Способ получения сульфамидных производных -пиразолин-1- карбонамида

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

О П И С А Н И Е <1439977

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (б1) Зависимый от патента— (22) Заявлено 17.09.71 (21) 1698633 23-4 (32) Приоритет 19.09.70 (3! ) Р!43319 (33) ПНР

Опубликовано 15.08,74. Бюллетсиь ¹ 30

Дата опубликования описания 10.09.75 (5!) Ч.Кл. С 07d 49/10

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.772.2.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Здзислав Бжозовский, Стефан Ангельский и Чеслав Вуйциковский (ПНР) Иностранная фирма

«Староградская фармацевтическая фабрика «Поль (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

Л -П ИРАЗОЛИ Н-1-КАРБОНАМИДА

Z ° 3 ьО,ЪНСОЮН, в

80„1 0 1 1

И, N 8! д 2

НПредлагается способ получения новых сульфамидиых производных Ле-пиразолии-1-карбонамида, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Ранее способа получения указанных соединений в литературе не было известно.

Предлагаемый способ получения сульфамидных производных Л -пиразолии-1-карбонамида общей формулы 1 где R, Ri, R и Яз обозначают водород или низший алкил, Z — водород, галоид, низший алкил, заключается в том, что производное

А2-ииразолииа общей формулы II где R — Кз имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с

Х-арилсульфонилмочевиной обшей формулы

III

5 где Z обозначает водород, галоген или низший

10 алкил., в среде безводного растворителя обычно в интервале температур 80 — 130 с последующим выделением целевого соединения известными приемами.

Указанную реакцшо можно проводить также с солями Л -пиразолина, например сульфатом, ири указанной температуре в среде безводного растворителя, у которого диэлектрическая постоянная при температуре 20 С не превышает 10, а температура кипения выше

80 С, такого, как, например, диоксан, хлорбензол и т. и.

Указанные соединения можно получить так25 же сходным способом, подвергая термическому разложению молекулярное соединение соответствующего производного Л -тшразолина с

N-арилсульфонилмочевиной. Такие соединения выделяются в виде плохо растворимых осад30 ков при перемеишвании молярного количества

439977 перечпслеп11ых компонентов в среде растворителя с низкой диэлектрической постоянной, например дпоксана, при температуре 20 — 80 С.

Полученные предлагаемым способом соединения выделя1от пз реакционной смеси, рас- 5 творяя пх в водны.; растворах п1дроокисей путем экстракцпп плп растворения остатка после отгонки растворителя под пониженным давлением, отделения плохо растворимых в щелочной среде побочных продуктов реакции 1Î и путем последу1ощего осаждения пх прн помощи постоянной нейтрализации плп подкисленпя раствора, разбавленного по отношеншо к массе продукта более, чем 1:30.

Пример 1. 51,4 г N-n-толуолсульфонилмочевпны, 17 г Л -ппразолпна в 500 мл диоксана медленно нагревают до температуры кипения и поддерживают кипение в течение 2 ч.

Затем прп пониженном давлении и температуре до 60 С отгоня1от дпоксан, а остаток растворяют в 1000 мл 1 -ного водного раствора аммиака. Полученный раствор нейтрализуют соляной кислотой до рН 7, обесцвечива1от активным углем и после растворения в 5000 11л воды медленно подкпсляют 1ю/ю-ной соляной к11слотой до рН 4. Получа1от 43 г N-(и-толуолсульфонпл) -Л -пиразолпн-1-карбонамида с т. пл. 164 — 165 С. Выход 67,1 /ю.

Пример 2. В раствор 17 г Л --пиразолипа в 1000 мл хлорбензола при температуре 20 С влпва1от по каплям 11,8 г концентрированной серной кислоты, а затем добавляют 51,4 г

N-n-толуолсульфонплмочевины и все вместе подогревают в течение 4 ч прп 105 — 110"С.

