Способ получения производных эрголена или эрголина

 

g».Ã4ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

" 439982

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 17.01.69 (21) 1297806/23-4 (51) М 1(ч С 07d 51/70 (32) Приоритет 04.11.68 (31) 16390/68

18.01.68 783/68 (33) Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.945., 1.07 (088. 8) Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 19.05.75

Иностранцы

Франц Трокслер и Альберт Гоффманн, (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (72) А вторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛЕНА

ИЛИ ЭРГОЛИНА

C0 — -11 11- P

Х 1 е 1 СНЗ

1

Изобретение относится к области получения новых производных эрголена или эрголина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности, обладая улучшен ными свойствами по сравнению с соединениями аналогичного деиствия.

Известно, что литийалюминийиьд р ид является общеупотребительным рсагентом, способным восстанавливать карбонильные группы.

Описывается основанный на известной реакции способ получения новых производных эрголена или эрголина общей формулы I где Х вЂ” Y — группа — СН.— СН илн — СН=С, à R — арильный или аралкильный остаток с семью — девять|о атомами углерода, замещенный в случае надобности, галоидом, низшей алкильной группой с одним — четырьмя атомами углерода, одной или двумя алкоксильными группами с одним — четырьмя атомами углерода или аминогруппой.

Способ состоит в том, что соединение общей формулы II

5 где Х вЂ” Y имеет указанные выше значения, а R — арильный или аралкнльный остаток с семью — девятью атомами углерода, замещенный, в случае надобности, галоидом, низшей алкильной группой с одним — четырьмя атомами углорода, одной или двумя алкоксильпыми группами с одним — четырьмя атомами тлерода или аминогруппой, причем аминогруппа может иметь опцеплясмые при восстановлении защитные группы, подвсргают восстановлению, предпочтительно литийалюминийгидрпдом, в инертном растворителе, циклическом или прямоцепно м простом эфире, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в

Зо виде соли известными приемами. Восстанов439982 ление проводят в температурном интервале от

0 до 80 С, причем на 1 люль соединения общей формулы II берут избыток восстановителя.

Пример 1. 6-Метил-8р- (4-фенил-1-пипер азинил) - метилэрголен.

Изготовленный при температуре около 60 С раствор 4,12 г (0,01 моль) N-фенилпиперазида d-лизергиновой кислоты приблизителыно в

250 мл абсолютного тетрагидрофурана быстро охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям в суспензию 4 г литийалюминийгидрида в 25 мл абсолютного тетрагидрофура на при температуре реакционной смеси приблизителыно 10 С в тече|ние 10 мин.

После перемешива ния в течение одного часа при комнатной температуре разлагают суспенэию осторожным добавлением воды, охлажденной льдом, затем разбавляют 200 мл 2н. раствора ка рбоната натрия и экстрагируют трижды, употребляя по 300 мл метиленхлорида. Объеди нен ные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом .натрия и упа ривают при температуре приблизителыно

60 С. Кристаллический остаток перекристаллизовывают трижды из смеси метилеггхлгхрида и метанола после сгущения в вакууме каждый раз. Получают лимонно-желтые плитки с точкой плавления 242 — 244 С (разложение), (а)", = + 75 С (с =- 1, метиленхлорид, содержащий 20О/о метанола), Диметансульфонат. Бесцветные иглы из смеси метиланхлорида и метанола после последующего сгущения в вакууме. Точка плавле ния 200 — 202 С (разложение), (u) Я =+64 (с =- 2, вода).

Употребленный как исходный продукт

N-фенилпиперазид d-лизергиновой кислоты монино изготовить следующим образом.

К охлаж1денной до 0 С суспензии 5 г хлорангидрида — гидрохлорида d-лизергиновой кислоты в 200 мл метиленхлорида добавляют

10 юг N-,ôåí èëïâïåðàçèí à, причем температура повышается до 10 С. Реакционную смесь перемешивают еще в течение одного часа при комнатной температуре.

