Способ получения аминофенилциклоамидинов или их солей

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Социалистических оеслублин > 439975

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 09.06.71 (21) 1670622/

/1839951/23-4 (32) Приоритет 13.06.70 (31) P 2029297,1 (51) Ч.Кл. С 07d 27/00

С 07с1 29/00

С 07с(41/00

Государственный комитет

Совета о(ииистрое СССР оо делам изобретений и открытий (33) ФРГ

Опубликовано 15,08.74. Бюллетень ¹ 30

Дата опубликования описания 12.09.75 (53) УДК 547.743.1.07:547. .822.3.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гартмунд Воллвебер и Винфрид Флуке (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЦИКЛОАМИДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых аминофенилциклоамидинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны циклические фениламидины, как например 2- (3, 4-дихлорфенилимино) -N-метилпирролидин, а также фенилциклоамидины, как например 2- (2, 6-дихлорфенилимино) -пирролидин, обладающие недостаточно высокой активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминофенилциклоамидинов общей формулы где R — водород, имеющая прямую или разветвленную цепь, замещеиная в случае надобности галогеном, алкокси или оксигруппой алкильиая, алкеиильная нли алкииильная группа;

Ri — водород и

Кз — группа c0R4 или 50зйз, где R4 — водород, имеющая прямую или разветвленную цепь, замещсиная в случае надобности xJIoром, окси-, циано- или оксогрупиой алкильиая группа, алкенильная, алкинильная, алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильная группа, замещеииая в случае надобности одной или несколькими алкильными группами, циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, замещенная в случае надобности одной или несколькими алкильными группами, циклоалк илалкильная, тетрапидрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильиая группа, карбалкоксиалкильная группа, циклоалкилалкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруппа, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкильная, фенпльная или нафтильная группа, в которой ароматическое кольцо может быть замещено в случае надобности одной или несколькими ал2о кильными, алкенпльиыми, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трифторметильными, циан-, алкилсульфонильными, ациламино-, или алкильсульфониламиногруппами или означает гетероароматическую, содер25 жащую О или .1-кольцевую систему и Яв означает имеющую прямую или разветвленную алкильную или алкенильиую группу, циклоалкильную группу, феиилалкильиую, фенильную или нафтильиую группу, в котозо рых ароматическое кольцо может оыть замс439975

146 в з 1К) р щ i я=С Я, 1ч

1, t

II зо

-IÎ

65 щсно в случае надобности одной или несколькими алкильнымп, алкенильными, алкоксипли нптрогруппами, атомами хлора, брома плп фтора, трифторметпльнымп, циано-, ациламипо-, алкилсульфонильными или алкилсульфопплампногрупиами, и К;, R-, и RII, которые могут быть одпнаковымп или различными и означают водород, имеющие прямые или разветвленные алкильные алкенпльные или алкоксигруппы, галоген, цпано- или трифторметильные группы, и Rq и R, которые могут быть одинаковыми пли различными и означают водород плп алкильные группы, и п=3 — 5, обладающих высокими биологическими свойствами.

Алкпльные группы К содержат 1 — 5, предпочтительно 1 — 4 атомов углерода, и алкенпльные или алкпнильные группы содержат

2 — 5, предпочтительно 2 — 4 атомов углерода.

Заместителямп в этих группах могут быть один или несколько, предпочтительно 1 или 2, атомов галогена, как например фтора, хлора и брома, алкоксигруппы с 1 — 4, предпочтительно 1 плн 2 атомами углерода или оксигруппы.

Алкильные группы Ra, Rz и RII, а также алк1!льные части алкоксигру пп Ra, К и RII, содержат 1 — 4, предпочтительно 1 или 2, атоstoa углерода. Алкенильные группы Rz, R> и

Кя,состоят пз 2 — 4 атомов углерода, В качестве.галогенов в радикалах R>, R-, п Кь применяют фтор, хлор и бром.

Алкильные, алкокси-, алкоксиалкилоксп- и алкоксиалкильные группы R4 содержат на алкпльную часть 1 — 6, чаще 1 — 4 атома углерода. Ллкеннльные, алкинильные, алкенилоксп- и алкинилокспгруппы К4 предпочтительно состоят из 2 — 6, в особенности из 2 — 4 атомов углерода. Циклоалкильные группы К4, а также кольца цпклоалкилалкильных групп, цпклоалкокситрупп и ц иклоалкилалкокопгрупп R4 содержат 3 — 7, предпочтительно 5 илп 6 кольцевых звеньев. Циклоалкильные кольца или циклоалкильные части циклоалкилалкильttt,tv радикалов R4 могутбыть замещены одной илп несколькими, предпочтительно 1 или 2, алкиль ными группами с 1 — 4, предпочтительно с 1 или 2 атомами углерода. Алкильные остатки и/или алкоксиостатки указанных при R4 циклоалкилалкильных, цикл оалкилалкокси- и циклоалкоксигрупп, а также карбэтокспалкпльной группы, тетрагидрофурилалкоксигруппы, феналкоксигруппы, феноксиалкоксигруппы и фенилалкильной группы содержат 1 — 5, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода.

