Способ получения производных изоиндолина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К йАТЕНТУ (ii) 455535

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено )9.08.71 (21) 1686202/23-4 (32) Приоритет !9.08.70; 25.!1.70; 28.06.71 (31) 7030393; 7042342; 7123465 (33) Франция

Опубликовано 30.12.74. Бюллетень № 48 (51) М. Кл. С 07d 27/48 (53) УДК 547.755.07 (088,8) Дата опубликования описания 14.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Котрель, Клод Жанмар и Майер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк С. А.»! (71) Заявитель

Изобретение относится к области получения новых производных изоиндолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известные реакции — обменную или алкилирования применительно к соединениям изоиндолинового ряда, можно получить новые соединения общей формулы I

Н- < — R

10 (1

0 — C Z — 11 Ы вЂ” В.

l о„ где Х и Y представляют собой атомы или радикалы, идентичные или различные, а именно атомы водорода и галогсна, алкильные радикалы, содержащие 1 — 4 атомов углерода, алкилоксилы, алкиловая часть которых содержит 1 — 4 атомов углерода, циано и нитро;

R> представляет алкиловый радикал, содержащий 1 — 4 атомов углерода, алкилен, содержащий 2 — 4 атомов углерода или гидроксиалкил, содержащий 1 — 4 атомов углерода;

iX) ъу

4 - — () о ;

0 — С0-0q-, Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Z представляет собою атом кислорода или серы; п = 0 или 1.

Предлагаемый способ получения производных изоиндолина общей формулы I заклю5 чается в том, что в случае, когда Z представляет собой атом кислорода, пиперазин общей формулы II где R< имеет вышеуказанные значения, под15 вергают взаимодействию с соединением общей формулы III

25 где Х, Y и и имеют вышеуказанные значения;

455535

Лг — фс пи Ii:Ill,ill радикал. замещенный пли незамещепп й.

Реакция обычно осуществляется в органическом растворителе, таком как ацетонитрил и при температуре около 20 С.

В случае, когда 7. — атом кислорода пли серы, пипсразин общей фор»улы и где Z u RI имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с щелоч нои солью производного изоиндолипа общей формулы где Х, Y u Iz имеют вышеуказанные значения.

Обычно реакция осуществляется в органическом растворителе, таком как диметилформамиде, при температуре ниже 50 С.

Новые соединения формулы 1 могут быть очищены физическими способами, такими как дистилляция, кристаллизация, хроматография, или химическими, такими как солеобразование, кристаллизация солей, затем разложение в щелочной среде. B этих операциях природа аниона соли не имеет значения, существует единственное условие, которое заключается в том, что соль должна быть совершенно определенной и легко кристаллизующейся.

Новые вещества согласно изобретению могут быть преобразованы в аддитивные соли с кислотами.

Эти аддитивные соли могут быть получены путем воздействия новых соединений на кислоты в соответствующих растворителях. В качестве органических растворителей применяют, например, спирты, эфиры, ацетоны или хлорированные растворители. Образованная соль осаждается при достижении необходимой концентрации из своего раствора и отделяется путем фильтрации или отстаивания.

Пример 1. Перемешивают при температуре около 20 С и в течение 48 час смесь из

3,5 г смешанного карбоната фенила и 1-окси(пиридил-2) -2-изоиндолипила-3 с 2 г метил-4пиперазина в 20 ем ацетонитрила. Затем отфильтровывают откристаллизованное нерастворимое белое вещество и собирают таким збразом после высушивания 2,5 г вещества с г. пл. 170 С. Путем повторной кристаллизации в 30 см ацетонитрила получают 2,1 г 4-метилпиперазинокарбонилокси) — 3- (пиридил-2) - 2изоиндолинона-1 с т. пл. 171 С.

Смешанный карбонат феннла и окиси-1(пиридил-2) -2-изоиндолинила-3 может быть получен путем добавления в течение 80 мин при перемешивании и поддержании темпера5 туры в пределах 5 — 8 С, 145,3 r хлороформиатафенила к раствору из 200 г 3-окси-(пиридпл 2)-2-изоиндолинона-1 в 1000 см безводного пиридина. Затем реакционную смесь оставляют на 4 час при температуре около 20 С, 10 потом сливают ее в 3000 см воды. Вещество кристаллизуется с последующим выделением его путем фильтрации; его промывают три раза 400 см воды и высушивают. Таким образом получают 297 г белых кристаллов с т. пл.

15 155 С. Путсм повторной кристаллизации в

1000 см ацетонитрила собирают 173,9 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-(пиридил2)-изоиндолинила-3 с т. пл. 164 С.

3-Окси- (пиридил-2) -2-изоиндолинон-1 может

2о быть получен путем медленного добавления при перемешивании и поддержании температуры между 20 — 30 С, раствора из 2 г борогидрида калия в 18 см воды и 2 см 1 и. гидроокиси натрия в суспензию из 11,2 г 2-фта25 лимидопиридина в 50 см метанола. После

20 час при температуре около 20 С отделяют нерастворимое вещество путем фильтрации, затем его высушивают. Таким образом получают 8,3 г 3-окси-(пиридил-2)-2-изоиндолино30 на-1 с т. пл. 140 С.

П р и» ер 2. В суспензию из 2,8 г гидрида натрия (покрытого на 54 /ц минеральным маслом) в 30 см безводного диметилформамида быстро добавляют раствор из 12,9 г 3-оксиЗ5 (пиридил-2)-2-изоиндолинона-1 в 100 см безводного диметилформамида, поддерживая температуру около 27 С. Когда заканчивается выделение газов, медленно добавляют, поддерживая температуру между 25 — 35 С, 9,3 г

40 4-метилхлоркарбонил-1-пиперазин. Перемешивают еще в течение 20 мин после окончания добавления, затем сливают реакционную смесь в 1000 сма ледяной воды. Полученное откристаллизованное вещество отделяется пу45 тем фильтрации, затем его промывают в

150 см воды. После высушивания получают

18,7 г вещества с т. пл. 169 — 170 С.

Путем повторной кристаллизации в 160 см ацетонитрила получают 16,4 г 4-метил-(пипе50 разинокарбонилокси)-3 - (пиридил-2) - 2-изоиндолинона-1 с т. пл. 172 С.

Пример 3. В суспензию из 19 r смешанного карбоната фенила и 1-окси-5-хлор- (пиридил-2)-2-изоиндолинила-3 в 100 см ацето55 тонитрила добавляют 10 г 4-метилпиперазина в 25 см ацетонитрила. Затем оставляют суспензию на 24 час при температуре около 20 С, потом отделяют нерастворимое вещество путем фильтрации. Таким образом собирают

60 12,8 г твердого вещества с т. пл. около 162—

164 С.

Это вещество растворяется в 650 см ацетона. Отделяют легкий нерастворимый осадок путем фильтрации, затем добавляют в фильт65 рат 34,5 см молярного раствора пикриновои

455535 кислоты в ацетоне. Желтое вещество медленно кристаллизуется. Его выделяют путем фильтрации и получают 21,8 r кристаллов с т. пл. 240 С.

Соединение перемешивают в смеси из

300 см воды, 400 см метиленхлорида и

40 см 1 н. раствора гидроокиси лития. Органический слой отделяют и из водной фазы экстрагируют за два раза 100 см метиленхлорида. Соединенные органические фракции промывают в 250 см воды и высушивают

40 г карбоната калия и 20 г окиси алюминия.