Орга ническую фазу отделяют, сушат над поташом и испаряют досуха. Остаток перемеши вают с простым эфиром и HepBcTBOipHмую в простом эфире часть хроматопрафи руют на 240 г силикагеля, причем указанное в заголовке соединение промывают в ф ильтрат хлороформом, содержащим 1,5 — 2 /, метанола. После удаления растворителя переводят полученный так N-фенилпиперазид

d-лизергиновой кислоты в его би мал еинат реакцией обмена с малеиновой кислотой в ацетоне.

Бималеинат. Иглы из метанола, точка плавления 200 С, (а)Д = — — 20 (с = 0.5 в

50О/о-ном спи рте) .

Цветовая реа кци я по Келлеру и Ван Урку: синий.

4

П р и м ср 2. 6-Метил-8Р-(4-фенил-1-пипсразинил) -метилэрголин.

В охлажденную до 5 С и перемешиваемую суспензию 15 г (0,036 моль) N-фенилпи перазида 9, 10-дигидро-d-лизергиновой кислоты в

1,5 л а бсолюпного тет рагидрофура на вносят небольшими порциями всего 15 г литийалюминийгидрида. После этого перемешивают реакционную смесь в течение 2 час при комнатной тем пвратуре. После осторожного .разложения реакционной смеои 100О/О-ным избытком воды отфильтровывают осадок. Фильтрат сгущают в вакууме, до ба вляют 1 л гметиленхлорида и промывают по очереди 2н. растворOM ка рбоната íàтр ия и водой и водные фазы допол нителыно экстрагируют метиленхлоридом. После сушки объединенных органических фаз над сульфатом .натрия и испарения в ротационном испарителе получают кристаллическое сырое основание, которое получают в чистом виде после трехкратной перекристаллизаци и из смеси метиленхло рида и метанола. Бесцветный, микрокристаллический порошок, точка плавления 256 — 258 С (разложение), (а)Я = — 40 (с = — 2, метиленхлорид: метанол = 7:3).

Бималеинат. Бесцветные иглы из смеси этанола и метиленхлорида, после crymåния в вакууме точка плавления 219 — 221 С (разложение). (а) о = — 41,6 (с = 2, этанол: вода =1:1).

У|ютребленный как исходный продукт

Х-фен ил пипер азад 9, 10-дигидро-d-.÷èçåðãèïþвой кислоты можно изготовлять следующим об.р аз ом.

21 г хлора нгидрида-гидрохлорида 9, 10-дигидро-d-лизергиновой кислоты суспенди руют в

150 мл абсолютного метиленхлорида, суспензию охлаждают до — 15"C и добавляют по каплям при перемешивании раствор 11,7 г

N-фенилпиперазина в 10 мл абсолютного метиленхлорида. После добавления 10 мл абсолютного пиридина доводят реакционную смесь до 0 С пооред ством ледяной воды и перемешивают в течение 0,5 час, после этого оставляют взаимодействовать при комнаTiHOH температуре в течение 2 час при перемеши вании.

К реакционной смеси добавляют 200 мл 2.н. раствора ка рбоната натрия, затем экстрагируют смесью сложного уксусного эфира и метиленхлорида, органическую фазу сушат над карбонатом калия, отфильтровывают от осушителя и смесь растворителей испаряют. Остаток хроматографируют на 250 г окиси алюминия со смесью метиленхлорида и .мета|иола. и после этого кр исталлизуют из смеси метиленхлорида и этанола. Полученный так N-фенилпиперазид 9, 10-дигидро-d-лизергиновой кислоты плавится при 261 — 263 С (разложение), (а) о = — 82,5 (с = 2, метиленхлорид: метанол = 1:1).

Битартрат. Иглы из смеси этанола и воды, точка плавления 210 — 211 С (разложение), (а) = — 65 (с = 1, в .диметилсульфоиоиде).

439982

10

i3

Il р и м с р 3. 6-Метил-8р- (4-бензил-1-паперазинил) - метилэрголен.

В перемешанную суспензию 1,5 г литийалюминийгидрида в 300 мл абсол1отного тсврагидрофу рана вносят в азотном потоке при комнатной температуре 4,26 г (0,01 доль)

N-бензилпиперазида d-лизергиновой кислоты.

