Способ получения сульфоксидов пенициллина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ («) 454741

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 09,08.71 (21) 1694920/23-4 (32) Приоритет 10.08.70 (31) № 62717 (33) США

Опубликовано 25.12.74. Бюллетень № 47 (5I) М. Кл. С 07d 99/16

Государственный комитет

Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытии (53) УДК 547.789.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.08.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Дуглас О. Спрай (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (C1IIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЪФОКСИДОВ ПЕНИЦИЛЛИНА

0

1 н

p 1 нз pI

СООТГ, 1

Изобретение относится к улучшенному способу получения сульфоксидов пенициллина, которые являются полупродуктами в синтезе цефалоспоринов.

Известен способ получения сульфоксидов пенициллина окислением соответствующего пенициллина, например перйодатом натрия, с последующим выделением продуктов известным способом.

Однако выход, например, сульфоксида 6аминопенициллановой кислоты в известном способе достигает лишь 8%.

С целью повышения выхода целевых продукто в предлагается способ получения сульфоксидов пенициллина общей формулы где R — атом водорода, неокисляемая образующая эфир группа;

R< — МНз+-группа, защищенная аминотруппа, фталимидо-, ациламидогруппа общей формулы в которой Х вЂ” атом водорода, метил, этил;

Y — атом водорода, метил, оксигруппа, КНз+- или защищенная аминогруппа;

P — алкил С вЂ” С, фенил, замещенный фенил общей формулы в которой Яз — алкил C> — C4, алкоксил С вЂ”

С4, атом галогена, оксигруппа;

m=1,2;

20 п=0,1; причем, если P — фенил или замещенный фенил, Y — атом водорода, метил, à n=1, либо, если n=0, Y — атом водорода, оксигруппа, ИНз+ или защищенная аминогруппа, 25 Х вЂ” атом водорода, а R — атом водорода или неокисляемая образующая эфиргруппа, когда R> не является

КНз+ группой, Яз†метил, алканоилоксиметил с Сз — Сз.

454741

Способ заключается в том, что пенициллин общей формулы где R — R2 имеют указанные значения, подвергают окислению озоном в среде растворителя при температуре от — 10 до 35 С.

Продукты выделяют известным способом.

Выход целевых продуктов, например сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты, достигает 90 /О. Продукты получены в чистом виде, без побочных продуктов, образуемых в результате избыточного окисления, например сульфонов.

Не подверженная окислению, образующая эфир группа — группа, образующая эфир, обычно используемая в качестве защитной группы карбоновой кислоты, являющаяся нереакционноспособной по отношению к озону в описанных условиях. Примерами таких групп являются бензильная, бензгидрильная, и - нитробензильная, 2,2,2 - трихлорэтильная, трет-бутильная, метильная и т. п.

Защищенная аминогруппа — замещенная аминогруппа, в которой группа заместителя представляет собой обычно используемую для защиты основной аминогруппы группу, например, ооразующую с защищенной амино группой уретаны. 11римерами таких групп являются бензилоксикарбонильная, и-нитробензилоксикарбонильная, п †метоксибензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная, трет- амилоксикарбоиильиая, 2-(n -дифснил)изопропилоксикарбонильная, адамантилоксикарбоиильная и т. п. группы, Такими же группами, защищающими аминогруппы, являются ацетильная, хлор ацетильная, бензоильна я и т. д.

Алкильная группа С вЂ” С вЂ” это алифатические углеводородные радикалы, имеющие прямую или разветвленную цепь (например, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобугильный, н-амильный, втор-амильный и т. и.).

Алкил С вЂ” С4 — метил, этил, н-пропил, ибутил, изобутил и т. п. группы, Алкоксил С вЂ”

С4 McTQKcHJI, этоксил> и-пропоксил> изопропок" сил, н-бутоксил, втор-бутоксил и т. п. группы.

Атом галоида — это атом фтора, хлора или брома.

