Способ получения трициклических енаминов

пп 439976

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 04 10.68 (21) 1273853/1693180/

/23-4 (32) Приоритет 04,03.68; 24.06.68 (31) 13966/68, 44033/68 (33) Япония

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30 (51) М. Кл. С 07с1 41/08

С 07d 51/72

С 07d 67/00

С 07d 53/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547 891 1 861 3. .07 (088.8) Дата опубликования описания 03.02,75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Суминори Умио, Икуо Уеда, Иисинари Сато и Сизуо Маено (Япония) Иностранная фирма ":11ТБ

«Фудзисава Фармасеутикал Ко, Лимитед (Япония) 1" 1Я (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ЕНАМИНОВ х, .хг — А — С Н вЂ” (ОН) — Вз, — С На — 1 з, — А — СНг — ОН или — СНг, .ж х, (Сн), х

I

15

Хг х, .1 Х, (С11х1 и 1 !

Ц

Изобретение относится к способу получения новых соединений — трициклических енаминов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

В органической химии известна реакция 5 восстановления кетонов до спиртов алюмогидридами.

Основанный на известной в органической химии реакции способ получения трициклических енаминов общей формулы 1 10 где:

А — окси, тиогруппа, низший алкилимин (например метилимин, этилимин) или этилиден, один из XI и Хг — водород, второй же — водород, галоид (например фтор, хлор, бром), низший алкил (например метил, этил, пропил), 25 низший алкоксил (например метоксил, этоксил, пропоксил), низшая алкилтиогруппа (например метилтио, этилтио, пропилтиогруппа), низший алкансульфонил (например метансульфонил, этансульфонил), низший алкпл- gp сульфамоил (например метилсульфамоил, этилсульфамоил), ди (низший) алкилсульфамоил, (например диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил), низший алканоиламин (например ацетамид, пропионамид), трифторметил, нитрогруппа или амин, Хг — водород, низший алкил (например метил, этил, пропил, изопропил), или фенил (низший) алкил, (например бензил, фенетил).

Х- — водород или одна илн две мегильные группы

 — представляет собой одну из групп формулы

n — целое число 2 или 3, А — низший алкилен, и Кг низший алкил, или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы

439976

10 или — Π— ОКз, 15

25 где А, Хь Х2, Хз, Х; и и имеют указанные значения, а В представляет собой одну из групп формулы — — СΠ— Кз, — СΠ— кз, — А — СΠ— ORs где А и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли.

В качестве восстановителя применяют алюмогидрид щелочного металла, например алюмогидрид лития, алюмогидрид кальция, алюмогидрид калия в растворителе, например тетрагидрофуране, эфире, диоксане, Ч-мeтилмоpфолине ооычно при комнатной температуре или при температуре кипения растворителя.

При желании полученное соединение l можно превратить в его соль кислоты или четвертичную аммониевую соль обычными способами, 11римерами таких солей могут быть соли присоединения минеральной кислоты, например галоидводородной, серной, азотной, фосфорной. В качестве солей органических кислот могут быть ацетаты, пропионаты, сукционаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты, цитраты, а в качестве четвертичных аммониевых солей с низшими алкилгалогенидами (например метилхлорид, метилбромид, метилиодид, этилхлорид, этилбромид, этилиодид).

Примерами соединений общей формулы l являются:

10 - (4 - фенил (низший) алкокси (низший) алкил-1-пиперазинил)-11-(низший) алкил или фенил (низший) алкилдибенз(b, f) оксепин; 10-(4бензоилокси низший) алкил-1-пиперазинил) дибенз (b, f) оксепин;

10- (4-бензоилокси (низший) алкил - 1 — пиперазинил) -11- (низший) алкил или фенил (низший) алкилдиоенз(Ь, f) оксепин; 10 - (4-фенил (низший) алканоилокси(низший) алкил - 1пиперазинил) дибенз (b, f) оксепин; 10- (4-фенил(низший) алканоилокси (низший) алкил - 1-пиперазинил) -11- (низший) алкил или фенил (низший) алкилдибенз(b, f)оксепин; 10-(морфолиндибенз (Ь, f) оксепин;

10-морфолин - 11 - (низший)алкил или фенил (низший) алкилдибенз (b, f) оксепин;

10- (1-азепинил) дибенз (b, f) оксепин; 10- (1-азепинил) -11- (низший) алкил или фенил (низший) алкилдибенз (ЬД) оксепин; 10- (1,4-диазепинил)дибенз (b, f) оксепин;

10- (1,4-диазепинил) -11- (низший) алкил или фенил (низший) алкилдибенз (b, i) -оксепин.