После этого перемешивают еще в течение

90 лин при 70 С и мутный, зеленоватый раствор разлагают осторожно при охлаждении льдом с помощью приблизительно 50 л1л воды. Гидроокись отфильтровывают и дополнительно промывают метиленхлоридом, содержащим 20 /о метанола. Фильтрат сгущают в ротационном иопарителе и дальше обрабатывают, как описано в примере 2.

Пеиообразный остаток от выпариваиия указанного в заголовке совдинеHHB осветляют оди н раз .обработкой активным углем в метиленхлориде и кристаллизуют из ацетона после отгонки,растворителя. Получают чистые, беловатые плитки с точкой плавления

179 — 181 С (разложение), (а) о = + 43,2 (с = 1, хлороформ).

Употребленный как исходный продукт

N-бенэилпи перазид d-лизергиновой кислоты можно изготовлять следующим образом.

В охлажденную до — 15 С суспензию

3,23 г (10 льиоль) хлорангидридя-гидрохлорида d-лизергиновой кислоты в 25 лл абсолютного метиленхлорида добавляют медленно по каплям при перемешивании раствор 1,76 "

N-бенз ичпиперазина в 5 лл абсолютного пириди на. Реакционную смесь после этого перемешивают в теченис 30 .иин при 0 С и наконец в течение 2 час при комнатной температуре. Затем доба вляют 100 мл 2 н. раствора карбоната iIIa.прия.

Водную фазу экстрягируют еще несколько раз метнленхлоридом и сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия.

После фильтрования и отгонки растворителя ври температуре 60 С хроматографируют полученное в форме коричневой пены сырое основание на 200 г окиси алюминия ступени активности I I — П I. Метиленхлоридом, содержащим О,ЗО/о метанола, элюируют целевое соеди нение в виде желтой, некристаллизующейся пены, бималеинат которого плавится при

165 — 168=С (разложение), (а) ", = +28,4 (с = 1, ииридин) .

Посредством 0,5 /о метанола в метиленхлори де получают N-бензилпиперазид d-изолизергиновой кислоты, который также не кристаллизуется, (а)" = +162 (с = 1, метиленхлорид: метанол = 1:1).

Пример 4. 6-Метил-8а- (4- (n-метоксифенил) -1-:пиперазинил)-метилэрго ",åí

Поступают аналогично примеру 3 и употребляют для этого 4,42 г (0,01 лоль) N- (аметоксифенил) -пиперазида d-изолизергиновой кислоты. Получают сырое основание, которое кристаллизуется из бензола и дает после сушки в глубоком вакууме при 80 С

Зо

6 (2 час) желтоватые призмы с точкой плавления 128 — 132 С (разложение), (а) о = +176 (с = 1, метиленхлорид::метанол = 1:1).

Употребленный как исходный продукт

N- (а-метоксифенил) -пиперазид с1-изолизергиновой кислоты можно изготовлять следующим образо,м.

K охлажденной до — 15 С суспензии 3,23 г (10 лл оль) хлорангидридя-гидрохлорида

d-лизергиновой кислоты в 15 лл абсолютного метиленхлорида добавляют осторожно смесь

10 мл абсолютного пиридина в 10 л л диметилформамида. Сразу после этого вносят при 0 С 2,64 г (10 л л оль) N-(и-:метоксифенил) -пиперазиндигидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, для обработки добавляют 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия и хорошо взбалтывают в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют еще несколько раз,метиленхлоридом, содержащим 10О/о метанола, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом, натрия. Раствор испаряют при уменьшенном давлении при температу ре 60 С и полученную так смесь сырых оснований хроматографируют на пятидесятикратном количестве окиси алюминия с метиленхлоридом, содержащим 0,6О/, метанола.

N- (n-Метоксифенил) -пиперазид d-лизергиновой кислоты получают в форме смолы, бималеинат его плавится при 185 — 187 С с разложением, (а) о = — 22,8 (с = — 1, метиленхлорнд: метанол = 1:1).

