Способ получения производных 1,4-бензодиазепина или их солей

 

О П И С А Н И Е i 439984

ИЗОБРЕТИ Н ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик тв ЛАМИНОМ (61) За висимый от патента— (22) Заявлено 25.04.69 (21) 1324502/23-4 (32) Приоритет 02.11.68 (31) 80154/68 (33) Япония

Опубликовано 15,08.74. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 19 05 75 (51) М.Кл. С 07d 53/06

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам ивооротвний и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) (72) Авторы И ностранцы изобретения Хисао Ямамото, Сигео Инаба, Тосиюки Хирохаси, Мацухиро Акацу, Исаму Маруяма и Такахиро Идзуми, (Япон|ия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ

1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых п роизводных 1,4-бензодиазепина,,которые обладают .широким лекарственным действием и могут найти применение в фармацевтической,промышленности. 5

В литературе известен способ получения производных бензодиазепина общей формулы

D,q

О

Вп

20 р

) 2 снрн, 1 I

25 1а где R, R2 и Кз имеют указанные з начения, подвергают взаимодействию с окислителем.

В качестве окислителей для окисления соединений общей формулы П для получения

30 целевых соеди нений общей формулы 1 можно где R —.водород, низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, циклоалкилметил, содержащий 4 — 7 атомов углерода, Х, R,— водород, галоид.

Способ заключается в том, что соответствующий 2-аминометил-3-фенилиндол подвергают обработке окислителем с последующим выделением продуктов известным способом.

Предлатаемый, основанный на известной реакции способ получения произведных

1,4-бензодиазепина общей формулы где à —,водород, галоид, низший алкил, содержащий до 4 атомов углерода, низший алкоксил, содержащий до 4 атомов углерода или трифторметил;

Йв — низший алкил, содержащий до

6 атомов углерода;

R3 — аралкил, циклоалкилалкил, фенил или замещенный галоидом фенил; или их солей, заключается в том, что производное

2-аминометилиндола или его соли общей формулы П использовать озон, перекись водорода, надкислоты (например,надмуравьину|о, надуксуоную, надбензойную), хромовую кислоту, перманганат калия, двуокись марганца, но этим список окислителей не ограничивается.

Реакция идет, как,правило, легко при комнатной температуре, но можно вести процесс и при более высокой или более низкой температуре в зависимости от за данных условий регулирова ния реакции. Окислителем служит предпочтительно хромовая кислота или озон.

Реакцию целесообразно вести в среде растворителя. Выбор растворителя зависит от используемого окислителя, его выбирают из группы, включающей воду, ацетон, четыреххлористый углерод, уксусную кислоту, серную кислоту и т. п. Окислитель берут в стехиометрическом количестве или больше. Температура реакции зависит от взятого окислителя, При окислении хромовой кислотой в присутствии уксусной кислоты хромовую кислоту можно загрузить в трехкратном размере против эквимолярного, а реакцию — вести при комнатной температуре. Производное 2-аминометилиндола формулы П растворяют или суспендируют в растворителе, затем в раствор или суспензию вносят окислитель при перемешивании. Как правило, реакция заканчивается за 24 часа. При окислении озоном реакцию целесообразно вести при комнатной температуре. Производное 2-аминометилиндола растворяют или;суспендируют в раство,рителе, например в муравьиной или уксусной кислоте, четыреххлористом углероде или т. п., и через раствор или суспензию барботируют озон при перемешивании. Целевое производное бензодиазепина можно выделить из реакционной смеси в неочищенном виде путем экстрагирования, с предварительной нейтрализацией или без нее и упариванием досуха.

Продукт, если нужно, очищают перекристаллизацией из соответствующего растворителя, например из этанола, изопропанола и т. п. известным способом. Полученное упомянутым способом производное 1,4-бензодиазепина можно также выделить в форме аддитив ной соли обработкой кислотой, на|пример соляной, серной, азотной, фосфорной или хромовой, или органической кислотой, например малеиновой, фумаровой, янтарной, муравьиной или уксусной.

Пример 1. В раствор 1 r этилового эфира 5-хлор-3-метилиндол-2-карбоно вой кислоты в 15 мл бромбензола вносят 1 г безводного поташа и 0,1 r бромистой меди. Смесь нагревают с обратным холодильником 3,5 часа.

Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают, остаток промывают бензолом. Объединяют фильтрат с промывной жидкостью, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 10%-.ном этанольном растворе вдкого кали и оставляют на ночь при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и промывают хлороформом. Водный слой подкисляют соляной кислотой, Осадок

39984

lO

t r„

25 зо

IJO

4 отфильтровывают, получают 0,8 г 5-хлор-3-метил-1-фвнилиндол-2-карбоновой кислоты. При перекристаллизации из смеси эфира с бензолом получают бесцветные кубические кристаллы с т. пл. 241 — 242 С.