Если эти радикалы содержат ароматические составные части, то онп могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, следующими радикалами: алкильными, алкоксиалкилсульфонильнымп, ациламино- и алкилсульфониламиногруппами, имеющими предпочтительно 1 — 4, в особенности 1 илн 2 атома углерода, и алке нильными группами, имеющими предпочтительно

2 — 4 атомов углерода. Как гетероароматические, содержащие 0 илн N, кольцевые системы R4 могут быть названы, например фурильная, пиридильная, изоксазолильная, пиримидинильная, импдазолпльная, пир азолильная или индолильная группы.

Алкильные группы Rq содержат 1 — 6, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода и алкенильные группы Rq содержат 2 — 6 атомов углерода. Циклоалкильные группы имеют 3 — 7, предпочтительно 5 или 6, кольцевых звеньев, Алкильная часть фенилалкильной группы Rs предпочтительно содержит 1 — 4, в особенности 1 или 2 атома углерода. Ароматические части названных при Rq радикалов могут иметь один или несколько, предпочтительно 1 пли 2 заместителя. Если в качестве заместителей применяют алкильные, алкокси-, ациламино-, алкилсульфонильные или алкилсульфон илам ин огруппы, то эти радикалы ымеют

1 — 6, предпочтительно 1 — 4 атомов углерода.

Если в качестве заместителя применяют алкенильные группы, то эти радикалы содержат

2 — 6 атомов углерода.

Алкильные группы Rs и R9 состоят из 1 — 6, предпочтительно из 1 — 4 атомов углерода.

По предлагаемому способу циклические февиламидины (I) получают взаимодействием а мпнофениламидпнов общей формулы (I I) где и, R, RI, Кь RI;, Rr, R8 и R9 .èståþò указанные значения, с ацилирующими или сульфонилирующими агентами общей формулы (III)

У вЂ” 7 (III), где Z — означает группу — COR4 или — SOqRq, в которых R4 и Rq имеют указанные значения, и

У вЂ” реактивная кислотная группа в случае надобности в присутствии растворителя и, в случае надобности, в присутствии связывающего кислоту средства. Получаемые соединения можно перевести в соли обычным способом.

В качестве реактивных кислотных групп У применяют, например галогены, предпочтительно хлор, бром и йод, В случае, если Z означает группу — COR4, то У означает группу — 0 — СΠ— R4", причем К4 может иметь значения радикала К4, à R4" и R4 могут быть одинаковымп или различными, группу — 0 — R4", где R может иметь значения радикала R4, à R4" и R4 могут быть одинаковыми или различными. Если Z означает группу — $0Яь то У означает галоген.

Как правило, в качестве соединения У вЂ” Z применяют низшие эфиры алкилпироугольной кислоты с 1 — 4 атомами углерода в алкильной части, низшие алкильные эфиры хлормуравьиной кислоты, предпочтительно с 1 — 4 атомами углерода в алкильной части, низшие

439975

25 хлорангидриды или бромиды алкилкарбоповой кислоты, предпочтительно с 1 — 4 атомами углерода в алкильной группе, алкпльные эфиры муравьиной кислоты с 1 — 4 атомам углерода в эфирной части, хлорангидрид метансульфоновой кислоты, бензоилхлорид и ангидрпд уксусной кислоты.

Для реакции компоненты берут предпочтительно в молярных количествах.

Реакции проводят при 0 †1 С, предпочтительно при 20 — 90 С.

В качестве растворителей можно применять все подходящие для этой реакции инертные органические растворители, например такие низшие алифатические спирты, как метанол, этанол, ароматические углеводороды такие, как бензол и толуол, петролейный эфир, хлорированные углеводороды, такие, как напр имер хлороформ и метпленхлор11д, а также тетраметиленсульфон.

Применяемые по предлагаемому спосооу исходные материалы вполне доступны или могут быть получены известными приемами.

Исходными материалами для получения предлагаемых аминофенплциклоамидпнов могут быть, например, 2-(4-нитрофенилпмино) пирролидин, 2- (4-нитрофенилимино) -1-метилпирролидин, 2- (4-нитрофенилимино) -1-метилпиперидин, 2- (нитрофенилимпно) -1-метил-1аз ациклогептан, Пример 1. 22 r 2- (4-нптрофенилимиио)1-метилпирролидина, растворенного в 200 мл этанола, при 70 — 80 С гидрируют в присутствии в качестве катализатора никеля Ренея до поглощения 2 молей водорода. После выпаривания растворителя получают 15г 2-(4-аминофенилимино) -1-метилпирролидина; т. кип. при 0,07 мм рт. ст. 170 — 175 С, т. пл. 85 — 86 С.