N- (n-Метоксифенил) -пиперазид d-изолизергиновой кислоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 0,8О/ метанола, он плавится после кристаллизации пз метанола при

224 — -226 С (разложение), (а) -" = + 190 (с = 1 метиленхлорид)

П р и и е р 5. 6-Метил-8Р-(4- (а-метокснфепил) -1-пиперазинил)-метилэрголе н

Поступают аналогично примеру 3 и применяют для этого 4,42 г (0,01 ноль) N- (и-метоксифенил) пипвразида d-лизергиновой кислоты. Получают после поглощения кристаллического сырого основания в смеси метилен: лорида и метанола и последующего сгущения в,вакууме желтоватые кристаллы целевого соединения .с точкой плавления 198 — 201 С (разложение), (a)> = +93 (с = 0,5, метиленхлорид: метанол =. 1:1).

Димета нсульфонат. Из смеси метиленхлорида и эта ноля после сгущения в вакууме плитки с точкой плавления 245 С (разложение), (а)- = +70,5 (c =- 0,5, метиленхлорид: метанол = 1:1).

Изготовление употребленного как исходный продукт N- (n-.ìåòîêñèôåíèë) -пипе разида

d-лизергиновой кислоты описывается при изготовлении исходных продуктов в примере 4.

П р им е р 6, 6-Метил-8р-(4-(о-хлорфенил)1-пиперазинил)-метилэрголен

Поступают аналогично примеру 3 и при7 меняют для этого 4,48 г (0,01 иоль) ф- (охлорфенил) -пиперазида d-лизергиновои кислоты. Порошкообразный остаток после обработки кристаллизуют из сложного уксусного эфира и получают желтоватые плитки целевого соединения с точкой плавления

230 — 250 С (разложение), (и) о = +49 (с = 0,17, метиленхлорид: метанол = 1:1) .

Употребленный как исхсдный продукт

N- (о-хлэрфенил) -пиперазид d-лизергиновой кислоты можно изготовлять следующим образом.

Аналогично описанному в примере 4 подвергают,реакции обмена 3,23 г (10 м,ноль) хлорангидрида-гидрохлорида d-лизергиновой кислоты с 2,68 г (10 лмо.гь) N-(о-хлорфенил)пиперазиндигидрохлорида и реакционную смесь обрабатывают,:как описано в примере 4. Целевое соединение иристаллизуется из этанола, точка плавления 176 †1 С (разложение), (а) = +27,1 (с == 1, метиленхлорид: метанол =- 1:1).

Бималемнат. Из смеси метиленхлорида и метанола после сгущения в вакууме, точка плавления 208 — 210 С (разложение), (а) Я = — 25,6 (с = 1, метиленхлорид).

iV- (о-хлорфенил) -пиперазид d-изолизергиновой .кислоты является аморфным, (u)> = —, 140 (с = 1, метилепхлорид).

Пример 7. 6-Метил-8Р-(4- (о-метоксифснил) -1-пипераз инил)-метилэрголен

Поступают аналогично примеру 3 и применяют для этого 4,48 г (0,01 .1голь) N (о-метоксифенил)-пипцразида д-лизергиновой кислоты. После обработки реакционной смеси растворяют остаток в смеси метиленхлорида и метанола и сгущают в вакууме, причем вещество при этом кристаллизуется. Получают чистое целевое соединение в форме плиток, точка плавления 225 — 230 С (разложение), (n) Я = +46,6 (с = 1, метиленхлорид: метанол = 1:1) .

Из остатка, маточного раствора можно получить еще добавочное чистое основание хроматографией на пятидесятикратном количестве окиси алюминия активности I I — I I I c

0,5О/о мета ноля в метиленхлориде как средства элюцро вания.

Употребленный как исходный продукт !

V- (о-метаксифен ил) -пиперазид d-лизергиновой кислоты можно изготовлять следующим образом.

Аналогично описан ному в примере 4 при изготовлении исходных продуктов под вертают реакции обмена 3,23 г (10 лг ноль) хлорангид рида-гидрохлорида d-лизергиновой кислоты с 2,64 г (10 млюль) N-(о-.метоксифенил)пипер азиндигидрохлорида.