После охлаждения реакцпонну1о смесь трижды подвергают экстракцип 2ю/ю -ным водным раствором. аммиака, употребляя каждый раз

350 л1л этого раствора. Поступая далее, как в примере 1, из соединенных экстрактов получают 35 г N-(-и-толуолсульфогп1л) -Л -,пиразолнн-1-карбонамида с т. пл. 162,5 — 164,5 С. Выход 51 /ю.

П ip и м е р 3. Во взвесь 107 г Х-и-толуолсульфонплмочевины в 700,ил диоксапа добавляют 43,6 г 5-метил-Л -пиразолпна, перемеши- 4 вают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем все вместе постепенно нагревают до температуры кипения и поддерживают кипение в течение 4 ч. Из полученного таким образом светлого раствора прп пониженном давлении и температуре, не превышающей

55 С, отгоняют диоксан, а спропообразный остаток растворяют в 450 мл Зю/ю-ного водного раствора аммиака, подогретого предварительно до 40 С. Полученный раствор разоавляют

1500 мл воды и прп температуре 40 С нейтрализуют 0,5 /ю-ным раствором соляной кислоты до рН 7 — 7,5; обесцвечивают активным углем, а затем осаждают продукт реакции путем подкисления соляной кислотой до рН 4,5 — лучше всего приведенным ниже способом, К 1200 л1л воды добавляют 5 г продукта из предыдущей партии и 100 мл полученного, как указано выше, раствора этого продукта. 3атем, постоянно перемешивая, очень медленно добавляют одновременно 0,5ю/ю-ный раствор соляной кислоты и дальнейшее количество раствора осаждаемого продукта, поддерживая рН смеси на уровне 5 — 6. После добавления всего раствора продукта реакции проводят дальнейшее подкисление до рН 4,5. Получают

128 г N- (и-толуолсульфонил) -5-метил-Л -пиразолин-1-карбонамида с т. пл. 118 — !20 С. Выход 91ю/ю.

Пример 4. 160 г N-и-толуолсульфонилмочевины и 68 г 5-метил-Л -пиразолина добавляют поочередно к 400 мл диоксана, перемешивают в течение 30 мин при обычной температуре, а затем медленно нагревают до 75—

78 С и поддерживают такую температуру в течение 15 мин. После охлаждения до 0 С перемешивают еще в течение 3 ч и отделяют выделившийся осадок, который сушат при комнатной температуре при пониженном давлении. Получают 153 г молекулярного соединения N-n-толуолсульфонилмочевины с 5-метил-Л -пиразолином с т. пл. 190 С (после установки пробы в аппарат прп температуре

185 С) .

Пример 5. 149,2 г соединения N n-толуолсульфонилмочевины с 5-метил-Л2-пиразолином, полученного способом, указанным в примере 4, нагревают в 700 лл диоксана в течение 2 ч при температуре кипения. После выделения, как описано в примере 3, получают

131 г NI- (n-толуольсульфонил) -5-метил-Л -пир азолин-1-кар бонамида с т. пл. 119 — 121 С.

Выход 93ю/ю

Пример 6. 96,4 г N-и-толуолсульфонилмочевины, 40 г 5-метил-Л -пиразолина в 850 мл безводного толуола перемешивают в течение

3 ч прп комнатной температуре, а затем поддерживают при температуре кипения, пока не прекратится выделение аммиака, что продолжается 12 — 15 ч. После охлаждения смесь четыре раза экстрагируют 2ю/ю-ным водным раствором аммиака, употребляя каждый раз

200 мл этого раствора. Соединенные экстракты обесцвечивают активным углем, затем разбавляют 1000 л1л воды и подкисляют 0,5ю/ю-ной соляной кислотой до рН 7,5. После повторного обесцвечивания активным углем продукт реакции осаждают путем подкисления до рН 4,5

»о способу, указанному в примере 3. Получают 115,9 г N- (n-толуолсульфонпл) -5-метилЛ -пиразолпн-1-карбонамида с т. пл. 118—