Алканоилоксиметильная группа С2 — С5— это ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, н-бутирилоксиметильная, изобутирилоксиметильная, и-валерилоксиметильная и т. д.

Примерами представителей группы RI, когда в приведенной формуле 1 Ri представляет собой ациламидогруппу, являются ацетамидо-, пропионамидо-, бутириламидо-, фенилацетамидо-, феноксиацетамидо-, 2,6-диметоксифенилацетамидо-, а-метилфеноксиацетамидо-, к,а-диметилфеноксиацетамидо-, 4-нитрофенилацетамидо-, 3,4-дихлорфенилацетамидо-, 3-оксифенилацетамидо, 4-этилфенилацетамидо-, 4-трет-бутилоксикарбамидофенилацетамидо-, а- (бензилоксикарбамидо) - фенилацетамидо-, 4-метоксифенилацетамидо-, а-оксифенилацетамидо-, 4-хлорфеноксиацетамидо-, 2-бромфеноксиацетамидо-, 4-изопропоксифенилацетамидо - сс - этил-а - метилфеноксиацетамидо-, 3,4-диметилфеноксиацетамидо-, 4-фторфенилIp ацетамидо- и другие ациламидогруппы.

Процесс осуществляют следующим образом.

11одходящую пенициллановую кислоту или ее эфир растворяют или суспендируют в инерт15 ном растворителе или в смеси растворителей и затем через раствор или суспензию пропускают озон при температуре от — 10 до +35 С, предпочтительно от — 5 до +5"C. Озон генерируется под действием электрического разряда

2ð в потоке кислорода известными методами, Сульфоксид пенициллина обычно выделяют из реакционной смеси выпариванием органического растворителя или лиофильной сушкой, проводимой в том случае, когда в качестве инертного растворителя используется вода.

Приготовленные таким способом сульфоксиды пенициллина могут быть очищены перекристаллизацией или адсорбционной хроматографией на подходящем ад србенте, таком, как силикагель.

Охлаждение до желательной температуры осуществляется путем помещения реакционного сосуда в подходящий хладагент, например смесь воды со льдом или смесь льда с солью.

Инертными растворителями считаются такие растворители, которые не реакционноспособны по отношению к озону и исходному материалу. Представителями инертных растворителей являются вода, вода в сочетании с кетонами и спиртами низкого молекулярного веса, такими, как ацетон, метанол и этанол, хлорированные углеводороды, как хлористый метилен, дихлорэтан и хлороформ, и сложные эфиры — этилацетат и изопропилацетат. Рекомендуемым инертным растворителем является смесь ацетона с водой в соотношении 1: 1.

Инертным растворителем или смесью инертных растворителей является такой растворитель или такая смесь, в которой пенициллановая кислота или ее эфир являются, по край ней мере, частично растворимыми в указанном интервале температур.

Газообразный озон может быть получен в генераторе озона, относящемся к типу, обычно применяемому при химическом синтезе озона под воздействием электрического разряда в кислороде. Озон генерируется в потоке кислорода, который после этого подается непосредственно в реакционный сосуд. Процент полув0 чаемого при этом озона является переменной величиной и зависит как от скорости пропускания кислорода, так и от интенсивности выбранного электрического разряда. Процент озона, генерированного при данной скорости потока кислорода, может быть определен

454741

Кз з

0х И сн

<зи ил

0 СООК

65 йодометрическим методом путем титров ани я тиосульфатом натрия йода, выделившегося пз стандартного раствора йодистого калия под действием озона, поступающего из генератора.

При этом ле ко может быть вычислено количество озона, проходящего через реакционный сосуд за данный промежуток времени. При приготовлении сульфоксидов пенициллина данным способом озон может употребляться в избытке без дополнительного окисления. Следователь;о, количество озона не имеет критического значения при условии, что достаточное количество озона поступает в реакционную смесь для осуществления полного окисления пенициллина до сульфоксида пенициллина.