B перечисленных соединениях диазепильная группа может иметь в положении 4 такие заместители, как низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, фенил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, окси (низший) алкил, низший алкокси(низший) алкил, имеющий алканоил (низший) алкил, низший алканоилокси (низший) алкил, оксикарбонил (низший) алкил, низший алкоксикарбонил

55 б0

65 (низший) алкил, окси (низший) алкокси (низший) алкил, карбамоил(низший) алкил, фенил (низший) алкокси(низший) алкил, или бензоилокси(низший) алкил. Кроме того, фенильная часть заместителя в положении 4 пиперазинильной или диазспильпой группы может иметь нс более трех галоидов, низший алкил и/или низший алкоксил, а каждая из пирролидин, пиперидин, пиперазин, диазепин- или ,морфолиногруппа может быть замещена не более, чем тремя метплами.

11р и м ер 1. А) Раствор 3,1 г этил 4-(8хлордибенз(L,1) оксепин-10-ил) -1 - пиперазинкарбоксилата в 2о мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 1,0 г алюмогидрида лития в 90 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 60 мин и нагревают с обрагным холодильником 16 час. После добавления

2 мл воды и 50 мл эфира реакционную смесь отфильтровывают. Органическии слой отделяют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 8хлор-10- (4-метил-1 - пиперазинил) дибенз (b, f)оксепин. 1 . пл. малеата 187 С (разложение).

В) Раствор 0,3 г 8-хлор-10- (4-ацетил-1-пиперазинил)диоенз (Ь, f) оксепина в 15 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к суспензии 150 г алюмогидрида лития в 15 мл тетрагидрофурана.

11олученную смесь нагревают с обратным холодильником и после охлаждения смешивают с 3 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают. <Рильтрат сушат и выпаривают с получением 0,3 г 8-хлор-10- (4-этил-1-пиперазинил)дибенз(Ь,f)-оксепина в виде масла. l. пл. малеата 186 — 188 С (разл.)

С) Везводный эфирный раствор 0,5 г этил-4(8-хлордибенз(Ь, Цтиепин-10-ил)-1 - пиперазинилацетата по каплям при перемешивании добавляют к безводному эфирному раствору алюмогидрида лития. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 2 часа, затем для разложения избытка алюмогидрида лития добавляют воду, После удаления осадка фильтрат сушат и выпаривают. Остаток хроматографируют на окиси алюминия и элюируют бензолом. Элюат выпаривают, остаток перекристаллизовывают из 99О(-ного этанола с получением 8-хлор-10- (4- (2-оксиэтил) -1-пиперазинил)дибенз(b, f) тиепина с т. пл. 138—

139 С. Т. пл. малеата 196 — 198 С (разл.).

Таким же способом можно получить следующие соединения: 8-трифтор метил-10-(4- (2-оксиэтил) -1-пиперазинил) дибенз (ЬД тиепин; 10-(4(2-оксиэтил) - 1 - пиперазинил)дибенз(Ы)тиепин, малеат т. пл. 160 — 161 С (разл.); 10-(42-оксипропил - (1-пиперазинил) дибенз (Ы) тиепин, малеат т. пл. 136 С (разл.); 8-хлор-10(4- (1-метил-2-оксиэтил) - 1 - пиперазинил)-1-дибенз (Ь, 1) тиепин; 10- (4- (3-оксипропил) -1-пипер азинил)дибенз (b, f) тиепин, т. пл. 138 С;

l0-(4 -(1-метил-2-оксиэтил) - 1-пиперазинил)439976

Х, Х Хъ (СН). х

1м !

В х, (СН21П Х 5 1

В1

5 дибенз (b, 1) тиепин; 8-хлор-10- (4- (2-оксиэтил)1-пиперазинил) дибенз (b, f J оксепин, т. пл.

117 — 119 Ñ; т. пл, малеата 168 — 170 С; 8-трифторметил-10- (4 - (2-оксиэтил) - 1-пиперазинил) дибенз (b, f) оксепин; 8-хлор-10- (4- (2-оксипропил)- 1 - пиперазинил)дибенз (b, f) оксепин, т. пл. 164 — 165,5 Ñ; 8-метокси-10- (4- (2-оксипропил) — 1 - пиперазинил) дибенз (b, f) оксепин, т. пл. 136 †1 С; 8-хлор-10-(4-(2-оксипропил)-l-пиперазинил)дибенз(Ь,f)оксепин, т. пл.

172 †1 Ñ, малеат 178 †1 С; 8-этил-10-(4(2-оксипропил)- l-пиперазинил)дибенз(b,f) оксепин, т. пл. 130 †1 С; 8-хлор-10-(3-оксипропил-l-пиперазинил)дибенз(Ь,f)оксепин, т. пл.