После фильтрации выпаривают летучие вещества под небольшим давлением и таким образом получают 12,7 вещества, которое повторно кристаллизовано в 150 см этанола, дает 11,2 r 4-метил-(пиперазино)-карбонил-3окси-5-хлоро-(пиридил - 2)-изоиндолинона-1 с т. пл. 165 †1 С.

Смешанный карбонат фенила и 1-окси-5хлоро- (пиридил-2) -2-изоиндолинила-3 может быть получен путем добавления в процессе перемешивания при 20 С 35,2 г хлороформиата фенила к 39 r 5-хлоро-3-окси-(пиридил2) -2-изоиндолинона-1, растворенного в 750 см безводного пиридина. Через 15 час содержания при температуре около 20 С сливают реакционную смесь в 4 л дистиллированной воды. Вещество кристаллизуется с последующим выделением его путем фильтрации и после высушивания получают 56,8 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-5-хлоро-(пиридил-2)-2-изоиндолинила-3 с т. пл. 160 С.

5-Хлоро-3-окси- (пиридил-2) - 2 — изоиндолинон-1 может быть получен путем добавления в течение 30 мин при температуре 25—

35 С раствора 17,75 г борогидрида натрия в

200 см метанола в суспензию из 161 г (4хлорфталимидо) -2-пиридина в 870 см метанола. Сначала происходит растворение, затем в активной среде осаждается твердое вещество. Перемешивают еще в течение 2 час при

20 С. Появившийся осадок отделяют фильтрацией. После высушивания собирают 143 г вещества с т. пл. 180 С. Это вещество растворяется в 800 см диметилформамида нагреванием с обратным холодильником. После охлаждения выделяют 40,1 r нерастворимого вещества, затем выпаривают фильтрат под небольшим давлением и остаток растворяют в 7000 см ацетона. Отделяют еще 11,7 г нерастворимого вещества путем фильтрации, затем добавляют к ацетоновому раствору 63,6 г пикриновой кислоты, растворенной в 200 см ацетона. Выкристаллизовывается желтое вещество, которое отделяется путем фильтрации.

После высушивания получают 93,9 r пикрата с т. пл. 210 С.

Пикрат берут в суспензии в 940 см дистиллированной воды, затем добавляют раствор

8,1 г гидроокиси лития (концентрации 57 / ) в 200 см воды. Перемешивают в течение

2 час. После фильтрации получают 104 r сырых кристаллов с т. пл. 190 С. Путем повторной кристаллизации в 900 см бутанола получают 43,8 г 5-хлор-3-okci1- (ппрпдпл-2) -2-изоиндолинона-1 с т. пл. 193 С. (4-Хлорфталимидо) -2-пиридин может быть получен нагреванием до 200 С в течение

5 10 мин смеси 128 г 4-хлорфталевого ангидрида и 65,8 г 2-аминопиридина в 350 см окиси фенила. Реакционную смесь оставляют прн

35 — 40 С и добавляют 350 см эфира анестезина. 1 ристаллизованный продукт выделяют

10 фильтрацией, затем высушивают. Таким образом получают 161 г (4-хлорфталимидо)-2пиридина с т. пл. 155 С.

Пример 4. Добавляют 10,2 г 4-метилпиперазина к суспензии из 20 г смешанного

15 карбоната фенила и 6-нитро-1-окси- (пиридин2)-2-изоиндолинила-3 в 110 см ацетонитрила.

После выдержки в течение 18 час появляются кристаллы, их отделяют фильтрацией. Таким образом получают 18 8 г вещества с

20 т. пл. 205 С.

Вещество растворяется в 2200 см бензола.

После удаления легкого нерастворимого осадка путем фильтрации раствор пропускают через 470 г силикагеля, находящегося в колон25 ке диаметром 5,8 см. Затем SiO элюируют

1000 см "смеси бснзолэтилацетат (с объем пым соотношением 1: 1), 3500 см смеси бен золэтилацетат (с объемным соотношением

1: 3), 500 см чистого этплацетата и 1000 мл

30 смеси этилацетатметанол (в объемном соотношении 95: 5). Все эти элюаты отделяются.

Затем элюируют 6000 см смеси этилацетата метанола. Полученный раствор выпаривают под небольшим давлением. Получают 16,4 г

35 вещества с т. пл. 218 С (с превращением при

210 С). Путем повторной кристаллизации в

600 см ацетонитрила собирают 14,8 г (4-метилпиперазино)-карбонил-3-окси-6-нитро - (пиридил-2)-2-индолинона-1 с т. пл. 218 С (с пре40 вращением при 210 С). Структура этого вещества подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса.

Смешанньш карбонат фенила и 6-нитро-1окси- (пиридил-2) -2-изоиндолинила-3 может

45 быть получен путем добавления 23 г хлопоформиата фенила к суспензии из 26,9 r 3-окси-6-нитро- (пиридил-2) -2-изоиндолинола-1 B

550 см безводного пиридина, поддерживая температуру около 6 С. Оставляют в течение

50 18 час при температуре около 20 С, затем сливают реакционную смесь в 2700 см воды. Вещество кристаллизуют для отделения его фильтрацией. После высушивания получают

37,4 г смешанного карбоната фенила и 6-ни55 тро-1-окси-(пиридил-2) — 2 - изоиндолинила-3 с т. пл. 210 С.

3-Окси-6-ни гро- (пиридил-2) — 2 - изоиндолинон-1 может быть получен, как указано в примере 5.

60 Пример 5. В суспензию из 13,4 r смешанного карбоната фенила и 5-нитро-1-окси-(пиридил-2)-2-изоиндолинила-3 в 67 см ацетонитрила добавляют 7,4 г 4-метилпиперазина.

Температура поддерживается около 25 С, за65 тем оставляют на 18 час при 20 С. Потом от455535 деляют кристаллы путем фильтрации и, после высушивап и, получают 12,2 г вещества с т. пл. 238 — 245 С. Эти кристаллы растворяют в 1500 смз бензола и полученный раствор пропускают через 300 г силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 4,4 см. Элюируют

500 см смеси бензол — этилацетат (в соотношении объемном 1: 1), 500 см чистого этилацетата и 500 см смеси этилацетат — метанол (в объемном соотношении 95: 5). Все эти элюаты отделяют. Затем элюируют 800 см смеси этилацетатметанол с объемным соотношением

9: 1, После выпаривания растворителей под низким давлением получают 10,6 г кристаллизованного вещества. После двух повторных кристаллизаций в диметилформамиде получают 7,2 г 4-метил-(пиперазино)-карбонил-3-окси-5-нитро-(пиридил-2) - 2-изоиндолинона-1 с т. пл. 258 С.

Структура этого вещества подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса.

Смешанный карбонат фенила и 5-нитро-1окси- (пиридил-2) -2-изоиндолинила - 3 может быть получен при воздействии 11,5 г хлороформиата фенила на суспензию из 13,2 г

3-окси-5-нитро- (пиридил-2) — 2 — изоиндолинона-1 в 270 см - безводного пиридина, поддерживая температуру около 5 С. Затем оставляют в течение 18 «ас при температуре около

20 С, затем сливают реакционную смесь в

1380 см воды. Отделяют кристаллы путем фильтрации и промывают их 3 раза в 100 см воды. После высушивания получают 19,1 г вещества с т. пл. порядка 175 — 179 С. Путем повторной кристаллизацией в 160 смз ацетонитрила собирают 13,4 г смешанного карбоната фенила и 5-нитро-1-окси- (пиридил-2) -2-изоиндолинила-3 с т. пл. 188 С.

