Способ получения производных азепина или их солей

О П И С А Н И Е !») 455536

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 26.11.69 (21) 1379560/

1484623/23-4 (32) Приоритет 19.12.68, 29.10.69 (31) 18946/68; 16097/69 (33) Швейцария

Опубликовано 30.12.74. Бюллетень № 48 (51) М. Кл. С 07d 41/08

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений (53) УДК 547.891.2.07 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 14.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к получению новых производных азепина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ основан на известной 5 реакции замены водорода на бром.

Использование известной реакции бромирования для получения соединений азепинового ряда приводит к получению новых производных азепина, обладающих высокой био- !!) логической активностью.

Предлагаемый способ получения производных азепина общей формулы

ВГ ВГ .1 ! Н

С Ci/

H ! Н

Г„Л где К) — кислород, низший алкил или остаток, заменяемый водородом путем гидролиза заключается в том, что соединение общей формулы где R — низший алкил или остаток. заменяемый водородом путем гидролиза. подвергают бромированию в среде инертного растворителя с последующим выделением це15 левого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

В качестве бромирующего агента применяют преимущественно М-бромсукцинимид, N-броммалеинимид, N-бромфталимид. Для

20 ускорения реакции реакционную смесь подвергают облучению, например, ультрафиолетовой лампы или обыкновенной лампы накаливания в 200 ватт.

Переводимыми в атом водорода путем гид25 ролиза остатками R являются, например ацетилгруппа, бензоилгруппа, метоксикарбонил-, этоксикарбонил-, феноксикарбонилгруппа. Гидролиз предпочтительно проводить в кислой

455536 среде, например, с помощью бромистого водорода в воде или в ледяной уксусной кислоте.

Пример 1 а) К раствору 98 г 10,11-диметил-5Н-дибенз(д, f) азепина, т. пл. 131 — 132 С, в 295 мл толуола прибавляют по каплям, перемешивая 30 мин, 39,5 г ацетилхлорида. Затем кипятят реакционную смесь пять часов с обратным холодильником, выпаривают ее в вакууме и остаток расгворяют в простом эфире. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают его.

Остаток, который перекристаллизовывают из петролейного эфира, дает 5-ацетил-10,11-диметил-5Н-дибенз(b, j) азепин, т. пл. 109 — 111 С; б) 101 г 5-ацетил-10,11-диметил-5Н-дибенз (b, Дазепина растворяют в 1 л тетрахлорметана и прибавляют 138 г )U-бромсукцинимида.

Смесь нагревают до кипения перемешиванием при помощи двух ламп в 200 в или ультрафиолетовой лампы. Кипение продолжают, пока весь N-бромсукцинимид не подвергнется реакции обмена. Затем реакционную смесь охлаждают до 0 С и прибавляют 200 мл воды.

Выпавший кристаллический 5-ацетил-10,11бис-бромметил-5Н-дибенз (b, f) ацепин (т. пл.

175 — 176 С) отсасывают.

П р и м ер 2 а) К раствору 223 г 5-метил5,11-дигидро-1 ОН-дибенз (b, f) азепин-10-она в 5 л абсолютного бспзола в течение часа прибавляют Ilo каплям и постоянно перемешивая суспензию 43 г амида натрия в 120 мл толуола при 65 — 75"C. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником два часа.

Суспензию охлаждают до 45 — 50 С, при этой температуре прибавляют по каплям в течение

1 час 221 г метилйодида и продолжают перемешивать 16 час при 45 — 50 C. Далее реакционную смесь охлаждают до "— 10 С и осторожно прибавляют 250 мл воды. Отделяют органическую фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом натрия до объема примерно в 400 мл. К этому концентрированному раствору прибавляют 200 мл петролейного эфира, вследствие чего выкристаллизовывается 5,11-диметил-5,11-дигидро- I OH — дибенз (b, f) азепин-10-ОН, т. пл. в 128 — 130 С; б) К раствору соединения Гриньяра, изгочовленному из 47 г магния, 273 г ме.пилйодида и 540 мл абсолютного эфира, в течение

1,5 час прибавляют rro каплям и при интенсивном перемешивании раствор 228 г 5,11-диметил-5,11-дигидро-1 OH - дибенз (b, f) азепин-10она в 950 мл абс. бензола, причем поддерживают реакционную температуру от — 5 до 0 С.

Затем суспензию нагревают до 50 C и при этой температуре продолжают перемешивать

20 час. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и приливают ее к смеси 1 л 2 и. соляной кислоты и 500 г льда. Отделяют органическую фазу и водную фазу опять экстрагируют бензолом. Соединенные органические растворы промывают водой, сушат их над сульфатом натрия и выпаривают их в вакууме. Остаток, который перекристаллизовывают из бензина. дает 5,10,11-триметил-10-11 - дигидро - 5Н-дибенз(К f) азепин-10-ол, т. пл. 102 — 104 С; в) Смесь 89 г 5,10,11-триметил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (Ь, 1) азепин-10-ол и 890 r полифосфорной кислоты интенсивно перемешивают в течение часа при 95 — 100 С. Затем реакционную смесь охлаждают и медленно приливают к 3 л воды при 40 С, при этом реакционная температура не превышает 60 — 70 С, Вы10 павший продукт фильтруют на нутче при 20 С, прибавляют 1 л раствора 2н. аммиака, и несвязанное основание экстрагируют бензолом.

Бензойный раствор нромывают водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают. Оста15 ток, который перекристаллизовывают из бензина, дает 5,10,11-триметил-5Н - дибенз (о, f) азепин, т. пл. 109 — 111 С;

r) 23,5 г 5,10,11-триметил-5Н-дибенз (b, f) азепин растворяют в 300 мл тетрахлорметана и прибавляют 36 r N-бромсукцинимида.

Смесь нагревают до кипения перемешиванием и освещением двух ламп в 200 в или ультрафиолетовой лампы. Кипение продолжают пока весь LU-бром-сукцинимид не подвергается реакции обмена. Затем охлаждают до 20 С и прибавляют 50 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме при 40 С. Остаток растворяют в 50 мл простоз0 го эфира, раствор охлаждают до 0 С, и выкристаллизовывают 5-мстил-10,1 I -бнс-бром мстил5Il-дибонз(6, f)азепин, т. itë. 127 !30 С, Rr 5).

ХЛ

45 где К) — водород, низший алкил, остаток, заменяемый водородом путем гидролиза, 50 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Н 11

Н! Н

С С

Э ®

60 где R — низший алкил, или остаток, заменяе мый водородом путем гидролиза, бромируют

65 например, N-бромсукцинимидом в среде инер

Предмет изобретения

Способ получения производных азспи а общей формулы

455536

Составитель С. Дашкевич

Техред Т. Курилко

Корректор Л. Орлова

Редактор Н. Воликова

Зак аз 300/3 Изд. № 2000 Тираж 506 Подписно

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 тного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Приоритет по признакам:

19.12.68 при Я, — водород или метилгруппа;

29.10.69 при R> — этил- или пропилгруппа.