Как правило, -;ñðåç охлаждаемую реакционную смесь пропускают избыточное количество озона для о оеспечения полного протекания реакции. Время, требующееся для полного окисления, зависит от процента озона, генерируемого в потоке кислорода.

Целевые сульфоксиды пенициллина выделяют из реакционной смеси и очищают выпариванием растворителя, применявшегося при реакции, и кристаллизацией твердых полученных продуктов. Предлагаемый способ позволяет получать в основном чистые сульфоксиды пенициллина, причем устраняется необходимость в тонкой очистке, требующейся при других способах окисления, при которых ооразуются неполностью окисленные или сверхокисленные примеси, присутствующие в продуктовой реакционной смеси.

Возможно образование двух изомерных сульфоксидов пенициллина, описываемых следующими формулами в которых R — атом водорода или группа, образующая эфир.

При окислении озоном соединения формулы I, в которой R — ациламндогруппа или

NH>+, образуется смесь изомерных сульфоксидов 6-ациламидопенициллановой кислоты пли сульфоксидов 6-амипопенициллановой кислоты. Так, 6-феноксиацетамидопенициллановая кислота образует а- и р-сульфоксиды в сооТношении, составляющем примерно 1:1.

В том случае, когда R в формуле 1 представляет собой фталимидо;руппу, окисление при помощи озона гриводит к образоы.Hio а-сульфоксида 6-фталимидопенициллановой кислоты.

Количество каждого изомерного сульфоксида пенициллина, присутствующего в выделен5

40 ном продукте, может быть определено на основании спектра ЯМР полученного продукта.

Пример 1. Суспензию из 2,16 г 6-аминопенициллановой кислоты в 200 мл воды охлаждают в ледяной бане и через холодную суспензию в течение 3 час пропускают поток кислорода, содержащего озон. Озон генерирует в аппарате для озонирования со скоростью

3,4 г/час. Полное растворение достигается после пропускания газа в течение примерно

2,5 час. Бесцветный раствор подвергают лиофильной сушке для получения 2,26 г сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты в виде светло-желтого твердого продукта.

Пример 2. Раствор 3,5 г б-феноксиацетампдопенпциллановой кислоты в 50 мл ацетона и 50 мл воды охлаждают в смеси льда с солью до 0 С и раствор озонируют при перемешивании в течение 2,5 час. В течение этого времени через холодный раствор пропускают большой избыток озона. После этого реакционный раствор выпаривают в вакууме при

45 C для удаления ацетона. Твердый белый осадок, образующийся во время удаления ацетона, отфильтровывают и сушат в вакууме при 30"С в течение 24 час для получения 1,8 г

Р-сульфоксида б-феноксиацетамидопеницилл ановой кислоты. Водный фильтрат подвергают лиофильной сушке для получения светло-желтого твердого продукта, который после сушки при 30 С в течение 24 час дает 1,8 г а-сульфоксида б-феноксиацетамидопенициллановой кислоты.

Пример 3. Раствор 186»r б-фталимидопенициллановой кислоты в 50 мл воды и 5 мл ацетона охлаждают в смеси льда с солью до

0 С. Затем охлажденный раствор обрабатывают избытком озона в течение примерно

1 час. Ацетон удаляют из реакционной смеси испарением, и мутный водный остаток подвергают лиофильной сушке для получения 195 мг а-сульфоксида 6-фталимидопеницнллановой кислоты в виде белых кристаллов.

Пример 4. Раствор 1 r б-(2,2 -диметил-2 феноксиацетамидо) -пенициллановой кислоты в

50 мл ацетона и 60 мл воды охлаждают до — 5 С в смеси льда с солью. Холодный раствор озонируют в течение 1 час 15 мин. Реакционную смесь подвергают лиофильной сушке для получения 1,04 r твердого бесцветного остатка. На основании спектра ЯМР сделан вывод, что остаток представляет собой смесь р- и асульф оксидов в соотношении 1,4: 1. Спектр поглощения продукта в ИК-области в виде измельченной фракции с минеральным маслом дает следующие основные максимумы поглощения: 1796, 1745, 1689, 1655, 1070, 1038 и

1020 см — 1.