То же самое соединение можно также получать гидрированием гидрохлорида 2- (4-нптрофенилимино) -1-метилпирролидина в этаноле в присутствии никеля Ренея. После упаривания получают гидрохлорид 2-(4-аминофенилимино)-1-метилпирролидина, который с помощью едкого патра переводят в свободное основание.

К 18,9 г (0,1 моля) 2-(4-аминофенилпмино)1-метилпирролидина, растворенного в 200 мл этанола, прикапывают 12,5 г (0,11 моля) метилового эфира пироугольной кислоты, размешивают в течение 1 часа при 20 С и затем нагревают до 80 С в течение 5 мин. После упаривания и перерастворения из эфира уксусной кислоты получают 21,4 r 2-(4-карбометоксиаминофенилимино) - 1 - метилпирролидина.

Т, пл. 149 — 151 .

Пример 2. К 14 r (0,074 моля) 2- (4-ампнофенилимино) -1-метилпирролидина, растворенного в 200 мл толуола, при 10 — 20 С прикапывают 7,3 r (0,093 моля) ацетилхлорида, размешивают в течение 1 часа и фильтруют выпавший гидрохлорид 2- (4-ацетаминофенилимино) -1-метилпирролидина и перерастворяют его из этанола и эфира уксусной кислоты.

55 50

Т. пл. 208 †2 С. Выход 14,3 г. Т. пл. свободного основания 197 — 197,5 С.

Пример 3. К 18,9 г 2-(4-ампнофенилимино) -1-метилпирролидина, растворенного в

150 мл этанола, при 20 С прикапывают 14,05 r бензонлхлорида и с обратным холодильником нагревают в течение 1 часа. После охлаждения отсасывают выпавший гидрохлорид 2- (4-бензоиламинофенилпмино) - 1-метилпирролидина, который в чистом виде получают в количестве

23,7 г. Т. пл. 252 — 253 С (разл.). После добавления едкого натра получают свободное основан.ие.

Пример 4. Из 189 г 2-(4-аминофенилпмино)-1-метилпирролидина и 16,7 r хлорида

2-фуранкарбоновой кислоты в этаноле получают, по примеру 2, 23,4 г гидрохлорида

2 - (4- (2-фурилкарбонил) -аминофенилимино)1-метилпирролидина. После добавления едкого патра получают свободное основание.

Предмет изобретения

1. Способ получения аминофенплцпклоамидпнов общей формулы где R означает водород, имеющую прямую пли разветвленную цепь, замещеннуEo в случае надобности галогеном, алкокси пли оксигруппой алкпльную, алкенильную пли алкинильную группу; К вЂ” водород; R — группа

COR4 илп ЬО.К, где К означает водород, прямую или разветвленную, замещенную в случае надобности хлором, гпдроксп-, цианопли оксогруппой, алкильную, алкенпльную, алкинильную, алкоксп-, алкенплокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильную группу, замещенную в случае надобности одной или несколькими алкильными группами, циклоалкильную группу., которая может содержать одну илп две двойные связи, замещенпую в случае надобности одной или несколькими алкильными группами циклоалкилалкильную, тетрагидрофурфурильную, тетрагидрофурильную пли тетрагидропиранильную группу, трифторметильную группу, карбал коксиалиильную группу, циклоалкилалкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруппу, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкильную, фенильную или нафтильную группу, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, тр ифторметильными, циано-, алкилсульфонильными, ациламино- или алкилсульфониламиногруппамп илп означает гетероаромати439975

Составитель И. Бочарова

Тессред Г. Васильева

Редактор Л. Емельянова

Корректор H. Лук

Заказ 54е Изд. ¹ 1981 Тираж 506 Подписи о:

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли ческую, содержащую О или 1Ч-кольцевую систему;

Кв — прямая илп разветвленная алкильная или алкенпльная группа, цпклоалкпльная группа, фенилалкильная, феипльная пли нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной пли несколькими алкильнымп, алкеипльнымп, алкокси-, пли нитрогруппами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильнымп, циано-, ациламино-, алкилсульфонильными плп алкилсульфон иламиногруппами;

Кз, Кт и Кв могут быть одинаковыми или различными и означают водород, прямые или разветвленные алкильные, алкенильные или 15 алкоксигруппы, галоген, циано- пли трифторметильные группы;

Кв u Rg могут быть одинаковыми ипи различными и означают водород илп алкильные 20 группы, п=З вЂ” 5, или их солей, отличающийся тем, что ампнофениламидины общей формулы где n, R, R, Кз, 1т,;, R-,, R и 14 имеют указанные значения, подвергают взаимодейств1по с ацилирующими или сульфонилирующимп агентами общей формулы

У вЂ где Z означает группу — СОК» плп — SOgRg, в которых R» и тсз имеют указанные значения, Y — реакционноспособную кислотную груп»у; с последующим выделением целевого продукта в виде основания плп переведением его в соль известными прпемамп.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии органического растворителя и связывающего кислоту средства.