3-Окси-6-нитро- (пиридил-21) -2-изоиндолипоп-1 и 3-окси-5-нитро-(пиридил-2) - 2 - изоиндолинон-1 могут быть получены следующим образом.

Добавляют 6,8 г борогидридонатрия в растворе в 105 см метанола к суспензии из 64 г (4-нитрофталимидо) -2-пиридина в 320 см метанола, поддерживая температуру 20 С.

Оставляют реакционную смесь на 2 час при этой температуре, затем отделяют нерастворимый осадок путем фильтрации. Получают

58,5 r кристаллов с т. пл. 234 — 236 С. Их растворяют в 295 см кипящего диметилформамида. Горячий раствор обрабатывают обесцвечивающим углем, фильтруют, затем охлаждают. Выделяют кристаллы и собирают таким образом 29,5 г 3-окси-6-нитро- (пиридил-2) -2изоиндолинона-1 с т. пл. 268 С.

Маточные растворы затем выпаривают под низким давлением. Получают 29,6 r желтооранжевого осадка, который растворяется в

5000 см ацетона. Легкое нерастворимое вещество отстаивается с целью удаления его путем фильтрации, затем добавляют в фильтрат раствор 24,5 г пикриновой кислоты в

50 смз ацетона. Желтое вещество медленно кристаллизуется. После выдерживания при

4 С и rc генис 12 час отделяют путем филь1рации кристаллы и получают 22,2 г вещества с т. пл. 226 — 227"C. Путем концентрации ацетонового раствора получают еще 7,1 r вещества с т. пл. 215 — 216 С.

Оба предыдущие вещества соединяют, затем взвешивают в суспензии в 550 см воды.

Добавляют при перемешивании раствор из

2,9 r гидроокиси лития (концентрация 57 /о) в

80 см воды. Энергично перемешивают в течение 4 час, затем фильтруют. После высушивания получают 16,1 г 3-окси-5-нитро-(пиридил-2)-2-изоиндолинона-1 с т. пл. 224 †2 С. (4-Нитрофталимидо) -2-пиридин может быть получен путем нагревания в атмосфере азота в течение 25 мин до 190 С, смеси 45,5 r 4-нитрофталевого ангидрида и 22,2 r 2-аминопиридина в 135 см окиси фенила. Оставляют остывать, затем добавляют 225 см этанола.

Отделяют кристаллизованный продукт путем фильтрации. Таким образом получают 60,9 г (4-нитрофталимидо-2) -пиридина с т. пл.

183 С.

П р и м ер 6. К суспензии из 2,22 г гидрида натрия (на 50 /о покрытого минеральным маслом) в 80 см безводного диметилформамида добавляют суспензию из 10,4 г 3-окси-(5-хлорпиридил-2)-2-изоиндолинона-1 в 80 см безводного диметилформамида, поддерживая температуру около 27 С. Когда прекращается выделение газов, добавляют раствор из 7,15 г хлорокарбонила-1-4-метилпиперазина в 15 см безводного диметилформамида, поддерживая температуру около 30 С. Перемешивают еще в течение 1 час после окончания добавления. затем сливают реакционную смесь в 800 см- ледяной воды. Клеевидное вещество, которое осаждается, постепенно отвердевает. Оно отделяется путем фильтрации, затем промывается в 200 см воды. После высушивания под низким давлением (30 мм рт. ст.) получают

15,2 г вещества с т. пл. 165 — 167 С.

После повторной кристаллизации в 170 смз ацетонитрила получают 13,9 г вещества с т. пл. 170 С. Это вещество растворяется в

100 см хлороформа и раствор пропускают через 175 г силикагеля, находящегося в колонке диаметром 4,5 см. Затем элюируют в 1500 см " хлороформа, этот элюат удаляют. Промывают в 1000 см этилацетата и в 1000 смз метанола. Полученные растворы соединяют, выпаривают под пониженным давлением (30 мм рт. ст.). Путем повторной кристаллизации полученного таким образом вещества в 180 см ацетонитрила получают 11 г 4-метилпиперазинокарбонил-3-окси(5-хлорпиридил - 2) - 2-изоиндолинона-1 с т. пл. 171 С.

3-Окси- (5-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинон-1 может быть получен путем медленного добавления при перемешивании и при поддержании температуры около 6 С раствора

2,65 г борогидрида калия в 26,5 см воды и

3,3 см 1 н. раствора NaOH в суспензию 17,1 r

2-фталимидо-5-хлоропиридина в 330 см метанола. После выдерживания в течение 15 час

455535

9 при температуре около 20 С нерастворимое вещество отделяют путем флотации, затем промывают 40 см метанола. После высушивания получают 15,3 г 3-окси- (5-хлоропиридил2)-2-изоиндолинона-1 с т. пл. 185 †1 С.

2-Фталимидо-5-хлорпиридин может быть получен путем нагревания с обратным холодильником в течение 1 час смеси из 14,8 г фталевого ангидрида и 12,85 r 2-амино-5-хлорпиридина в 150 смз уксусной кислоты. После охлаждения сливают реакционную смесь на

500 г льда. Вещество, которое кристаллизуется, отделяют фильтрованием, затем промывают в 200 см воды. После высушивания получают 20 r 2-фталимидо-5-хлорпиридина с т. пл. 150 С.

П р и м с р 7. В суспензию 1,35 г гидрида натрия, покрытого на 50 /, минеральным маслом, в 50 см безводного диметилформамида, добавляют раствор 6,5 г 3-окси-(6-хлорииридил-2) -2-изоиндолинона-1 в 50 с» безводного диметилформамида, поддерживая температуру около 27 С. Когда прекращается выделение газов, добавляют раствор 4,55 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперидина в 10 смз безводного диметилформамида, поддерживая температуру около 30 С. Перемешивают еще в течение

1 час после окончания добавки, затем сливают реакционную смесь в 540 смз ледяной воды. Вещество, которое кристаллизуется, отделяют фильтрацией, затем промывают в

100 смз воды. После высушивания получают

9,1 г вещестга с т. пл. 174 — 175 С.

Путе повторной кристаллизации в 175 с»з этанола получают 7 г (4-мстилпипсразино)карбонил-3-окси-(6-хлорниридил-2) - 2 - изоиндолинона-1 с т. пл. 179 С.

3-Окси- (6-хлорпиридил-2) -2-изоиндолинон-1 может быть получен при медленном добавлении при перемешивании и температуре около 6 С раствора 1,15 г борогидрида калия в

12 смз воды и 1,5 смз 1 н. раствора едкого натра к суспензии 7,3 г 2-фталимидо-6-хлорпиридина в 150 см метанола. После выдерживания в течение 20 час при 20 C нерастворимое вещество отделяют фильтрацией, затем промывают 20 смз метанола. После высушивания получают 6,1 r 3-окси- (6-хлорпиридил-2)-2-изоиндолинона-1 с т. пл. 164 С.

2-Фталимидо-6-хлорпиридин может быть получен путем нагревания с обратным холодильником в течение 2 час 40 мин смеси 5,45 г фталевого ангидрида и 4,7 r 2-амино-6-хлорпиридина в 50 смз уксусной кислоты. После охлаждения сливают реакционную смесь на

150 г льда. Появившееся кристаллизованное вещество отделяют путем фильтрации, затем промывают в 100 см воды. После высушивачия получают 7,3 r 2-фталимид-6-хлорпиридина с т. пл. 177 С.