120 С. Выход 91,5ю/ю, Пример 7. 107,1 N-n-толуолсульфонилмочевины. 47 г 3-метил-Л -пиразолина в

1000 л1л диоксана нагревают в течение 3,5 ч при температуре кипения. Затем при пониженном давлении и температуре 50 С отгоняют диоксан, а полученный кристаллический осадок растворяют в 1800 мл 1ю/ю-ного водного раствора аммиака, нагретого предварительно до 40 С. Полученный раствор обесцвечивают активным углем и, разбавив его в 600 мл воды, осторожно подкисляют 0,5ю/ю -ной соляной кислотой до рН 6 5 — 7. После нескольких минут перемешпвания начинает осаждаться

439977

65 кристаллический осадок. Перемешпванпе продолжа1от еще в течение 30 мин, а затем подкисляют далее до рН 4,5 — 5. Получают 128 г

N-(и-толуолсульфонпл)- 3-метил- Л-"- пиразолпн-1-карбонампда с т. пл. 188 — 190 С. Выход 91 о/о

Пример 8. Во взвесь 64 г N-n-толуолсульфонплмочевины в 500 яд дпоксана добавляют 36 г 3,5,5-триметпл-Л -ппразолпна, перемешивают в течение 30 яин прп комнатной температуре, а затем все вместе постепенно нагревают до температуры кипения и поддерживают кипение в течение 2 ч. Из получепноIo таким способом раствора прп пониженном давлении при температуре до 50 С отгоняют диоксан, а остаток растворяют в 900 !1.1

I о/о-ного водного раствора аммиака, нагретого предварительно до температуры 40 С. Полученный раствор обесцвечивают активным углем, разбавляют водой до объема 8000 ял и после нагревания до температуры 30 — 32 С подкпсляют 0,5о/о-ной соляной кислотой до рН 6. Получают 74,1 г N- (и-толуолсульфонил) -3,5,5-триметил- Л - пиразолин-1-карбонлмида с т. пл. 164 — 166 С, Выход 80 /о.

Пример 9. 107 г Х-и-толуолсульфоьп17мочевины, 70,1 г 4-этпл-5-и-пропил-Л -ппразолина в 750 II диоксана нагревают в течение

4 ч при температуре к!пения. Затем прп пониженном давлении и температуре до 50 С отгоняют диоксан, добавляют 100 м.г воды и в таких же условиях опять проводят дпстилляцшо совместно с остатками непрореагировавшего

4-этил-5-и-пропил-Л -гшразолина. Остаток растворяют при температуре 40 — 50 С в 1000 ял

2,5о/о -ного водного раствора аммиака, обесцвечивают активным углем, нейтрализуют соляной кислотой до рН 8 и опять обесцвечнвают активным углем. Полученный бесцветный раствор добавляют в 6000 ял воды и подкисляют 0,5о/о-ной соляной кислотой до рН 6.

Получают 16 г N-(и-толуолсульфонил)-4-этпл5-и-пропил-Л -пиразолин-1-карбонампда с т. пл. 127 — 129 С. Выход 91о/о.

Пример 10. 100 г N-бензолсульфонплмочевины, 46 г 3-метил-Л -пиразолина в 1000 я.г диоксана нагревают в течение 6 ч при температуре кипения. После выделения, как указано в п!р!1!мере 7, получают 119 г N-(бензолсульфонил) -3-метил-Л -пиразолин-1-карбонамида с т. пл. 145 — 147 С. Выход 89 /о.

Пример 11. 100 г N-бензолсульфони!1мочевины, 43 г 5-метил-Л -ппразолина в 900 It,г диоксана медленно нагревают до кипения.

В это время K-бензолсульфонилмочевина растворяется, а вскоре после этого происходит молекулярное соединение ее с 5-метил-Л2-ппразолином. Дальнейшее нагревание в течение

2,5 ч при температуре кипения приводит к тому, что это соединение, выделяет аммиак и превращается в N- (бензолсульфонил) -5-метил-Л -пиразолпн-1-карбонамид. Это соединение выделяют из реакционной смеси методом, описанным в примере 7, осаждение его пз раствора аммиачной соли производят путем под5

Зо л5

40 ,45

55 кислен11я 30 pI I 4. Получают 5",8 г чистого продукта с т. ил. 109 — 111 С. Выход 39,5о/о.

