Способ получения производных этиленбензоила

 

О П И C A Н И Е (п1 4399 83!

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сава Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 070 51/70 (22) Заявлено 31.03.72 (21) 1768202/23-4 (32) Приоритет 02.04.71 (31) P 2116293.6 (33) ФРГ

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30

Гасударственные комитет

Совета Миииетров CCCP ло делам иаобретеиии и открытий (53) УДК 547.861.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 06.08.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Раабе, Адольф Штахель, Иосиф Шольтхольт и Рольф-Эбергард Нитц (ФРГ) Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Мейнкур» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭТИЛ ЕНБЕНЗОИЛА или

СΠ— СН а- СН-11 а

I

Н, --М 11 — Х вЂ” Y Н

Н вЂ” R, к соединениям общей формулы 3

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине, Новые производные этиленбензоила обладают улучшенными свойствами по сравнению с их ближайшими аналогами.

В органической химии известна способность пиперазина присоединяться к двойным связям сопряженных систем, например, кетонам.

Описывается, основанный на известной в органической химии реакции, способ получения новых производных этиленбензонла общей формулы 1. где R> имеет значение — CN, — СОКН, — СООН, COONa или — COOK-группа; R — представляет собой группу формулы где Х вЂ” алкилен с 1 — 4 атомами углерода;

Y — — Π— СΠ— или — СΠ— NH-группа; R> и

10 R4 — водород или алкил, содержащий до

6 атомов углерода; Rq — водород или оксигруппа; ядро 1 может быть замещено 1 — 3 алкокси-, галоген-, алкил- или нитрогруп пой, ядро II — 1 — 3 алкокси-, галоген- или алкил15 группой и ядро III 1 — 3 метоксигру ппами.

В качестве галогензаместителей для ядер I и II применяют преимущественно фтор, хлор и бром. Алкилзаместители ядер 1 и II могут содержать 1 — 8 атомов углерода. В качестве

20 алкоксизаместителей используют преимущественно метоксигруппы.

Соединения формулы 1 могут быть получены путем присоединения аминов общей формулы 2

439983

C0 — СН=СН вЂ” В, где Ri u Rq имеют вышеуказанные значения; ядро 1 имеет вышеуказанные заместители, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

Реакцию проводят в растворителе, таком как вода, метанол, диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, бензол, толуол, предпочтительно, этанол, диоксан.

Реакция часто протекает уже при нормальной температуре и может быть ускорена или доведена до конца при нагревании, Продуктами реакции являются в большинстве случаев хорошо кристаллизирующиеся вещества, которые можно перевести обычным образом неорганическими или органическими кислотами в соответствующие кислотно-аддитивные соли. Если R означает в общей формуле 1 — СООН вЂ” остаток, то их получают путем прибавления эквивалентного количества соответствующей соли щелочного металла, преимущественно метилата, к а мино кар боновой кислоте.

Пример 1. 2,87 r и-хлорбензоилакрилнитрила (Сl — С Н вЂ” СΠ— СН=СН вЂ” С в = N) растворяют в 30 мл диоксана, прибавляют

2,27 г норэфедрина, смесь при слабом нагревании растворяют и выдерживают 48 час при комнатной температуре. Затем раствор концентрируют в вакууме. Остается темное масло, которое отверждают петролейным эфиром.

Остаток отсасывают, высушивают, а затем промывают несколько раз теплой водой. Отделяют нерастворимую в воде часть, высушивают, перекристаллизуют один раз из бензола — петролейного эфира и при прибавлении абсолютного простого эфира переводят с этанольной соляной кислотой в гидрохлорид.

Гидрохлорид переводят обычным способом обратно в основание. После перекристаллизации из бензола — петролейного эфира получают

3- (п-хлорбензоил) - 2 - (а-метил+оксифенэтиламино)-пропионитрил, т. пл. 112 †1 С, выход 2,9 г (56,5 /О от теоретически возможного).

Вычислено, о/о. С 66,6; Н 5,6; N 8,2.

СigH>gC1NgOg.

Найдено, /О. С 66,3; Н 5,5; N 8,0.

Необходимый в качестве исходного продукта и-хлорбензоилакрилнитрил получают следующим образом.