Пример 8. В суспензию 1,7 г гидрида натрия (покрытого на 50 /о минеральным маслом) в 65 смз безводного диметилфермамида добавляют суспензию 8,3 г 3-окси-(3-хлорпиридил-2) -2-изоиндолинона-1 в 65 см безвод5

I0

45 ного диметилформамида, поддерживая температуру около 27 С. Когда прекращается выделение газов, добавляют раствор 5,65 г

1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 10 см безводного диметилформамида, поддерживая температуру около 30 С. Перемешивают еще в течение 1 час после окончания добавления, затем сливают реакционну!О смесь г, 700 см ледяной воды. Маслянистый продукт, который не растворяется, экс рагируется с помощью

1000 см хлороформа. Полученный раствор промывают в 200 смз воды, высушивают сульфатом натрия, затем выпаривают под пониженным давлсн .ем. Полу.ают 14,3 г маслянистого вещества, которое путем кристаллизации в смеси из 100 см циклогсксана и 200 см окиси изопропил", образует 9.1 г (4-метилииперазино) -карбонил-3-окси - (3-хлорпиридил2)-2-изоинодолинона-1 с т. пл. 100 С (сельватированного 8О1О цпклогексаном) .

3-Окси-(3-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинон-1 может быть получен путем медленного добавления при перемешиванин и температуре около 6 С раствора 2,97 г борогидрида калия в 30 см воды и 3,7 смэ раствора NaOH в суспензии из 19,1 г 2-фталимидо-3-хлорпиридин в 380 см метанола. После !5 час выдерживания при температуре около 20 С»ерастворимое вещество отдсляют путем фильтрации, затем промывают 20 ci! метанола.

После высушивання получают 8,3 г 3-оксн-(3хлорпиридил — 2) — 2-изопндолннона-1 с т. пл. 240 C.

2-Фталнмид-3-хлорпирпд«п можcr быгь получен путем нагреванием с обратным холодильником в течение " !3e смеси 32,2 г фталевого ангидрида и 28 г 2-амин-3-хлорпиридина в 280 см уксусной кислоты. После охлаждения сливают реакцио ну.о смесь на1000 г льда. Вещество, которое осаждается, экстрагируется с 500 см хлороформа. Полученный раствор промывается 100 см 1 н. раствора ХаОН, затем 200 см воды, высушивают сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.) ..

Таким образом получают !9,3 г 2-фтали»идо3-хлорпириди a с т. пл. 140 С.

Пример 9. В суспензию из 1.47 г гидрида натрия (покрытого на 50 /о минеральным маслом) в 55 см безводного диметилформамида добавляют суспензию из 7,15 r 3-окси(4-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинона-1 в

55 смз безводного диметилформамида, поддерживая температуру около 27 С. Когда прекращается выделение газов, добавляют раствор 4,8 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 10 смз безводного диметилформамида при

30 С. Перемешивают еше в течение 1 час после окончания добавления. затем сливают реакционную смесь в 600 см ледяной воды. Вещество, которое «ристаллизуется, отделяют фильтрацией, затем про IbIBBIQT 60 смз воды.

После высушивания получают 10,3 r вещества с т. пл. 190 — 192 С.

455535

После двойной рекристаллизации, первой в

200 смз ацетонитрила и второй в 450 см ацетона, получают 6,3 г (4-метилпиперазино)-3карбонилокси-(4-хлорпиридил-2) - 2 — изоиндолинона-1 с т. пл. 193 С.

3-Окси-(4-хлорпиридил-2) - 2 — изоиндолинон-1 может быть получен путем медленного добавления при перемешивании и 7 С раство-. ра 1,2 г борогидрида калия в 12 смз воды и

1,5 смз 1 н. раствора КаОН в суспензию из

8 г 2-фталимидо-4-хлорпиридина в 160 см метанола.

После выдерживания в течение 20 час при

20 С нерастворимый продукт отделяют фильтрацией, затем промывают в 20 см метанола.

После высушивания получают 7,15 г 3-окси(4-хлорпиридил-2)-изоиндолинона-1 с т. пл.

196 †1 C.

2-Фталимидо-4-хлорпиридин может быть получен путем нагревания с обратным холодильником в течение 90 мин смеси 3,7 г фталевого ангидрида и 3,2 г 2-амино-4-хлорпиридина в 35 см уксусной кислоты. После охлаждения сливают реакционную смесь на 150 г льда.

Продукт, который кристаллизуется, отделяют путем фильтрации, затем промывают в 60 см воды. После высушивания получают 4,2 г

2-фталимидо-4 - хлорпиридина с т. пл.

157 †1 С.

Пример 10. В суспензию из 9,8 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-5-нитро(5-хлорпиридил-2)-2-изоиндолинила-3 в 60 см ацетонитрила добавляют 4,6 г 1-метилпиперазина. Оставляют затем суспензию в течение

18 час при температуре около 20 С, затем отделяют нерастворимое вещество путем фильтрации. Собирают таким образом 12,8 г твердого вещества с т. пл. 180 — 182 С.

Путем рекристаллизации в 140 см ацетонитрила получают после высушивания 6,15 г (5-хлорпиридил-2) -2- (4-метилпиперазино) - 3карбонилокси-5-нитроизоиндолинона-1 с т. пл.

187 †!88 С.

Смешанный карбонат фенила и 1-окси-5-нитро- (5-хлорпиридил-2) -2-изоиндолинила-3 может быть получен путем добавления в суспепзию 9,5 г (5-хлорпиридил-2) -2,3 - окси-5-нитроизоиндолинона-1 в 190 смз безводного пиридина, 7,5 г хлорформиата фенила, поддерживая температуру около 5 С. Затем оставляют реакционную смесь в течение 16 час при температуре около 20 С, затем сливают ее в

1350 см ледяной воды. Продукт, который кристаллизуется, отделяют путем фильтрации, затем промывают в 100 смз воды. Таким образом получают 13,7 г продукта с т. пл. 185 С.

Путем рекристаллизации в 185 смз ацетонитрила получают 10,4 смешанного карбоната фенила и 1-окси — 5 - нитро-(5-хлорпиридил-2)2-изоиндолинила-3 с т. пл. 194 С. (5-Хлорпиридил-2) - 2,3 - окси-5-нитроизоиндолинона-1 может быть получен путем добавления 4,6 г борогидрида калия в суспензию из 33,5 г N — (5-. лорпиридил-2) -4-нптрофталимида в 335 смз диоксана, поддерживая температуру около 15 С. Реакционную смесь выдерживают при 22 С в течение 5 час, затем охлаждают при 10 С. В этом случае добавляют сразу 116 см воды; продукт, который

5 кристаллизуется, отделяют путем фильтрации, затем промывают в 30 смз смеси вода — диоксан с объемным соотношением 2: 1. В фильтрат добавляют сразу же 580 см воды и вещество, которое осаждается, отделяю", Io путем фильтрации, затем промывают в 60 см воды. После высушивания получают 7 r (5-хлорпиридил-2) -2,3 - окси-5-нитро - 5-изоиндолинона-1 с т. пл. 244 †2 С.

N-(5-Хлорпиридил-2)-4-нитрофталимид с т.

15 пл. 180 С может быть получен нагреванием в атмосфере азота в течение 25 мин и при 190 С смеси 4-нитрофталевого ангидрида и 2-амино-5-хлорпиридина в окиси фенила.

20 Пример 11. Действуя как в примере 10, из 6,2 r смешанного карбоната фенила и

1-окси-5-хлоро-(5-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинила-3 и 5 r 1-метилпиперизина получают

4,35 г (5-хлорпиридил-2) -2- (4-метилпиперази25 но) - 3 - карбонилокси-5-хлоризоиндолинона-1 с т. пл. 154 С.