Используемый в качестве исходного материала этиловый эфир 5-хлор-3-метилиндол-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

Смесь 31 r n-хлора нилина, 60 мл ко нцентрированной соляной кислоты и 60 мл воды нагревают, затем охлаждают до 0 . В смесь приливают по каплям при перемешивании

18,2 г нитрита натрия в 45 мл воды при

3 — 5 C. Полученную смесь приливают в охлаждаемую смесь 31,6 г этилового эфира и этилацетоуксусной кислоты, 82 г ацетата натрия и 70%-го водного этанола при перемешивании и охлаждении. Перемешивание продолжают 4 часа при 0 — 5 . Реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты объеди|няют и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют.

Остаток нагревают с 20%-ным этанольным раствором .серной кислоты с обратным холодильником в течение 5 час. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой и небольцгим количеством петролейного эфира, сушат, получают этиловый эфир 5-хлор-3-метилиндол-2-ка рбоно вой кислоты. При- перекристаллизации из бензола получают бесцветные иглы с т. пл. 162 — 163 С.

Пр имер 2. Смесь 1 r этилового эфира

5-хлор-3-метили ндол-2-карбоновой кислоты, 15 мл бромбензола, 1 r безводного лоташа и

0,1 r бромистой меди нагревают 3,5 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают, остаток промывают бензолом. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле, элюируют хлороформом и получают

0,9 r этилового эфира 5-хлор-3-метил-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты в виде масла сопоменно-желтого цвета, с характерным для карбонича (сложный эфир) поглощением при

1710 см —, но без полосы поглощения, характерной для водорода.

Этот маслянистый продукт растворяют в

10/о-ном этанольном растворе едкого .кали и

О оставляют на ночь при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и промывают хлороформом. Водный слой подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 5-хлор-3-метил-1-фепилиндол-2-карбоновую кислоту, которую перекристаллизовывают из смеси эфира с бензолом, т. пл. 241 — 242 С.

Лналогичным образом, при замене соответ-. сгвующих реагентов в примерах 1 и 2 получаю1 следующие соединения: этиловый эфир

1-циклопропилметил-3-бензил-5-хлориндол-2-карбоповой кислоты; метиловый эфир 1-фе5 нил-3-метил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты; 1-циклопропилметнл-3-бснзил-5-хлориндол-2-карбоновая кислота, 1-(n-хлорфенил)-3-метил-5-хлориндол-2-карбоновая кислота, 1- (о-фп>рфенил) -3-метил-5-хлориндол-2-карбопов>1я кислота.

П р имер 3. Смесь 1 г 5-хлор-3-метил-1-фенилиндол-2-.карбоновой кислоты и 14 г тионилхлорида нагревают в течение 1 часа с обратным холодильников). Избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом. Остаток обрабатывают 20 мл безводного бснзола, растворитель отгоняют под вакуумов1. Остаток растворяют в 70 мл без водного эфира и охлаждают .до 0 С. В охлажденный раствор пропускают газообразный аммиак при перемешивании в течение 30 мин (охлаждение льдом) . Смесь продолжают перемешивать

1 — 2 часа при .комнатной температуре и упаривают до обьема около 30,мл. После охла>кдения отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой, сушат и получают

0,9 r амида 5-хлор-3-метил-1-фенили ндол-2-карбоновой кислоты в виде твердого белого вещества. При перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном получа>от бесцветные иглы с т. пл. 245 — 247 С.

Аналогично описанному в примере 3 получают следующие соединения: амид 1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-карбоновой кисло>ы; амид-1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты; амид-1-фон ил-3-пропил-5-хлор индол-2-;к ар боновой кислоты; амид-1- (о-фторфенил) -3-метил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты; амид-1- (n-хлорфенил) -3-метил-5-хло риндол-2-карбоновой кислоты; 1-феннл-3-метил-5-хлориндол-2-гидроксамовая кислота.

Пример 4. В суспснзию 1 г амида 1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного эфира вносят 1 r литийалюминийгидрида. Смесь нагревают 8 час с обратным холодильником. B смесь по каплям приливают влажный эфир. Эфирный слой декантируют и сушат:над безводным сульфатом натрия, эфир отгоняют. Маслянистый остаток кристалл>1зу1от обработкой соляной кислотой и получают гидрохлорид 1-фенил-2-аминометил-3-метил-5-хлориндола. При пе.рекристаллизаци и из смеси ацетона с метанолом получают 0,6 г оесцветных игольчатых кристаллов, т. пл. 229 С.