149 — 150,5" С; 8-трифторметил-10- (8-оксипропил-1 — пиперазинил) диоенз (Ь, f) оксепин; 8хлор-10- (4-2-оксиэтил) - i - дназепинил) дибенз (b, l) оксепин; 5-метил-8-хлор-10- (4 - (2-оксиэтил) - 1-пиперазинил) дибенз (0, f) циклогептан, (малеат). Т. пл. 209,5 С (разл.); 10-(4-метил(! — пиперазинил) дибенз((Ь, f) оксепин, (малеат). l. пл. 201 — 202 С. 8-трифторметил(10(4-метил-l - пиперазинил)дибенз(Ь, f) оксепин;

7-трифторметил-10 — (4-метил-1-пиперазинил)дибенз (Ь, f) оксепин (малеат), т. пл. 233 — 234 С (разл.); 8-этил-1-10- (4-метил-1-пиперазинил)дибенз (b, f) оксепин; 10- (4-метил-1-пиперазинил)дибенз(b, f) тиепин, (оксалат) т, пл. 233 С (разл.); (малеат) т. пл. 221 "С; 8-метил-10-(4метил-1-пиперазинил) -дибенз (Ь, f) тиепин, (малеат) т. пл. 227 С; 8-трифторметил-10- (4-метил-l-пиперазинил)дибенз(b, ) гиепин; 8-хлор10- (4-этил- - пипер азинил) дибенз (Ь, !) тиепин, т. пл. 232 С (разл.); 8-хлор-10-(4-метил-1-пиперазинил)дибенз(Ь, f) тиепин, (малеат) т. пл.

234" С (разл.); 2-хлор-10- (4-метил-1-пиперазинил)диоенз(Ь, f) тиепин, (малеат), т. пл. 229 С (разл.); 8-метокси-10- (4-оксипропил-l ïèïåðàзинил) дибенз (Ь, !) тиепин, (малеат), т. пл.

189 "С (разл.); 8-метокси-10-(4- (3-оксипропил) -1-пиперазинил) дибенз (b, f) тиепин, т. пл. !

53 — 155,5 С; 8-метокси-10- (4- (2-оксиэтил) -1153 — 155,5 С; 8-метокси-10- (4- (2-оксиэтил) -1пиперазинил)дибенз(Ь, f) тиепин, т. пл. 124—

125 С; (малеат) т. пл. 194,5 — 195,5 С; 8-метокси-10- (4 - (2-оксиэтил) -1 - пиперазинил) дибенз(Ь, f) оксепин, т. пл. 139 — 140 С; 8-метилтио-10- (4-метил - 1-пиперазинил) дибенз(b, f)тиепин(малеат), т. пл. 193 — 194 С (разл.); 8лор-10- (4 - (3-оксипропил) -1-пиперазинил)дибенз (b, f) тиепин, т. пл. 131 — 136 С; (малеат) т. пл. 182 С (разл.); 10- (4- (3-оксипропил) -1пиперазинил) дибенз (Ь, f) оксепин (малеат), т. пл. 153 — 154 С; 8-метансульфонил- (4- (2оксиэтил) - 1 — пиперазинил)дибенз (b, f) оксепин, т. пл. 116 — 118 С; 8-метнлтио-10-(4-(2-оксиэтил - 1 - пиперазинил) дибенз (Ь, 1) оксепин, т. пл. 96 С; 8-амино-10- (4- (2-оксиэтил) -1-пиперазинил)дибенз(b, f) оксепин, ИК-3320 см- (— ОН), 1600 см (С=С 1; 8-диметил б (сульфамоил-10- (4 - (2-оксиэтил) -1 — пиперазинил) -дибенз (Ь, f) оксепин, т. пл. 165 — 166 С.

55 б0

Предмет изобретения

1. Способ получения трициклических енаминов общей формулы где А — окси, тио, низшая алкиламино или этилиденгруппа, один из Xi и Хз — водород, а другой — водород, галоид. низший алкил, низшая алкокси, низшая алкилтио, низшая алкансульфонил, низшая алкилсульфамил, ди(низшая) алкилсульфамил, низшая алканоиламиногруппа, трифторметил, нитро или аминогруппа, Хз — водород, низший алкил или фенил(низший) алкил, Х„ — водород или одна или две метильные группы, п — 2 или 3; В— представляет собой одну из групп формулы: — А — СН (ОН) — Кз> — СНз — Кз, А — СН вЂ” ОН или СНз, где А — низший алкилен, и Кз — низший алкпл, отл и чающий ся тем, что соединение общей формулы II в которой А, Хь Х, Хз, Хз и и имеют указанные значения, а В представляет собой одну из групп формулы — А — СΠ— Кз, — СΠ— Кз, — А — СΠ— ОКз, или — СΠ— ОКз> где А и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента применяют алюмогидрид щелочного металла.

Приоритет по признакам:

04.03.68 при А — окси, тио, низшая алкилимино или этилиденгруппа, один из Xi и Хз— водород, а другой — водород, галоид, низший алкил, низшая алкокси, низшая алкилтио, низшая алкансульфонил, низшая алкилсульфа