Смешанный карбонат фенила и 1-окси-5хлоро-(5-хлорпиридил-2) — 2-изоиндолинила-3 с т. пл. 128 С может быть получен путем воздействия (5-хлорпиридил-2) -2,3-окси-5 - хлоризоиндолинона-l, на хлороформиат фенила при 5 C. (5-Хлорпиридил-2) -2,3 - окси - 5-хлоризоиндолинон-1 может быть получен путем добавления 5,8 г борогидрида калия в суспензию из

40,5 г N-(5-хлорпиридил-2)-4-хлорфталимида в 600 см метанола, поддерживая температуру около 10 С. Затем оставляют реакционную смесь в течение 1 час при 20 С, затем нераст4р горимый продукт отделяют путем фильтрации и промывают в 100 см метанола. После высушивания получают 32,6 г продукта с т. пл.

185 — 190 С. Это вещество растворяют в

250 смз кипящего диметилформамида. При

45 охлаждении продукт кристаллизуется, затем его отделяют путем фильтрации, промывают

20 см диметилформамида. Ф:льтрат вьшарнвают досуха при пониженном давлении и полученный осадок обрабатывагот 700 см ацстона при 25 С. Нераствори., ый осадок отделяют фильтрацией, затем в фильтрат добавляют

50 смз хлоргидридного эфира около 3 н., затем 100 см" эфира. Медленно кристгллизующийся продукт отделяют филь рацией, затем промывают в 20 смз ацетона. После высушивания получают 10,7 г продукта с т. пл. 180"С с разложением. Этот продукт обрабать|вают

100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 200 см хлороформа. бп Водный слой отстаивается, затем его экстрагируют дважды с 100 смз хлороформа.

Органические экстракты соединяют, промывают три раза в 100 см воды, высушивают сульфатем натрия, затем выпаривают сухим путем

G5 под пониженным давлением.

455535

Таким образом получают 8,4 г вещества с т. пл. 180 С. После двух рекристаллизаций— первой в 85 см »,2-дихлорэтана, второй — в

70 см хлороформа, получают 4 r (5-хлорпиридил-2)-2,3-окси-5-хлор - 5 — изоиндолинона-1 с т. пл. 184 — 185 С.

N- (5-хлорпиридил-2) -4-хлорфталимид может быть получен путем нагрева с обратным холодильником в течение 2 час смеси 50 г

4-хлорфталевого ангидрида и 35,2 2-амино-5хлорпиридина в 550 смз уксусной кислоты.

Продукт, который кристаллизуется путем охлаждения, отделяют путем фильтрации, затем промывают в 200 см эфира. После высушивания получают 40,5 г N- (5-хлорпиридил-2) -4хлорфталимида с т. пл. 160 С.

Пример 12. Производя те же операции, как и в примере 10, из 17,3 r смешанного карбоната фенила и 1-окси-(пиридил-2)-2-изоиндолинила-3 и 11,4 г 1-этилпиперазина получают 10,5 г (пиридил-2)-2-(4-этилпиперазино)карбонил-3-оксиизоиндолинона-1 с т. пл.

145 С.

Пример 13. Производят те же операции, как и в примере 10, из 10,4 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-(пиридил-2) - изоиндолинила-3 и 7,8 г 1-оксиэтилпиперазина получают 12,7 г (пиридил-2) -2- (4-оксиэтилпиперазино) -3-карбонилоксиизоиндолинона-1 с г. пл. 168 С.

Пример 14. Производя те же операции, как и в примере 10, из 17,3 г смешанного карбоната фенила и (1-оксипиридил-2)-2-изоиндолинила-3 и 12,8 г 1-изопренилпиперазпна получают 14 г (пиридил-2) -2- (4-изопропилпиперазино) - 3-карбонилокси — изоиндолинона-1 с т. пл. 118 — 120 С.

Пример 15. Производя те же операции, как и в примере 10, из 17,3 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-(пиридил-2)-2-изоиндолинила-3 и 12,5 г 1-аллилпиперазина получают 9,3 г (пиридил-2)-2-(4-аллилпиперазино) -3-карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл.

113 — 114 С.

Пример 16. Производя те же операции, как в примере 10, из 29 г смешанного карбоната фенила и 1-окси- (5-нитропиридил-2) -2изоиндолинила-3 и 29,6 г 1-метилпиперазина получают 13,5 г (5-нитропиридил-2) -2- (4-метилпиперазино-3 - карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 214 С.

Смешанный карбонат фенила и 1-окси- (5нитропиридил-2)-2-изоиндолинона-3 с т. пл.

180 — 183 С может быть получен путем воздействия (5-нитропиридил-2) -2,3-оксиизоиндолинона-1 на хлороформиат фенила при 50 С. (5-Нитропиридил-2)-2,3-оксиизоиндолинон-1 может быть получен за счет добавки 4,05 г борогидрида калия в суспензию из 26,9 г

2-фталимидо-5-нитропиридина в 1000 с » метанола, поддер»кивая температуру около

20 С. Реакционная смесь выдерживается при

20 С еще около 3 час после окончания дооавки. Нерастворимое вещество отделяется путем фильтрования, затем промывается в 100 с.Р метанола. После высушивания получают 23 t вещества с т. пл. 250 — 252 С. После повтор ной кристаллизации в 900 смз уксусной кис лоты получают 20,2 г (5-нитропиридил-2)-2-3

5 оксиизоиндолинона-1 с т. пл. 255 С.

2-Фталимидо-5-нитропиридин с т. пл. 222 C может быть получен путем воз ействия 2-ами но-5-нитропиридина на фталевьш ангидрид» уксусной кислоте с обратным холодильником

IO П р и мер 17. Действуя так же, как в прп мере 10, из 11,1 г смешанного карбоната фе нила и 1-окси-(5-цпанопирпдил-2) -2--изоиндо линила-3 и 6 г»-метплппперазпна получаю

5,2 г (5-цианопиридил-2) -2- (4-метилпиперази

15 но) -3-карбонплоксиизоиндолпнона-1 с т. пл

206 С.

Смешанный карбонат фенила и 1-окси- (5 цианопиридил-2)-2-изоиндолинила-3 с т. пл

154 — 155 С может быть получен путем воз

2р действия (5-цианопиридил-2)-2-3-оксиизоиндо линона-1 на хлорформиаг фенила при 5 С. (5-Цианопиридил-2)-2,3-оксиизоиндолинонс т. пл. 223 С может быть получен путем воз действия борогидрида калия на 2-фталимидо

5-цианопиридин в метаноле при температур около 20 С.

2-Фталимидо-5-цианопиридиH с т. пл. 195 ( может быть получен путем воздействи

2-амино-5-цианопиридина на фталевый ангид

5р рид в уксусной кислоте с обратным холодиль

».1ико »

Пример 18. Действуя так же, как в при мере 10, из 14,5 г смс панного карбоната фс нила и 1-оксп- (пиридил-2) -2- (5,6-дихлорпзоин долинила)-3 и 7 г 1-метилпиперазина получа ют 8,8 r (пиридил-2)-2-(4-метилпиперазино)

3-карбопилокси - 5,6 - дихлорпзоиндолинонас т. пл. 188 С.

Смешанный карбонат фенила и 1-окси-(и»

4р ридил-2 ) -2-5,6-дихлоризоиндолинпла-3 с т. п.