Пример 5. Смесь 2 г амида 1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты и

10 мл хлорокиси фосфора, нагревают 2 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты обьединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия; рястворитель отгоняют и получа1от 1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-кярбонитрил. инфракрасный спектр ве5

30 Э о40

65 б щества показывает поглощение при 2220 см характерное для нитрила.

Неочищенный I-фенил-3-ме" èë-5-хлориндол-2-карбонитрил растворяют в 50 мл безгодного эфира и в раствор вносят 2 г литийялюминийгидридd Смесь нагревают 8 Iàc с обратным холодильником. Реакционну1о смесь охлаждают, приливают по каплям эфир. Эфирный .слой декандируют, сушат над сульфатом натрия, эфир отгоняют. Маслянистый остаток обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода и получаю: хлоргидрат 1-фенил-2-аминометил-3-метил-5-хлориндола. При перекристаллизацип пз смеси ацетона с метанолом получают бесцветные иглы с т. пл. 227 — 228 (при разложении).

Аналогично описанному в примерах 4 н 5 получают следующие соединения: 1-фенил-2-аминометил-3-метили идол; 1-фенил-2-аминометил-З-,метил-5-хлориндол; 1-фенил-2-аминометил-3-пропил-5-хлориндол; 1- (о-фторфенил)-2-аминометил-З-,метил-5-хлориндол;

1-(n-хлорфенил)-2-аминометил-3-метил-5-хлориндол; 1-фенил-2-аминометил-3-,метил-5-бромипдол; 1-циклопропилметил-2-аминомстил-3-бензил-5-хлориндол и их хлоргндряты, гидробромиды и сульфаты.

Пример 6. В раствор 0,6 хлоргидратя

1-фенил-2-амипометил-3-метил-5-хлориндола в

20 мл ледяной уксусной кислоты приливаю1

1 ilл 30,(>-пой пврекиси водорода и 0,5 мл

1%-ного водного раствора молибдата аммония. Смесь перемешива1от при комнатной температуре в течение ночи. Реакционну1о смесь подщелачиваloT водным раствором Ililмиака и экстрагируют метиленхлоридом. 1стиленхлоридовый экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и pHcTBopHTc;Ib отгоняют под вакуумом. Остаток очищают «роматографическп на силикагеле и получают

1-фенпл-5-метил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодназепин-2-он в виде масла, при обработке которого избытком хлористого водорода в эфире образуется хлоргидрат. При псрекрнсталлизации из смеси метанола с Btlcтоном получают бесцве DHbIB игольчатые кристаллы, т. пл. 202 — 204 C (разложение).

Повторяют опыт примера 6, за исключением того, что гидрохлорид 1-фенил-2-аминометил-3-метил-5-хлориндола заменяют гидрохлоридом 1- (о-фторфенил) -2-аминометил-3-метил-5-хлориндола. Получают 1-(о-фторфенил) -5 метил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, Аналогично описанному в примере 6 получают следу1ощие соединения: 1-фенил-3-метил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; 1-фен ил-5-этил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; 1-фенил-5-пропил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепчн-2-он; 1-фоннл-5-метил-7-бром-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-сн; 1-(о-фторфенил)-5-метил-7-хлор-l,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; 1-(и-хлорфенил) -5-метил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н439984

Предмет изобретен ия

Г1

CHPlHz

I з

Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Л, Емельянова Техред Г. Васильева !(орректоры: А. Васильева и T. Добровольская

Заказ № 791 Изд. ¹ 1999 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, il(-35, Раушская наб., 4/5

МОТ, Загорский филиал

-1,4-бензодиазепын-2-он; 1-циклопропилметил5-бензил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бе41зодиазепин-2-он;

Способ получения производных 1,4-бензодиазепина общей формулы где R> — водород, галоид, низший алкил, содержащий до 4 атома в углерода,,низший алкоксил, содержащий до 4 атомов углерода или трифтор метил;

R2 — низший алкил, содержащий до

6 атомов углерода;

R> — аралкил, циклоалкилалкил, фенил или замещенный галоидом фенил; или их солей, отличающийся тем, что производное

2-аминометилиндола или его соли общей формулы где Ri R и R3 имеют указанные значения, подвергают обработке окислителем с после15 дующим, выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют озон или хромовую кислоту.

20 Г1риоритет по признакам:

02.11.68 при R< — водород, галоид;

R3 — фенил или фенил, замещенный галоидом.