Полученное соединение хроматографируют на пятидвсятикратном количестве окиси алюминия активности II — I II, причем элюируют целевое соединение с метиленхлоридом, содержащим 0,4 /о метанола, точка плавления

439982

138 — 143 С, разложение (из этанола), (и)" = +28,8 (с = 1, метиле хлорид: метанол =- 1:1).

Бималеинят. Из смеси этанола и метиленхлорида после сгущения раствора в вакууме, точка плавления 199 — 202 С (разложение), (и) о =- — -24,9 (с = 1, метиленхлорид: метанол = 1:1).

l0

N- (o-Метоксифенил) -пиперазид d-.èçîëèзергиновой кислоты смывают с колонки посредством метиленхлорида, содержащего

0,6/о метанола, (n)", = +220 (с = 1, метиленхлорид). 5 Пример 8. 6-Метил-8(>-(4-(а-метоксифенил) -1-пиперазинил)-метилэрголин

4,28 г (0,01 моль) 6-метил-8(3-(4-(n-метоксифенил) -1-пиперазинил)-,метилэрголена растворяют в 100 лгл абсолютного этанола при до20 бавлении небольшого количества метиленхлорида и гидрируют на 4 г палладия на окиси алюминия (5 "/о Pd) при комнатной температуре и нормальном давлении. После 4 час кончается поглощение водорода. Отфильтро25 вывают от катализатора, дополнительно промывают смесью метиленхлорида и метанола (1:1); сгущают в вакууме, причем скоро начинается кристаллизация. Целевое соединение является чистым. Точка плавления

30 257 — 261 С (разложение), (а) = — 64= (с = 1, пиридин).

П р и.м е р 9. 6-Метил-8р-(4- (n-метоксифенил) -1-пипераз|инил)-,метилэрголин

Поступают аналопично примеру 3 и используют 4,50 г (0,01 моль) N-(гг-метоксифенил) -пиперазида 9, 10-дигидро-d-лизергиновой кислоты. Полученный после обработки остаток растворяют в метиленхлориде с добавкой метанола, фильтруют и сгущают в вакууме.

40 Получают чистое целевое соединение, точка плавления 258 — 26ГС (разложение), (а) = — 64,2= (с = 1, пиридин).

П р им е,р 10. 6-Метил-8Р-(4-(о-хлорфе45 пил) 1 пиперазинил) метилэрголин

Поступают аналогично примеру 3 и употребляют для этого 4,48 г N- (о-хлорфенил)пиперазида 9, 10-дигидро-d-лизергиновой кислоты. После обработки получают кристаллическое сырое основание, которое дает после растворения в смеси метиленхлорида и этанола и сгущения в вакууме чистое целевое соединение. Точка разложения 260 — 265 С, (а) о = — 63 (с = 1, пиридин)

Пример 11. 6-Метил-8р-,(4- (л-хлорфенил) -1- пиперази нил)-метилэртолен.

Поступают аналогично примеру 3 и используют 4,46 г (0,01 моль) N- (лг-хлорфенил)пиперазида d-лизергиновой кислоты. Полу60 ченный после обработки кристаллический остаток растворяют в этаноле, фильтруют и сгущают в вакууме после повторного поглощения в смеси метиленхлорида и метанола.

Получают таки м образом чистое целевое со55 единение. Точка разложения 228 — 232 С, 439982

9 (а) Я = +67,5 (с = 1, метанол: метиленхлорид =- 1:1).

Употреблен ный как исходный продукт

iU-(м-хлорфенил)-пиперазид d-лизергиновой кислоты можно получить аналогично указанному для изготовления исходных продуктов в прлме1ре 4.

П р имер 12. 6-Метил-8р-(4-(n-xлорфенил)-1-пиперазинил)-метилэрголен

Поступают аналогично примеру 3 и используют 4,46 г (0,01 моль) N-(n-хлорфенил)пиперазида d-лизергиновой кислоты. Кристаллическое сырое оонова ние поглощают в метаноле, фильтруют и перекристаллизовывают, как описано выше, из смеси метиленхлорида и метанола.

Точка плавлен ия 229 — 232 С, (а)2ОО = 143,5 (с =- 1, пиридин).