204 — 205 С может быть полу.ен путем воздеГ ствия (пиридил-2) -2-3-окси-5,6 - дихлоризои» долинона-1 на хлороформиат фенила при 5 С (Пиридил-2)-2,3-окси-5,6-дихлоризоиндол»

45 нон-1 с т. пл. 250 С может быть получен путе воздействия борогидрида калия на (4,5-д» хлорфталимидо) -2-пиридин в гидрометанол< вой среде при 20 — 30 С. (4,5-Дихлорфталимидо) -2-пиридин с т. п.

5р 230 С может быть получен путем воздействи

4,5-дихлорфталевого ангидрида на 2-амин< пиридин в окиси фенила при 200 С.

Пример 19. В суспензию из 3.2 r гидр» да натрия (покрытого на 54 / минеральны

55 маслом) в 30 см безводного диметилфор амида добавляют раствор из 16,5 г (5-хлор4 метилпиридил-2) -2.3-оксиизоиндолинона - 1

85 см безводного диметилформамида, подде1 живая температуру около 25 С.

После окончания выделения газов добавл» ют, поддерживая температуру около 25 (10,7 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина. П ремешивают ещ 2 час после окончания д бавки, затем слива;от реакционную смесь

55 810 ci» ледяной воды. Вещество, которое кр|

:таллизуется, отделяется путем фильтрования, :атем промывается в 150 схтз воды и 100 см

>киси изопропила. После высушивания полутают 23,7 r вещества с т. пл. 180 С. Путем

>екристаллизации в 440 см ацетонитрила потучатот 20,2 r (5-хлор-6-метилпирилил-2) -2- (4,тетилпиперазино) -3 — карбонилоксиизоиндолитона-1 с т. пл. 180 С. (5-Хлор-6-метилпиридил - 2) - 2,3 - оксиизотндолинон-1 с т. пл. 155 — 156 С может бьттт толучен путем воздействия борогидрида калия та 2-фталимидо-5-хлор-6-метилпиридин в гидтометаноловой среде при 20 — 30 С.

2-Фталимидо-5-хлор-6-метилпиридин с т. пл. .58 С может быть получен путем воздействия

1тталевого ангидрида на 2-амино-5-хлор-6-мс.илпиридин в окиси фенила при 200 С.

2-Амино-5-хлор-6-метилпиридин может быть толучен путем добавки !50 смз насьтщетшой

<ислоролом воды (55 обьемных частей О,) в раствор из 54 г 2-амино-6-метилпиридина в

150 смз концентрироваппой соляной кислоты (d 1,19), поддерживая температуру около 0 С. Реакционная смесь выдерживается в тетение 1,5 час при 25 С. затем доводится до зН 4 путем добавки 490 смз раствора гилроэкиси натрия (d 1,33), все вттеття поддержизая температуру около 25 С. Осажденньш продукт отделяют фильтрованием, затем промывают в !тт0 смз воды. Фильтрат полщелачизают при рН 9 путем добавки 33 см раствора гилроокиси натрия (d 1,33) . Осажденный тродукт в этом случае отлеляют фильтрованием. затем промывают в 40 см воды. После зысушивания получают 44,8 г ттродчкта с

r. пл. 63 С. Путем ректтисталлизаттии в 380 см екгана получают 25.5 г 2-амино-5-хлор-6-мегилпирилина с т. пл. 73 С.

Пр имер 20. Действуя, как в гриметте 19, аз 9.8 г (5-хлор-4-метилпиридил-2) -2.3-оксиизоинлолинона-1 и 6,4 г 1-хлоркарбонил-4-мегилпиперазина получают 11,4 г (5-хлор-4-мегилпиридил-2) -2- (4-метилпиперазино) - 3-карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 157—

158 С. (5-Хлоро-4-метилпиридил-2) -2,3 - оксиизоипцолинон-1 с т. пл. 232 — 233 С может быть получен путем воздействия борогидрида калия на 2-фталимидо-5-хлор-4-метилпиридин в гилрометаноловой среде при 20 — 30 С.

2-Фталимидо-5-хлор-4-метилпиридин с т. пл.

152 С может быть получен путем воздействия фталевого ангидрида на 2-амино-5-хлор-4-метилпиридин в окиси фенила при 200 С.

2-Амино-4-метил-5-хлорпиридин может быть получен путем добавки 180 смз, насыщенной кислородом воды (55 об. ч. О ) в растворе из

65 г 2-амипо-4-метилпиридина в 650 смз концентрированной соляной кислоты (d 1,19), поддерживая температуру около 80 С. Реакционную смесь затем выдерживают в течение

3 час при 25 С, доводят ло рН 4, добавляя

566 с тз раствора тилроокиси ттатрия (d 1,33), поддерживая все ттре тя температуру около

25 С. Оса>ттдснттьттт продукт отделяют путем

65 фильтрования, затем промывают в 210 см воды. Фильтрат подщелачивают при рН 9 путем добавки 34 см раствора гидроокиси натрия (а 1,33). Продукт, осаждающийся в этом случае, отделяют фильтрованием, затем промывают в 240 смз воды. После высуш тваиия получают 45,6 г вещества с т. пл. 85 — 85 C.

Это вещество размешивают в суспензию в

250 см гексана, кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Нерастворимый продукт отделяют путем фильтрования в горячем виде, затем промывают в 50 смз кипящего гексана. После высушивация получают

8,8 г 2-амино-4-метил-5-хлоропиридина с т. пл. 152 — 153 С.

Пример 21. Действуя так >ке, как в примере 19, из 11,8 г (5-метилпиридил-2) -2,3-оксиизоиндолинона-1 и 8,8 г 1-хлор-карбонил-4-метилпиперазина получают 12,6 г (5-метилпиридил-2)-2-(4-метилпиперазино) - 3 - карбонил оксиизоиндолинона-1 с т. пл. 180 С. (5-Метилпиридил-2) -2,3-оксиизоиндолинон-1 с т. пл. 189 — 190 С может быть получен путем воздействия борогидрида калия на 2-фталимидо-5-метилпиридин в гидрометаноловой среде при 20 — 30 С.

2-Фталимидо-5-метилпиридин с т. пл. 180 С может быть получен путем воздействия фталевого ангидрида на 2-амино-5-метилпиридин в окиси фенила при 200 С.

Пример 22. Действуя, как и в примере

19, из 6,7 г (5-метоксипиридил-2) -2,3-оксиизоиндолинона-1 и 4,5 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина получают 8,3 г (5-метоксипиридил2)-2-(4-метилпиперазино) - 3 - карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 156 С. (5-Метоксипиридил-2) - 2,3-оксиизоиндолинон-1 с т. пл. 166 С может быть получен путем воздействия борогидрида калия па 2-фталимидо-5-метоксипиридин в метаноле при 20 С.

2-Фталимидо-5-метоксипиридин может быть получен добавкой раствора 6,95 г метилсульфата в 70 см ацетона в суспензию из 12 г

2-фталимидо-5-оксипиридина и 13,8 г безводного карбоната калия в 240 см ацетона, соединяя их в колбе с обратным холодильттттком, и нагревают в течение 80 мин после окончания добавки. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и полученный раствор концентрируют сухим методом под низким давлением. Полученный пастообразный осадок перемешивают с 500 см этилацетата при

50 С. После отделения маслянистого нерастворимого вещества этилацетат промывают отстаиванием в 225 см воды, затем высуитивают карбонатом калия в присутствии обесцвечивающего угля. Раствор, полученный после фильтрации, выпаривают до 100 см . Продукт, который кристаллизуется путем охлаждения, отделяют фильтрованием, затем промывают в 45 см окиси изопропила. После высушивания получают 6,1 г 2-фталимидо-5-метоксипиридина с т. пл. 144 С.