Пример 12. В раствор 60 г Х-бензолсульфон11лмочев11ны в 700 яд д1юксанл добавляют 38,5 г 3.5,5-триметнл-Л -«IIpa3o7IIHa и нлгрс13310T до 50 С. При этой температуре осаждается кристаллический аддукт субстратов (1:1), который прп дальнейшем нагревапи11 пр11 температуре I;IIIIeIIIIII выделяет аммиак и превращается в N-(бензолсульфонил)3,5,5- трпмстпл- Л - ппразол1ш- 1- карбонамид.

После охлаждения пз реакционной смеси выделяегся 55,8 г чистого кристаллического продукта с т. пл. 208- †2 С. Выход 63% .

I I p 1! м е р 13. Рсакш1ю 3,5,5-трпметпл-Л2Il IIpàçoë III1 I с N-бензолсульфонllëìo÷åâèíoé проводят сог7ilcIIO QIIIIcBHIIIo, данному в 17pIIмере 12, а затем прп пош1женном давлении отгоняк1т дпоксап. Сухой остаток растворяют в 120 я.г 1о/о-ного водного раствора аммиака, нагретого предварительно до 30 С. Полученньш раствор нейтрллпзу1от соляной кислотой до рН 7. Получают 69,4 г N-(бензолсульфоппл)-3,5,5-трпметпл- Л - ш1рлзолпн-1-карбонамида с т. пл. 209 — 211 С. Выход 78 Зо/о

Пример 14. 60 г N-бензолсульфонилмочевпны, 40 г 3,5,5-трпметпл-Л"-1и!разолпна в

1200 яд хлорбензола нагрева!от в течение 5 ч при температуре 110 C. Затем при пониженном давлении отгоняют xëîðá!.íço.7, 1! 11з остатка способом, описанным в примере 12, выделяют 56 г N-(бензолсульфоппл)-3,5,5-трпметил-Л2-ппразолнн-1-карбопамида с т. пл. 208—

210 С. Выход 63 2о!о

Пример 15. Поступая согласно указанному в примере 14 методу, вме To xëoðáåíçoла употрсбляют 7о.7уо7 в таком жс количестве. Получа1от 61,4 г Х- (бензолсульфо пл)3,5,5-трнметпл-Л -пиразолпн-1-карбонлмпдл с т. пл. 208 — 210 С. Выход 69 Çо/о.

Пример 16. 70,5 г 4-этил-5-и-пропил-Л пиразолпна, 100 г N-бен"-ол .ульфонплмочевпны в 900 яи дноксанл нагревают до кипения.

Нагревая прп 70 — 75 С, получают осадок молекулярного соедпнеHIIII субстратов, который во время 2,5 ч выдержпвишя при температуре кипения изменяется в N-(бензолсульфонил)-4-этил-5-,н-пропил- Л -пцразолцн- 1-карбонампд, переходящий в раствор. Это соединение выделяют пз реакционной смеси способом, описанным в примере 9, прп этом ослжденпе его пз раст!вора амм!пачной соли проводится путем подкисленпя до рН 5.5. Получают 152 г чистого продукта с т. пл. 119 — 120 С. Выход 90,7 /о.

П р,п ме р 17. В 500 лн днокслна добавляют 56)3 г N-и-хлорбензолсульфонилмочевпiHbI и 17 г Л :пиразолина, л затем проводят реа!кцию IH !выделяют ироду!се согласно оп!псанию, !дан!ному,в примере 1, только осажден!ие продукта про!водят при помощи 0,5 /о-,ной соляной кислоты до рН 4,5. Получают 51 г N-(и-хлорбен золсульфон!11л) - Л - празолин-1-карбонамида с т. пл. 183 — 185 C. Выход 73,9о/о.