Упогребленный как исходный материал

N- (n-хлорфенил) -пиперазид d-лизергиновой кислоты можно изготовлять аналогично указа нному в примере 4 способу. Употребляют

1,96 г (0,01 моль) 1- (п-хлорфенил) -пиперазина. М-(n-хлорфенил)-пиперазид d-изолизергиновой кислоты черезвычайно трудно растворим и выкристаллизовывается уже во время отгонки органических эксграктов в достаточной чистоте. Точка плавления 273 — 277 (разложение), (а)Я = +168 (с = 1, диметилсульфоксид).

Фильтрат хроматографируют после отгонки растворителя на пятидесятикратном количестве окиси алюминия активности 11 — I I I.

Посредством 0,5О/о мета иола в метиленхлориде элюируют N- (n-хлорфенил) -пиперазид

d-лизергиновой кислоты, который кристаллизуется из мета иола. Точка .плавления

175 — 177 С (разложение), (а) = +21 (с = 1, метиленхлорид).

Пример 13. 6-Метил-SP-(4-(2,5-диметоксифенил) -1-пиперазинил)-метилэрголен

Поступают аналогично примеру 2 и употребляют 4,72 г N- (2,5-диметоксифенил) -пиперазида d-лизергиновой кислоты. Сырое основа.ние переводят сейчас же в битарграт, растворяя в смеси метиленхлорида и этанола, добавляя расчетное количество d-винной кислоты и сгущая в вакууме.

Точка плавления 160 С, нехарактерный (разложение), (а) о = +35 (с =- 1, пиридин).

Употребленный как исходный материал

Х- (2,5-димето ксифенил) -пипера"-ид d-лизергиновой кислоты изготовляют описанным в пр имере 4 способом. Употребляют аналогично

2,22 г (0,01 моль) 1-(2,5-диметоксифенил)-пиперазина. Сырое основание хроматографируют на шестидесятикратном количестве окиси алюминия активности 11 — III, причем элюируют целевое соединение как нек ристаллизующуюся смолу при помощи мстиленхлори да, содержащего 0,1 /о метанола.

Битартрат. Из смеси метанола и эфира точка плавления 159 †1 С (разложение), 10 (а) - о = + Г (с = 1, метиленхлорид: мета:нол = 1:1).

N- (2,5-диметоксифенил) -пиперазид d-изолизергиновой кислоты также не кристаллизуется. (а) приблизительно 96О/о-ного смоляного сырого продукта = +156 (с = 1, метанол:метиленхлорид =- 1:1).

П р и.м е р 14. 6-Метил-8Р-(4- (о-толил) -1-пиперазинил)-метилэрголен

Поступают аналогично примеру 3 и используют 4,34 г (0,01 моль) Л - (о-толил) -пнперазида d-лизергиновой кислоты. Сырое основание растворяют в смеси метиленхлорида и этанола, и оно кристаллизуется при сгущении,в вакууме. Точка плавления 161 — 163 С (разложение), (а) - " = +35,5 (с = 1, эта ол:хлороформ = 1:1).

20 Употребленный как исходный материал

N- (o-толил) -пиперазид d-лизергиновой кислоты изготовляют по описанному в примере l способу. Употребляют аналогично 2,48 г (0,01 моль) 1-(о-толил)-пиперазина. Целевое

25 соединение иристалчизуется из метанола.

Точка плавления 16! — 166 С (разложение), (а) о = +34 (с = 1, метиленхлорид:метанол = 1:1). зо

N- (о-толил)-пиперазид d-изолизергиновой кислоты, который вымывают из колонны, как и целевое соединение, посредством 0,2 /„метанола, кристаллизуется из этанола. Точка плавления 219 — 221 С (разложение), (а)- о = +186

З5 (c = 1, мегиленхлорид: метанол = 1:1).