К раствору 14 г и-хлорбензоилвинилхлорида в 105 мл абсолютного ацетона прибавляют при перемешивании при — 35 С 7 мл триметиламина, нагревают раствор при перемешивании до комнатной температуры, отсасывают выпавший осадок и промывают абсолютным ацетоном. Затем суспендируют сухой продукт в 90 мл бензола, прибавляют раствор

3,8 г триметиламмонийхлорида в 4 мл воды и потом прибавляют по каплям при охлаждении льдом и перемешивании в течение 2 час раствор 7 г KCN в 36 мл воды. Затем нагревают смесь до комнатной температуры, перемешивают в течение 15 час, отделяют бензольную фазу, экстрагируют водную фазу еще два раза бензолом. Соединенные бензольные фазы еще раз промывают водой, высушивают

Na SO4 и концентрируют в вакууме. Путем перекристаллизации мазеобразного остатка из лигроина получают п-хлорбензоилакрилнитрил, т. пл. 144 — 146 С, выход 7,9 r (59,4 /о от теоретически возможного).

Вычислено, о/о. С 62,6; Н 3,1; N 7,3.

С и Н С1МО.

Найдено, /о. С 63,0; Н 3,5; N 7,2.

Пример 2. 3,09 г (2-(пиперазинил(1))уксусной кислоты-3,4,5 -триметоксианилида растворяют в 50 мл диоксана, прибавляют

2,66 г 2,3,4 -триметоксибензоилакрилкислоты и перемешивают смесь в течение 30 час при

70 С.

Выпавший осадок отсасывают, хорошо промывают диоксаном, а затем водой, высушивают и, наконец, выпаривают с 75 мл спирта.

Остается 3- (2,3,4 -триметоксибензоил) -2- (4(3,4,5 -триметоксианилино) - оксоэтилпиперазидил (1))-пропионовая кислота, т. пл. 169 С, выход 3 г (52О/о от теоретически возможного).

Вычислено, /о. С 58,4; Н 6,4; N 7,3.

С28НЗ7К3010.

Найдено о/о С 58 1; Н 64; N 7,4.

Кислоту можно перевести эквимолярным количеством этилата натрия в ее натриевую соль. Т, пл. больше 250 С (разложение).

Необходимую в качестве исходного продукта 2,3,4 -триметоксибензоилакрилкислоту получают следующим образом.

4,5 г 2,3,4 -Триметоксибензоилакриламида растворяют при перемешивании в 34 мл концентрированной Н $04. Смесь охлаждают до — 45 С, прибавляют 3,55 r NaNOg и потом медленно прибавляют по каплям при перемешивании 10 мл воды, причем температура повышается до — 10 С. Затем прибавляют дальше по каплям 51 мл воды так, чтобы температура в конце составляла +3 С и перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем отсасывают, промывают остаток водой, растворяют в 10 /о-ном содовом растворе, отфильтровывают от незначительной мути и подкисляют фильтрат 10 /О-ной соляной кислотой. Выпадает маслянистый осадок, который вскоре после этого отвердевает. Отсасывают, промывают водой и высушивают, затем при легком нагревании растворяют в толуоле и отфильтровывают от Hpçíà÷èòåëüного остатка. К фильтрату прибавляют петролейный эфир и отсасывают выпавший осадок. Таким образом получают 2,3,4 -триметоксибензоилакриловую кислоту, т. пл. 89 — 90 С, выход 3,3 г (73 /о от теоретически возможного).

439983

50

Вычислено, /ю. С 586; Н 53; О 36,1.

С) ЗН1406.

Найдено, /ю. С 587; Н 5,2; О 372.

Необходимый также в качестве исходного продукта 3,4,5 -триметоксианилид-2- (пиперазинил (1) ) -уксусной кислоты получают следующим образом.

18,3 r 3,4,5-Триметоксианилина и 10,1 г триэтиламина растворяют в 300 мл абсолютного диоксана, при 15 — 20 С прибавляют по каплям при перемешивании 11,3 г хлорацетилхлорида, а затем перемешивают в течение

16 час при комнатной температуре. Отделяют выпавший триэтиламмонийхлорид, концентрируют фильтрат в вакууме, остаток обрабатывают простым эфиром и отсасывают.

Получают таким образом 23 r N-хлопацетил-3,4,5 -триметоксианилина, т. пл. 103 С.

К раствору 27 г пиперазина в 100 мл изопропанола прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре раствор 14 г N-хлорацетил-3,4,5 -триметоксианилина в 60 мл диоксана и после этого нагревают в течение 7 час с обратным холодильником.

