (2,3-дпоксппропил) -теофиллина, который находит применение в качестве лекарственного препарата дипрофиллина.

В основном авт. св. 190902 описан способ получения 7- (2,3-диоксипропил) -теофиллина конденсацией .а-монохлоргидрина глицерина и с натриевой солью теофиллина в среде диэтиленгликоля.

Однако выход основного вещества не превышает 60 — 63%, от теории не теофиллин. Побочным продуктом реакции является 1,3-бис(7-теофиллин)-3-оксипропан, очистка целевого вещества от него для получения фармакопейного препарата является многоступенчатой и сложной.

Целью изобретения явилось увеличение выхода 7-(2,3-диоксипропил) -теофиллина, при использовании известного процесса, заключающегося во взаимодействии натриевой соли теофиллина с и-монохлоргидрином глицерина при нагревании в среде органического растворителя.

Указанная цель достигнута при использовании метода, сущность которого состоит в следующем.

Было установлено, что выход целевого продукта существенно возрастает при проведении реакции в кипящем органическом растворителе, прп этом приемлемыми оказались растворители, кипящие в интервале температур 60—

140, преимущественно 60 — 115 С.

Вполне удовлетворительные результаты получены при осуществлении реакции в кипящем толуоле, бутиловом и пзобутиловом спиртах, пропилацетате и некоторых других. Однако наиболее предпочтительными оказались растворители, кипящие при температуре ниже

115 С, например низшие одноатомные спирты, оензол и т. и. Расход растворителя может быть уменьшен за счет его регенерации.

Прп использовании низкокипящпх растворителей выход фармакопейного препарата нахо15 дился в пределах 73 — 85% OT Tea(IIII »a исходный теофпллин.

Увеличение выхода продукта сопровождается повышением его чистоты и уменьшением количества перекрпсталлизапип для получения

20 фармокопейного препарата.

Согласно предлагаемому изобретению едкий натр растворяют прп перемешиванип в выбранном растворителе, далее к раствору добавляют теофиллпн, нагревают и образовав25 шуюся натриевую соль теофиллппа конденсируют при кипении и непрерывном перемешпвании с мопохлоргидрином глицерина. После окончания реакции отфильтровывают при охлаждении выпавший 7- (2,3-диоксипропил)зО теофиллпн и перекрпсталлизовыва|от его.

455106

Составитель Ф. Мнхайлнцын

Техред Е. борисова

Корректор Е. Рогайлнна

Редактор Л. Герасимов»

11зд, М 2024 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Еаушская наб., д. 4/5

Обл. типография Костромского упр. издательств, полиграфии и книжной торговли

Пример ). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и холодильником, загружают

1350 мл метанола и прп размешивании 25,7 г (95%) едкого патра до растворения щелочи при 50 С в течение 1 час. После этого в течение 40 мпп загружают высушенный до lioстоянного веса теофиллин 100,2 г (99,5%,).

Naccy нагревают прп включенном обратном холодильнике до температуры кипения метанола в течение 30 минут, после чего приливают в течение 1 час свежеприготовленный а-монохлоргидрнн глицерина при 50 — 60 С и выдерживают 1 час при кипении метанола.

При удовлетворительном анализе на конец реакции массу фильтруют от солей прп 65 С через предварительно нагретую воронку Б|охпера. Фильтрат охлаждают до 10 — 15 в течепие 2 — 4 час. Выпавший технический дипрофиллип отфильтровывают и промывают на фильтре метанолом. Выход технического продукта составляет 145 г (сухого).

Технический дипрофиллин перекрнсталлизовывают из метилового спирта известным способом. При этом получают 121 r фармакопейного продукта (85% от теории, считая па теофиллин) .

При регенерации метанола получают дополнительно 2 — 4% основного продукта от теории.

Пример 2. Аналогично примеру 1, «о в качестве растворителя применяют толуол и реакцию конденсации осуществляют при температуре его кипения.

Выход фармакопей дипрофиллпна после очистки составляет 78 /о от теории, считая па теофиллин.

При регенерации толуола получают дополнительно 2% основного продукта от теории.

П р и и е р 3. Аналогично примеру 1, по в качестве растворителя применяют 500 мл хлорбензола и реакцию конденсации осуществляют при 130 С втечение 2 час. Выход фармакопейного дипрофиллина после двух перекристаллизаций составляет 81% от теории, считая па ucl5 ходный теофиллин. После регенерации i.tîðбензола выход основного продукта увеличивается на 3% от теории.

Предмет изобретения

1. Способ получения 7- (2,3-диокснпропил)теофилли на по авт. св. 190902, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода продукта, процесс осуществляют в среде кипя25 щего органического растворителя.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют растворители, имеющие температуру кипения от 60 до 40, преимущественно

60 — 115 С.