Пример 15. 6-Метил-8 -(4- (n-аминофеи ил) -1-пиперазинил)-метилэрголен

В перемешанную суспензию 1,5 г литийалюминийгидрида в 300 мл абсолютного те40 грагидрофурана вносят в азотном потоке при комнатной температуре 4,27 г (0,01 моль)

N- (n-аминофен ил) -пиперазида d-лизергиновой кислоты. После нагревания в течение 3 час с обратным холодильником разлагают реак45 ционную,смесь осторожно с помощью приблизительно 5 мл воды, фильтруют, хорошо промывают осадок смесью метанола и мет иленхлорида (1:1),,сушат фильтрат над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме.

5п Полученное так сь|рое основание хроматографируют на стокрагном количестве сили кагеля, причем с помощью 8О/О мета нола в метиленхлориде элюируют заголовочное соединение непосредственно после еще не прореагировавшего исходного материала. После испарения чистых фракций остается кристаллический порошок с точкой плавления 196 — 203 С (разложение), (u) 0 = +66 (с = 1, метиленхлорид:;метанол = 1:1).

Пример 16. 6-Метил-8р-(4- (м-метоксифеннл) -1-пвперазинил)-;метнлэрголен

Поступают аналогично примеру 15 и упогребляют 4,42 г (0,01 моль) U-(м-метоксифенил) -пиперазида d-лизергиновой кислоты и

65 кристаллизуют сырое основание из этанола.

439982

20

Предсмет изобретен ня

Составитель Л. Пеняева

Редактор Е. Хорииа Техред Г, Васильева Корректоры: Л, Котова и T. Гревцова

Заказ Хе 791 Изд. М !999 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, jK-35, Раушская иаб., д. 4/5

МОТ, Загорский цех

11

После однократной перекристаллизации из смеси этанола и метиленхлорида и последующего сгущения в вакууме целевое соединение является чистьгм. Точка плавления 230 — 235 С (разложение), (а)", = +66 (с = 1,2 н. НС1).

Пр и м е р 17. 6-Метил-8Я4-((3,4-двметокоифенил) -1-пипвразинил)-метилэрголен

Поступают аналогично примеру 15 и употребляют 4,72 г (0,01 моль) N-(3,4-диметоксифенил) -пиперазида d-лизергиновой кислоты.

Целевое соединение получают в чистом виде растворением сырого основания .в смеси этанола и метиленхлорида и последующей кристаллизацией и сгущением в вакууме.

Точка плавления 212 — 214 С (разложение), (а)" о = +63 (с = 1, метанол:метиаенхлорид = 1:1).

Пример 18. 6-Метил-8Р-(4- (и-толил) -1-пиперазинил) метилэрголен

Поступают аналогично примеру 15 и употребляют 4,32 г (0,01 моль) N-(и-толил)-пипераэида d-лизергиновой кислоты и цристаллизуют сырое основание из этанола или хлороформа. Точка плавления 233 — 235 С (разложение), (а) Я = +60 (с = 1, этанол:хлорофор,м = 1:1).

Диметансульфонат. Из смеси хлороформа и этанола и поглощением остатка от выпаривания в ацетоне. Точка плавления 247 — 248 С (разложение), (а)" = +55 (с = 1, вода).

Способ получения производных эрголена или эрголина общей формулы 1

12 где Х вЂ” Y — группа — СН вЂ” СН или — СН = С, à R — арильный или а ралкильный остаток с семью — девятью атомами углерода, замещенный, в случае надобности, 5 галоидом, низшей алкильной группой с одним — четырьмя атомами углерода, одной или двумя алкоксильными группами с одним — четырьмя атомами углерода или аминогруппой, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П где Х вЂ” Y имеет указанные значения, à R — арильный остаток с семью — девятью атомами углерода, замещенный, в случае надобности, галоидом, низшей алкильной группой с одним — четырьмя атомами углерода, одной или двумя алкоксильными группами с одним — четырьмя атомами углерода или аминогруппой, причем аминогруппа может иметь отщепляемые при восстановлении защитные группы. восстанавливают, напри мер, лигийалюмин ийгидридом в внертно м .растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восста|новление проводят при температуре

4о 0 80С

3, Способ по и. 1, отличающийся тем, что на 1 моль соединения общей формулы II бсрут избыток 1 — 10 моль восстановителя, на45 пример л итийалюмин ийгид рида.