Затем раствор концентрируют, остаток растворяют в 2 н. растворе едкого патра и хлороформе, отделяют хлороформенную фазу, экстрагируют еще раз водную фазу хлороформом, соединяют оба экстракта хлороформа, промывают, высушивают и концентрируют в вакууме. Остающееся масло отверждают диизопропиловым эфиром. После отсасывания остаток дает 15 г 3,4,5 -триметоксианилид-2(пиперазинил (1)J-уксусной кислоты, т. пл.

125 С.

П р и мер 3. 2 г 2,3,4 -триметоксибензоилакриламида растворяют в 40 мл диоксана, прибав,пяют 1,14 г норэфедрина, перемешивают смесь в течение 20 час при комнатной температуре, затем нагревают в течение 1 час при 80 С, далее смесь конпентрируют в вакууме. Остающееся масло отвердевает при обработке эфиром. Остаток отсасывают, промывают простым эфиром, потом растворяют в теплом сложном этиловом эфире уксусной кислоты, отфильтровывают раствор от следов остатка и прибавляют в фильтрат петролейный эфир, причем выпадает осадок, который вскоре становится кристаллическим. Отсасывают и промывают остаток петролейным эфиром.

Получают N- (2-) -2,3,4 -триметоксибензоил(1-карбонамидоэтил) -норэфедрин, т. пл. 105 С, выход 2,1 r (67 /ю от теоретически возможного).

Вычислено, %: С 63,5; Н 6,7; N 6,7: О 23,1.

С Н.дМ О .

Найдено ю/ю. С 63,4; Н 7,1; N 6,4; О 23,5.

Необходимый в качестве исходного продукта амид 2,3,4 -триметоксибензоилакриловой кислоты получают следующим образом.

8 r 2,3,4 -Триметоксибензоилакрилнитрила растворяют в 40 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в водной бане до внутренней температуры 75 С. При этой температуре смесь выдерживают в течение 3 мин, затем охлаждают и раствор выливают на

120 г льда. Выпадающий остаток отсасывают и промывают дважды малым количеством ледяной воды. Путем перекристаллизации остатка из воды с прибавлением небольшого количества метанола получают амид 2,3,4 триметоксибензоилакриловой кислоты, т. пл.

150 — 152 С, выход 6,5 г (76 /ю от теоретически возможного) .

Вычислено, /ю, С 58,9; Н 5,7; N 5,3.

С13Н15К05.

Найдено, /ю. С 58,2; Н 5,5; N 5,2.

Пример 4. 8,8 r 3,4,5 -триметоксибензоилакрилнитрила и 11 r 3,4,5 -триметоксианилид-2-(пиперазинил (1))-уксусной кислоты перемешивают в 120 мл диоксана в течение

7 час при 70 С. Раствор охлаждают потом до комнатной температуры, отфильтровывают от следов. остатка и фильтрат концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве абсолютного диоксана, прибавляют эфирную соляную кислоту, осадок отсасывают и промывают несколько раз простым эфиром. Затем остаток обрабатывают водой, причем сперва получают жировую смесь, которая после дальнейшего стояния затвердевает. Затвердевший продукт отсасывают в разбавленном содовом растворе, взвешивают и немедленно экстрагируют три раза с хлороформом. Хлороформенный раствор промывают водой, высушивают и концентрируют в вакууме. Смолистый остаток растворяют в абсолютном диоксане, прибавляют эфирную соляную кислоту. Выпавший осадок отсасывают и промывают простым эфиром. Остаток затем перемешивают в течение 1 час в 30 мл воды, причем сначала снова получается маслянистая смесь, которая вскоре затвердевает.

После отсасывания и перекристаллизации из спирта получают таким образом N-(2-(3,4,5 триметоксибензоил) - 1 - цианоэтил)-N -(ацет3,4,5 — триметоксианилидо)- пиперазин-гидрохлорид, т. пл. 178 С.

Вычислено, /ю. С 56,7; Н 6,2; Cl 6,0; N 9,4.

С зНзтС11 Х408

Найдено, ю/ю. С 56,8; Н 6,4; Cl 5,8; N 9,6.

Аналогично, как описано в примерах 1 — 4, можно получать следующие соединения.

В таблице приведены структурные формулы этих соединений и температуры плавления.

439983 со-сн -сн-ь г

Я, R) Rs

Т. пл- ° С осн 3 — Й N- СгН О-CO ОСН.