2-Фиа,лимидо - 5 - гидроксипиридин может быть получен нагреванием с обратным холо455535 дильником в гсченис 80 мин раствора из 6,4 г

2-амино-5-оксипиридина и 8,8 г фталевого ангидрида в 90 см уксусной кислоты. Кипящий раствор обрабатывают 1,5 г обесцвечивающего угля, фильтруют горячим методом. Продукт, который кристаллизуется охлаждением, отделяют фильтрованием, затем промывают в

10 см уксусной кислоты и 45 см эфира. После высушивания получают 6,45 г 2-фталимидо-5-оксипиридина с т. пл. 285 С.

Пример 23. Действуя, как и в примере

19, из 12,3 г (б-метоксипиридил-2) -2,3-оксиизоиндолинона и 8,4 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина получают 10 r (6-»стоксипиридил-2) - 2 - (4-метилпиперазино)-3-карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 125 C. (6-Метоксипиридил) -2,3-оксиизоиндолинон-1 с т. пл. 148 С может быть получен воздействием борогидрида калия на 2-фталимидо-6-метоксипиридин в гидрометаноловой среде при

20 — 30 С.

2-Фталимидо-6-метоксипиридин с т. пл.

258 С можно получить воздействием фталевого ангидрида на 2-амино-б-метоксипиридин в уксусной кислоте в противотоке.

Пример 24. Действуя, как и в примере

19, из 15,2 r (5-бромпиридил-2) -2,3-оксиизоиндолинона-1 и 8,9 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина получают 12 r (5-бромпиридил-2)2-(метилпиперазино) — 3 — карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 153 С. (5-Бромпиридил-2)-2,3 - оксиизоиндолинон-1 с т. пл. 198 С может быть получен путем воздействия борогидрида калия на 2-фталимидо5-бромпиридин в гидрометаноловой среде при

20 — 30 С.

2-Фталимидо-5-бромпиридин с т. пл. 160 С получают воздействием фталевого ангидрида на 2-амино-5-бромпиридин в уксусной кислоте в противотоке.

Пример 25. Действуя, как и в примере

19, из 14 r (6-метилпиридил-2) -2,3-оксиизоиндолинона-1 и 10,5 r 1-хлоркарбонил-4--метилпиг еразина получают 14,2 г (6-метилпиридил2) -2 - (4-метилпиперазино) — карбонилокси-3изоиндолинона-1 с т. пл. 124 С. (6-Метилпиридил-2)-2,3 - оксиизоиндолинон с т. пл. 126 — 127 С может быть получен воздействием борогидрида калия на 2-фталимидо-б-метилпиридин в гидрометаноловой среде при 20 — 30 С.

2-Фталимидо-6-метилпиридин с т. пл. 192 С может быть получен путем воздействия фталевого ангидрида на 2-амино-б-метилпиридин в окиси фенила при 200С.

Пример 26. Действуя, как и в примере

19, на 15 г (5-хлорпиридил-2) -2,3-окси-&-метилизоиндолинона-1 и 10,3 г 1-хлоркарбонил-4метилпиперазина получают 11,5 г (5-хлорпиридил-2) -2- (4-метилпиперазипо) - 3-карбонилокси-5-метилизоиндолинона-1 с т. пл. 149 С. (5-Хлорпиридил-2) -2,3-окси-5 - метилизоиндолинон-1 может быть получен путем добавки.

10,5 г борогидрида калия в раствор 10,5 г

N- (5-хлорпиридил - 2) -4-метилфталимида в

105 см диоксана. Спустя 3 ч,с при 25 С до бавляют 105 с л воды, затем поддерживаю перемешивание еще в течение 1,5 час. Добав ляют 105 см воды, перемешивают в течешз

1 час; нерастворимый продукт отделяют путе фильтрации, промывают в 50 с»з воды. Посл высушивания получают 8,8 г (5-хлорппридил)

2,3-окси-5-метилизоиндолинона-l с т. пл. 196 С

iU-(5-хлорпиридил-2) - 4 - метилфталимид < т. пл. 152 С может быть получен путем воз действия 4-метилфталевого ангидрида на 2 а»пно-5-хлорппридин в окиси фенила пр>

200"C.

Пример 27. В суспензию 2,64 г гидрид; натрия (покрытого на 50,,р минеральным мас лом) в 20 см безводного диметилформамид; добавляют раствор 13,7 r (3-метил-5-хлорпи ридил-2)-2,3-оксиизоиндолинона-1 в 100 см оезводного диметилформамида, поддержива температуру около 20 С. Когда заканчиваетс вь|деление газов, добазляют раствор 9

1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 20 см безводного диметилформамида.

После окончания добавки перемешиваю еще в течение 3 час при температуре окол<

20 С, затем сливают реакционную смесь

1000 см ледяной воды. Клейкое вещество, ко торое осаждается, экстрагируют с 500 см эфира. Органический слой отстаивается, ег< промывают в 100 смз воды, высушивают суль фатом натрия, выпаривают досуха. Получен ый осадок растворяют в 200 см смеси мети ленхлорид — этилацетат с соотношением объе мов 3: 1. Полученный раствор пропускают че рез 180 г силикагеля, помещенного в колонк диаметром 4 см. Затем последовательно обра батывают 400 см смеси метиленхлорид — этил ацетат (соотношение объемов 3: 1) и 800 см смеси метиленхлорид — этилацетат (соотноше ние объемов 1: 1). Все элюаты отделяют. За тем обрабатывают с помощью 2800 см чисто го этилацетата, 200 смз смеси этилацетата— метанола (соотношение объемов 3: 1) . Элюа ты соединяют и выпаривают при пониженно давлении. Таким образом получают 16,8 ) медленно кристаллизующегося маслянистоп вещества. После двух рекристаллизаций— первой в 44 см смеси циклогексанбензол (со отношение объемов 3: 1) и второ" — в 260 см: смеси циклогексан — эфир (соотношение объе мов 1: 1) получают 10,7 г (3-метил-5-хлорпи ридил-2) - 2- (4-метилпиперазино) -3-карбонил оксиизоиндолинона-l, растворенного 10,4% ным циклогексаном с т. пл. 105 — 106 С. (5-Хлор-3-метилпиридил-2) -2,3 - оксиизоин долинон-1 с т, пл. 185 — 186 С может быть по лучен путем воздействия борогидрида кали на 2-фталимидо-5-хлор-3-метилпиридин в гид рометаноловой среде при 20 — 30 С.

2-Фталимид-5-хлор-5-метилпиридин с т. пл

145 С получают воздействием фталевого ан гидрида на 2-амино-5-хлор-3-метилпиридин r окиси фенила при 200 С.

2-Амино-5-хлор-3-метилпиридин может бып получен добавлением 134 см насыщенной

19 кислородом воды в 55 об. ч. в раствор 64,8 г

2-амино-3-метилпиридина в 650 см концентрированной соляной кислоты (д 1,19), поддерживая температуру около 80 С. Реакционную смесь затем выдерживают в течение

2 час при 25 С, доводят до рН 8 добавкой

615 см раствора гидроокиси натрия (d 1,33).

Осажденное вещество отделяют фильтрованием, промывают в 300 см воды. После высушивания получают 70,5 г продукта с т. кип.

