Способ получения производных 3,4-дигидро-2/1н/-хиназолинона

О fl H С А Н И Е >439980

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 12.07.71 (21) 1686631!

1754056/23-4 (32) Приоритет 23.12.70 (31) 118332/70 (51) М.Кл. С 07d 51/48

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий (33) Япония

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень ¹ 30

Дата опубликования описания 10.09.75 (53) УДК 547,856.1.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сигехо Инаба, Митихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Казуо Мори, Масао Косиба и Хисао Ямамото (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани Лимитед» (Япония) р д т

ФМ3 312 1РИВ (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРО-2 (1 Н)-ХИ НАЗОЛ И НОНА

С1Н.,„

МН

R с,н„

Нт

К, 1 !

C0NH

Изобретение относится к способу получения новых производных хпназолинона, обладающих ценными фармакологическими свойстваiil) H.

Основанный на обычной реакции способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия.

Описывается способ получения производных

3,4-дигпдро-2 (1Н) -хпназолпнопа общей формулы 1 где каждый пз радикалов Ri u Кз — атом водорода, низший алкил, низший алкокси, нитро-, трифторметил, низший тпоалкил, низший алкплсульфонил или атом галогена; Кз 25 группа формулы

7 ч (В которо и R4 атом водорода, низший алкпл, низший алкоксп, трпфторметпл или атом галогена), нафтил, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, пиридил, пирролил, тиенил илп фурилрадикал; R — низший циклоалкил, тригалоидметпл, низший алкокси, низший тпоалкил, низший алканоилокси, низший алкилсульфонил или группа формулы — NRsRs илп — CONRsRq (в которой каждый пз радикалов Rs u Re— алкил, при условии, что Rs u Кз могут образовывать вместе со смежным атомом азота незамещенное илп замещенное пяти- плп шестичленное гетероциклическое кольцо, которое кроме того может содержать атом азота, кислорода, или серы; и п целое число от 1 до 3, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где Ri, R, R и и — имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Кз — CHO

439980

55

R

65 где Rq имеет приведенные выше значения, в присутствии безводного инертного растворителя и каталитического количества дегпдратирующего агента.

В соединениях, представленных формулой I, низший алкил включает, например, метил, этил, н-пропил, нзопропил, н-бутил, изобутил или третпчный бутилрадикал, низший алкокспрадикал представляет собой метокси, этокси, B-пропокси, изопропоксп, н-бутокси, изобутокси илп третичный бутоксирадикал; низший циклоалкил включает, например, циклопроппл, циклобутпл, циклонептил, циклогексил, метилциклопропил и диметилциклопропил; низший алканоилокспл представляет собой ацетоксп и пропионилокспрадикал, тригалоидметилрадикал включает, например, трифторметил, трихлорметил, или хлордифторметилрадикал; атом галогена — фтор, хлор, или иод.

Группа алкилена, представленная формулой

С„Н2„включает метилен, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтнлен пли З-метиленрадикал.

Примерами используемых для данной цели дегидратирующнх агентов являются арилсульфокислоты, такие как бепзолсульфокислота и нара-толуолсульфокислота; алкилсульфокислоты, такие, как метансульфокислота и трихлорметансульфокислота, трифторуксусная кислота, спиртовые растворы хлористого водорода, например, метанольный хлористый водород, этанольный хлористый водород и т. д.

Примерами нейтральных растворителей являются безводный бензол, толуол и т. д.