/ \ осн, 2,3,4-(СНзО)зСвНг

140 (дигидрохлорид) ОСН, — М- С,Н,0- CO / Ог.ц, ОСН

2,3,4-(СНзО)зСвН, CONH2

187 (гидрохлорид) СН вЂ” СН-с

Н оН

2 3 4-(СНзО)зСвНв

107

4-СНзОС,Н, СООН

221

Ф

-Ъ -СН вЂ” СН

Н сн, он

3-СНзΠ— СвНв

92

--К вЂ” СИ вЂ” СН

/ н

Из

2,3,4-(СНзО) вСвНг

108

-Ъ -СН вЂ” СН

1 I сн, он

Свнб

101 г1- СН, — СΠ— М

/ 1 / 1 — Н

2>3>4-(СНзО)зС,Н

146 оси, — 5 — CH — сн

Н I сн, он

2,4,6-(СНзО)зСвНг

149 (гидрохлорид) (-H — СН !

СН.. СН, ОН

129 (гидрохлорид) 2>3>4 (СНзО)зСвНг

ОСН„.

l \

i (сн,),— О- I.I) OCH, 0СН, 439983

Продолжение

Т. пл., С

R) 2,3,4-(СНзО)зС,Н, I8I (гидрохлорид) CN

С,Н, CN

166 (гидрохлорид) 179 (гидрохлорид) CN

4-CICâНз

4- РС вНв

170 (гидрохлорид) CN

3 4 5-(СНзО)зСвНз

98 (гидрохлорид) CN

4- СНзСв Нь

148 (гидрохлорид) CN

2,3,4-(СНзО)зС,Нз

CN

4- Сз НзС,Нз

140 (гидрохлорид) 2, 3,4- (СНзО)зСв Нз

134 (дигидрохлорид) CN

250 (разложение) 2>3,4-(СНзО)зС,Нз CppNq осн, -и к-сн,-со- м / осн, \./ Н

oc,í, ссн, /

N — СП -CO — N

/ H оснз осн, М N — СН,-СО-ж / ОСН, — н осн, осн, -N N — CH -СΠ— Ъ / OCH, \

1 / Н осн — л — ск — си

1

HHç

- N — СИ вЂ” СН

Н сн ок — ЖН вЂ” СНз — СИ з -ОСН, / сн.,о осн, - N — CH — CH — /

Н 1 сн, он

/ \

Осн э г -(СНд,— Î-CO / OC,Н, осн

/ 1 осн (сн,) — о — со / сн». оск, 439983

Продолжение

Ф1Ъ

Ra

Т. пл., С

/ \

ОСИ з

-N N-СН,-C0-N / X ОСН, Ъ / Н

0СМ3

4-СНвСвНв

183 (гидрохлорид) CN

С -Jr, г -СН„- О-СО- / 3 — Осн, / г Ф осн>

3-СНзОСвНв

146 (г идрохлори)!) Я

/ 1

-ж з-СН;-СО-м

HsC

2,3,4-(СНвО)вСвНв

160 (гидрохлорид) --я ъ- сн,-со-ж-4 н

С1

2,3,4-(СНзО)зСвН, 142 (гидрохлорид) 4-С1С,Нв

133 (гидрохлорид) / — — СН вЂ” СΠ— >l — Н н,с

Предмет изо6 ретени я

R4 — водород или алкил, содержащий до

6 атомов углерода; Rq — водород или оксигруппа; ядро 1 может быть замещено 1 — 3 алкокси-, галоген-, алкил- или нитрогруппой, яд5 ро I I — 1 — 3 алкокси-, галоген- или алкилгруппой, ядро III — 1 — 3 метоксигруппами, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2

Н вЂ” R2

10 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3

Способ получения производных этиленбензоила общей формулы 1

C0 CM,- CM -g

/ ! 1

8, где RI представляет собой — CN, — CONHg) — СООН, — COONa или — СООК-группа;

Ял — представляет собой группу формулы

/ — 1 — к x — х — z /и ./,1 СЕ-СН=СН-В, 15 или где R> и Rq имеют вышеуказанные значения, 20 а ядро 1 имеет вышеуказанные заместители, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

Наследницей умершего автора изобретения где Х вЂ” алкилен с 1 —; 25 Адольфа Штахеля является Ингебург Лидия

Y — — Π— СО или — СΠ— ХН-группа; Ка и Катарина Штахель.