439977 д 2

Л

Z 3 Я0,УНСО -N - в

1 2 н-в

2 Ы.,КНСОКЦ,.

Составитель Ф. Михайлицын

Род„ктор Е, Хорииа

Техред Г. Васильева

Корректор А. Дзесова

Изд X 1981 Т,и р а и 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Мосаьва, Ж-35, Ра.ушская наб., д. 4/5

Зак,:з 042

Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли

П р я м е р 18. В раствор 13 г 5-метил-Л пи разол ина в 400 мл диоксана и 100 мл толуола добавляют 35 г IV-n-хлорбензолсульфонилмоче в и1ны, пе1ремешивают в течение 2 ч прои ком натной температуре, а затем выдерж ивают п ри температуре кипе|ния, пока не прекратится выделение аммиака, что продолжается:примерно 1,5 — 2 ч. Из полученной таким образом смеси при пониженном давлении и (10 — 20 ми рт. ст..) отгоняют растворители, а 10 остаток растворяют в 300 мл 2о/о-,ного водного расччво ра аммиака. Полученный, раствор разб а вл я ют в 1800 мл воды, нейч1р алоизу ют

0,5 /о-ной соляной кислотой до рН 7 — 7,5 обесп1веч и вают актчювным углем, а затем осаждают Iб продукт реа|кции путем подкисления соля ной кислотой до рН 4,5. Получают 41 г N-(и-хлорбензолсульфо нил)- 5- метил- Л - пиразол ин-1-карбонамида с т. пл. 113 — 115 С. Выход

91,1%. 20

Пример 19. 70,4 г N-n,-хлорбензолсульфонилмочевины, 38 г 3,5,5-триметпл-Л -пиразолнна в 750 мл дпоксана нагревают до кипения. При температуре около 40 С N-и-хлорбензолсульфонилмочевина растворяется, а за- 2б тем прп 75 — 80 С происходит ее молекулярное соединение с 3,5,5-триметил-Л -ппразолином (1:1), пз этого соединения при дальнейшем нагревании в течение 2 ч при температуре кипения выделяется аммиак, а само соединение превращается в N- (n-хлорбензолсульфонил)3,5,5- триметпл- Л - ппразолин- 1- карбонамид.

После выделения способом, описанным в примере 13, получают 83 г чистого продукта с т. пл. 158 — 160 С. Выход 84 /о. 35

Пример 20. 117 г N-n-хлорбензолсульфонилмочевины, 71 г 4-этил-5-н-прош1л-Л -пиразолина в 800 мл диоксана нагревают в течение

3 ч при температуре кипения. После выделения способом, описанным в примере 9, полу- 40 чают 160 г iV-(n-хлорбензолсульфонил)-4этил-5-н-пропил-Л -пиразолин-1-карбонамида с т. пл. 107,5 — 110 С. Выход 89,4о/о. Путем кристаллизации с 60%-ным метанолом (1:5) получают чистый продукт с т. пл. 109 — 110 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения сульфамидных производных Л -пиразолин-1-карбонампда общей формулы 1 где R, RI, Яз и R3 обозначают водород плп низший алкил, — водород, низший алкнл, галопд, отличающийся тем, что производное Л -пнразолипа общей формулы II где

К вЂ” R3 имеет указанные значения, илн его соль подвергают взапмодействшо с

Х-арплсульфонплмочевппой общей формулы III где имеет указанные значения, в среде безводного растворителя с последующим выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворптель, у которого диэлектрическая постоянная при 20 С меньше 10, а температура кипения выше 80 С.

3. Способ 110 пп. 1 и 2, отличшощийся тем, что используют безводный растворитель и процесс ведут при температуре 80 — 130 С.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что используют малярные количества исходных веществ и процесс ведут в среде растворителя с низкой диэлектрической постоянной при температуре 20 — 80 С.