Реакция может протекать преимущественно при температуре от 60 С до точки кипения применяемого растворителя, Пример 1. К раствору 25,5 г пара-хлоранилина в 100 мл бензола добавляют по частям 8,3 г 64%-ного гидрида натрия. Смесь нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 2 час и охлаждают до комнатной температуры, Затем к ней добавляют 3,7 г циклопропилметилбромида. Данную смесь нагревают с обратным стеканием флегмы еще в течение

10 час. После охлаждения последнюю промывают разбавленным раствором соляной кислоты, затем водой и далее высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют прп пониженном давлении, в результате чего получают N-циклопропилметил-4-хлоранилин, К раствору циклопропилметил-4-хлоранилина в 150 мл уксусной кислоты добавляют 13,0 г цианата натрия, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Затем ее добавляют к

700 мл воды и полученную водную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают маслянистый бурый осадок, который растворяют в смеси н-гексана и изопропилового эфира и охлаждают до появления кристаллов. Осажденные кристаллы собирают путем фильтрации, промывают смесью н-гексана-эфира и

15 г0

Зо

45 высушивают; в результате получается 20,0 г

N-пиклопропилметил-N- (napa-хлорфенил) - мочевины. При перекристаллизации из этанолизопропилового эфира получают бесцветные кристаллы с т. пл. 103 — 105 С. Затем смесь 4,2 г N-циклопропилметил-N-(парахлорфенил)-мочевины, 2,0 г бензальдегида и

0,1 г пара-толуолсульфокислоты в 100 мл безводного бензола нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 20 час. После охлаждения эту смесь промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и осадок перекристаллиъовывают из этанола, в результате чего получают 1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор-3,4-дигидро-2(1Н) -хиназолинон, имеющий т. пл. 166 — 167 С.

Пример 2. К раствору 5 г N-циклопропилметил-и-анизидина в 50 мл уксусной кислоты добавляют раствор 7 г цианата калия в

10 мл воды. Смесь перемешивают в течение

20 час при 50 С, После охлаждения реакционную смесь выливают в 250 мл воды и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают разбавленным водным аммиаком и водой, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Удаляя растворитель при пониженном давлении, получают коричневый остаток, который кристаллизуют из изопропилового эфира и получают 4 г N-циклопропилметил-N- (n-метоксифенил) -мочевипы в виде окрашенных кристаллов, т. пл. 120 — 121 С.

Далее, к суспензии 2,2 г N-циклопропилметпл-N-(метоксифенил)-мочевины в 30 мл безводного толуола добавляют 0,3 мл метансульфокислоты, а затем 1,1 г бензальдегида. Смесь нагревают при кипении с холодильником в течение 9 час для удаления воды. После охлаждения реакционную смесь промывают разбавленным водным аммиаком и водой, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Удаляя растворитель при пониженном давлении, получают коричневый остаток, который при кристаллизации из изопропилового эфира, а затем п рн перекристаллизации из этанола образуют 1-ц иклопронилметил-4-фени л-6-метокси 3,4-дигидро-2(1Н)-хиназолинон в виде кристаллов, т. пл. 133 — 134 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных 3,4-дигидро-2(1Н) хиназолпнопа общей формулы 1 где R> и R2 — атом водорода, низший алкил, низший алкокси, нитро-, трифторметил, низ439980

R,— ÑÍÎ, Составитель Г. Коннова

Текред Г. Васильева

Корректор Л. Котова

Редактор T. Девятко

Заказ 642 Изд, № 1981 Тнраж 606 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Миннотров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Обл, тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли ший алкилтио, низший алкилсульфонилрадикал или галоид; Кз — группа формулы (в которой R4 — атом водорода, низший алкил, низший алкокси, трифторметилрадикал или атом галогена) афтил, низший цнклоалкил, низший циклоалкеннл, пиридил, пирролил, тиенил или фурилрадикал; R — низший циклоалкил, тригалоидметнл, низший алкокси, низший алкилтно, низший алкилсульфонил, низший алканоилоксирадикал нли группа формулы — NR;R< нли — CONR>R6 (где R5 и R6 каждый представляет низший алкилрадикал, причем Кв и Кв могут образовывать со смежным атомом азота, незамещенное нли частично замещенное пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, которое может также содержать атом азота, кислорода или серы; п — целое число от 1 до 3, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой П

R пнув

5 l

R, М

®Шт В. q

10 в которой Кь Яе, R и п имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III где Кз — имеет приведенные выше значения, в присутствии безводного инертного растворителя и каталитического количества дегидра20 тирующего агента, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.