67 С. После рекристаллизации в смеси окись изопропил — гексан (соотношение объемов

2: 1) получают 59,6 r 2-амино-5-хлор-3-метилпиридина с т. пл. 68 С.

Пример 28. Действуя так же, как и в примере 10, из 10 r смешанного карбоната фенила, 1-окси- (3,5-дихлорпиридил-2) -2-изоиндолинила-3 и 4,8 r 1-метилпиперазина получают

5,1 г (3,5-дихлорпиридил-2) -2- (4-метилпиперазино) -З-карбонилоксиизоиндолинона-1, растворенного 8,9%-ным циклогексаном, с т. пл, 96—

97 С после рекристаллизации в смеси циклогексан — эфир (соотношение объемов 3: 2) .

Смешанный карбонат фенила и 1-окси-(3,5дихлорпиридил-2)-2 - изоиндолинила-3 с т. пл.

134 С может быть получен путем воздействия (3,5-дихлорпиридил - 2)-2,3-оксиизоиндолинона-1 на хлороформиат фенила при 5 С. (3,5-Дихлорпиридил-2) -2,3 - оксиизоиндолинон-1 с т. пл. 180 С может быть получен путем воздействия борогидрида калия на 2-фталимидо-3,5-дихлорпиридин в гидрометаноловой среде при 20 — 30 С.

2-Фталимидо-3,5-дихлорпиридин с т. пл.

160 — 162 С может быть получен воздействием фталевого ангидрида на 2-амино-3,5-дихлорпиридин в уксусной кислоте в противотоке.

Пример 29. Перемешивают при 20 С в течение 24 час смесь 13,5 г окиси-(1-окси-3фенилоксикарбонилоксиизоиндолинил - 2) - 2пиридина с 7,5 г 1-метилпиперазина в 500 см"" ацетонитрила. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают маслянистый осадок, который растворяется в 250 смэ хлороформа. Полученный раствор пропускают через 200 г силикагеля, помещенного в колонке диаметром

5 см. Затем последовательно обрабатывают

600 см хлороформа, 300 см смеси хлороформ — этилацетат (соотношение объемов 1: 1) и 1500 см чистого этилацетата. Все эти элюаты отделяют. Обрабатывают 1500 см смеси этилацетат — метанол (соотношение объемов

1: 1). Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 11,1 г бледно-желтого масла, медленно кристаллизующегося. Рекристаллизацией в смеси метанол — окись изопропила (соотношение объемов 1:4) получают 5,7 r окиси (4-метилпиперазино) -3 - карбонилокси - (1-оксиизоиндолинил-2)-2-пиридина с т. пл. 168 С.

Окись (1-окси-3-фенилоксикарбонилоксиизоиндолинил-2)-2-пиридина можно получать добавкой 9,7 r хлорформиата фенила к суспензии 14,3 г (1-окси-3-гидроксиизоиндолинил-2)5

2-пиридинокись в 150 см безводного пиридина, поддерживая температуру около 4 С. Реакционную смесь выдерживают при 20 С в течение 18 час, затем сливают в 1000 см ледяной воды. Продукт, который кристаллизуется, отделяют фильтрованием, промывают в 60 смз воды. После высушивания получают 9,2 г (окси-1-фенилоксикарбонилокси - 3 - изоиндолинил-2)-пиридинокиси с т. пл. 142 С.

Окись (1-окси-3-гидроксиизоиндолинил-2)2-пиридина можно получить путем добавки

113 см насыщенной кислородом воды со

110 об. ч. О в раствор 113 г (пиридил-2)-2-3гидроксиизоиндолинона-1 в 250 смэ уксусной кислоты, поддерживая температуру 75 С. Реакционную смесь выдерживают при 75 С в течение 18 час, затем сливают в смесь 2000 см хлороформа, 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия и 500 r карбоната калия. Нерастворимые минеральные соли отделяют фильтрованием, промывают 200 см хлороформа. Полученный хлороформный раствор промывают 100 смэ насыщенного водного раствора натрия, высушивают карбонатом калия в присутствии обесцвечивающего угля, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают в 400 см воды при 60 С и нерарастворимый продукт отделяют фильтрованием, промывают в 50 смэ воды. Охлажденный фильтр насыщают 300 г хлорида натрия, затем экстрагируют в 450 см хлороформа. Полученный хлороформный раствор высушивают сульфатом натрия, концентрируют до объема 100 см . Закристаллизованный путем охлаждения в ванне ледяной воды продукт отделяют фильтрованием, промывают в 50 смз ацетонитрила.

После высушивания получают первую порцию 7,7 г окиси (1-окси-3-гидроксиизоиндолинил-2) -2-пиридина с т. пл. 203 С. Маточные растворы выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают при

50 С в 50 см ацетонитрила. После охлаждения в ванне с ледяной водою нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают в 20 см ацетонитрила. После высушивания получают вторую порцию 6,6 г окиси (1-окси-D-гидроксиизоиндолинил-2 ) — 2-пиридина с т, пл. 203 С.

Пример 30. В суспензию 2,29 г гидрида натрия (покрытого íà 50% минеральным маслом) в 25 см безводного диметилформамида добавляют раствор 9,8 г (пиридил-2)-2,3-гидроксиизоиндолинона-1 в 50 см безводного диметилформамида, поддерживая температуру около 20 С. Когда прекращается выделение газов, добавляют раствор 8,7 г 1-хлортиокарбонил-4-метилпиперазина в 10 см безводного диметилформамида. Перемешивают еще в течение 2,5 час после окончания добавки, затем сливают реакционную смесь в 600 см воды. Продукт, который кристаллизуется, отделяют фильтрованием, промывают в 200 см воды. После высушивания получают 15,6

455535

Предмет изобретения

20

ОН

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Герасимова Техред Т. Курилко Корректор Л. Котова

Заказ 300/2 Изд. № 2000 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, iK-35, Рзушская нзб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 продукта с т. пл. 177 С. Путем рекристаллизации в 240 смз ацетонитрила и после промывки в 80 см окиси изопропила получают

12,15 г (пиридил-2)-2-(4-метилпиперазино)-3тиокарбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл.

182 †1 С.

1. Способ получения производных изоиндолина общей формулы где Х представляет собой атомы или радикалы, идентичные или различные, а именно атомы водорода и галогена, нитроалкильные радикалы, содержащие 1 — 4 атомов углерода, алкилоксилы, алкиловая часть которых содержит 1 — 4 атомов углерода;

Y представляет атомы или радикалы, идентичные или различные, а именно атомы водорода и галогена, нитро, цианоалкильные радикалы, содержащие 1 — 4 атомов углерода, алкилоксилы, алкильная часть которых содержит 1 — 4 атомов углерода;

R> представляет алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атомов углерода, алкенил, содержащий 2 — 4 атомов углерода или оксиалкил, содержащий 1 — 4 атомов углерода;

Z представляет атом кислорода или серы;

n=0 или 1, или их солей, отличающийся тем, что в случае, когда в формуле 1 Z — кислород, пиперазин обще) формулы II где R — имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производным изоиндолина общей формулы III где Х, Y и и имеют вышеуказанные значения;

I5 Аг — фенильный радикал, замещенный или незамещенный, или когда Z — кислород или сера, пиперазин общей формулы IV где Z и К1 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с щелочной солью производного изоиндолина общей формулы Ч

35 где Х, Y и п имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

40 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя при температуре до 50 С.

Приоритет по признакам:

19.08.70 при Z — кислород;

45 28.06.71 при Z — кислород или сера;

25.11.70 при Y — атом галогена.