Пример 5. При озонировании 6-(2 -этил2 -феноксиацетамидо) -пенициллановой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 4, получают смесь из Р- и а-сульфоксидов, что подтверждается спектром ЯМР высушенного реакционного продукта.

454741.-Х

à — (О)„— С вЂ” С0 — NH — ..у

15

/ (85) 20 в которой Кз — алкил С1 — С4, алкоксил C>—

С4, атом галогена, оксигруппа, нитрогруппа, ИНз+- или защищенная аминогруппа;

m ==1,2;

n=0,1, причем, если n=1, то Y — атом водорода, метил, а если n— = 0, то Y — атом водорода, оксигруппа, ХНз+- или защищенная аминогруппа, Х вЂ” атом водорода, à R — атом водорода или неокисляемая образующая эфир группа, когда Rl не является ИНз+-группой;

R — метил, алканоилоксиметил с С2 — С5, окислением пенициллинов общей формулы

Предмет изобретения

С1

СН5 (П1

СОВАЯ, 35

Способ получения сульфоксидов пенициллина общей формулы

О

С1-1

0 e1b 0

СООТГ, 40 где R — Rz имеют указанные значения, в среде растворителя с последующим выделением продуктов известным способом, о тл ич а ю шийся тем, что, с целью повышения

45 выхода целевых продуктов, в качестве окислянеокисляемая об- ющего агента используют озон и процесс ведут при температуре от — 10 до +35 С. где R — атом водорода, разующая эфир группа;

Составитель С. Полякова

Техред В, Рыбакова

Корректор О. Тюрина

Редактор Н. Джарагетти а;аз "002 14 Изд. № 483 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретеш1й и открытий

Москва, 7i(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 6. Раствор 4 г 2,2,2-трихлорэтил2 Р-ацетоксиметил-2 - n-6 - феноксиацетамидопеницилланата в 80 мл ацетона и 45 мл воды охлаждают до — 10 С. Холодный раствор озонируют при перемешивании до пропускания через раствор избытка озона. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и твердый остаток хроматографируют на колонке силикагеля. Колонку элюируют способом градиентного элюирования при помощи смесей бензола с этилацетатом. Фракции элюата, содержащие один и тот же материал, по данным хроматографии, на тонком слое, объединяют и выпаривают досуха для получения 430 мг а- и р-сульфоксидов 2,2,2-трихлорэтил-2 Рацетоксиметил-2-а-метил-6 - феноксиацетамидопеницилланата.

Пример 7. Раствор 0,16 г метил-2-р-ацетоксиметил-2-а-метил-6 - ацетамидопеницилланата в 25 мл ацетона и 25 мл воды охлаждают в смеси льда с солью до — 3 С и озонируют в течение 15 мин со скоростью пропускания озона, равной 1,18 мм рт. ст./мин. Бесцветный раствор выпаривают в вакууме при

50 С для получения 0,169 г белой пены. Смесь реакционных продуктов хроматографируют на силикагеле с использованием смеси бензола с этилацетатом в качестве градиентного элюата для получения 30 мг р-сульфоксида эфира и сульфоксида метил - 2-P - ацетоксиметил - 2-иметил-6-ацетамидопенициллановой кисилоты и

39 мг п-сульфоксида, R> — КНз+-группа, защищенная аминогруппа, фталимидо, ациламидотруппа общей формулы в которой Х вЂ” атом водорода, метил, этил;

Y — атом водорода, метил, оксигруппа, NH +или защищенная аминогруппа;

P — фенил, алкил С1 — С5, замещенный фенил общей формулы