Способ получения производных 4н-бензо (4,5)-циклогепта (1,2- в)-тиофена или их солей

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii) 548210

К ПАТЕНТУ

{61) Дополнительный к патенту— (5!) М. Кл.

С 07ЗЗЗЗ/54

l/A 61 К ЗО38 (22) Заявлено09. 10.74 (2l) 2065450/04 (23) Приоритет . (32) 1О.10.7З (31) 14396/73 (И):Швейцария (53) УДК 547.532.07 (O8a.8) (43) Опубликовано25.02.77.Бюллетень Эй 7 (45) Дата опубликования опвсания 08.06.77

Иностоанец

Жан-Мишель Бастиан. (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Сандос АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) спосоБ полУчения производных . 4H-БЕНЗО f4,5) ЦИКЛОГЕПТА f1,2 b) «ТИОФЕНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения неописыптых в литературе производных 4Н-беизо (4,5 (цнклогепта )l,2- ф)- тиофена общей фр улы 1

О СН2СН2 NHR где Х - водород, галоген;

R - низший алкил, взаимодействием соединения обшей форму «лы

R4 4!

5 где К вЂ” водород, фтор, хлор, бром или низший алкил;

) — водород или низший алкил; каждый изей и Я -водородили обавместе кислород, й= 2,3 илн4;

А — этиленоэая или винильная группа; нлн их солей.

Известен спссоб получения производных 25

f ocудВретеиииыи иеиитет

6еввтв Миювтреа СЮ ие делен извержений в етирипий

О

II с — (он )., соов, 2

4 Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ц- тиофена обшей формулы где Х имеет указанные значения;

У - гидроксильная группа, с соединением обшей формулы

"ас" и "" где У - галоген;

R — имеет указанные значения, в присутствии оснований 1).

548210

Однако в литературе нет сведений о спю собе получения соединений формулы 1.

Полученные соединения обладают интересными фармакодинамическими свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 зак ючается в том, что соединение обшей формулы 2 !

О Ф 3 где R<, R> R и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы 3

X CO(CH,) „СООТГ где rl — имеет указанные значения;

Х вЂ” хлор нли бром;

У - низший алкил или Х и У вместе образуют связь; с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В соединениях формулы 1и преимушественно означает водород или хлор и чаше всего находится в положении 6 или 7 по отношению к циклической группе. Если R<-низший алкил, то ое содержит предпочтительно 1-4 атома углерода, в частности является мети» лом. Заметститель К преимушественно явля» ется водородом.

f cëe R — низший алкил, то он содержит например, 1-4 атома углерода, в частности, является метилом или этилом. Предпочтительнее, чтобы k> и К4вместе были кислородом, д чаше всего равно 2.

Взаимодействие соединений формулы 2 с соединениями формулы 3 осушествляют в присутствии кислого конденсируюшего средства.

Процесс проводят, например, в при.;утсъ 45 вии кислот Льюиса в среде органического растворителя, инертного при данных услови« ях реакции, например, в среде хлорированного углеводорода, такого как метиленхлорид или тетрахлорэтан, или в среде сероут - 5О лерода, причем условия реакции соответствуют условиям реакции Фриделя-Крафтса.

В качестве кислот Льюисе, например, применимы треххлориотый алюминий или четыреххлористое олово. 55

Взаимодействие соединений формулы 2 с соединениями формулы 3 можно проводичь таю. же в присутствии сильных минеральных киолот, например попифосфорных или фосфорных кислот, а также с добавлением органического растворителя, инертного в данных усло. виях реакции, например углеводорода типа бензола, толуола, ксилола или тетралина.

Если э у реакцию проводят в присутствии кислоты Льюиса, то температура реакции предпочительна от комнатной до температура к- ения реакционной смеси, а пРодолжитель:.ость реакции составляет 5 мин - 24 Ъас.

Взаимодействие в присутствии сильной минельной кислоты осушествляют предпочтительно при 50-150 С в течение 30 мин -24час. о

При взаимодействии в присутствии сильной минеральной кислоты все эфирные группы

-C00R в соединениях формулы 1 гидролизуются одновременно и таким образом получаются кислоты формулы 1, Соединения формулы 1 выделяют извес ными способами из реакционной смеси и очкцают. Свободные кислоты формулы 1, если нужно, переводят в чх соли, или наоборот, из солей выделяк кислоты.

Исходные соединения ф, мулы 4 где R и А имеют укаэанные ..ачеиии могут, например, быть получены восста» новлением соединений формулы 5 где К и А имеют указанные значения.

Восстановление можно приводить, например, по методу Клеменсена действием амалв гамы цинка в соляной кислоте или, если

А - этиленовая группа, обработкой металлическим натрием в спирте.

Соединения формулы 1 и их сопи в литературе не описаны. Они обладают интересными фармакодинамическими свойствами, их можно поэтому использовать в медицине.

Пример 1 . 4-{9,10-дигидро-4Н-бензо 4,5)циклогепта f1,2.+ тиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота.

11,0 r ангидрида янтарной кислоты .ра воряют при нагревании в 220 мл безводного метиленхлорида, полученный раствор охо лаждают до 20 С и по частям прибавляют к нему 30 r хлористого алюминия. После 15мин перемешивания при комнатной температуре к этому раствору в течение .«О мин прикапььвают 220 г 9,.10-дигидро-4Н-6esao f4,5Jннннопентв (1,2-Я. тнофена в 100»н бевводного метиленхлорида, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре

548210

Температура плавления, С

Соединение

4-(4-Оксо«4Н - бенэо f4,5) цикл огептв (1,2-b) -еиофен-2-ил)-4-оксомвсляная кислота

233-234 (иэ ацетона) 4-(6-Хлор-9,10-дигидро 3-сксо-4Н -бенэо (4,5)циклоге та (1,2-Я гиофен-2-ил) -4-оксомасляная кислота

198-200

4- (9,10-Дигидр б-метил-4-охсо 4Н -бензо (4,5) циклогеп;тв (1,2- ) - тиофен 2 ) «4-оксомасляная кислота

177 179

6- (9, 10-йигидро-4-оксо-4Н «бенэо (4,5) циклогепта (1,2-Ц гиофен-2-ил) -б-оксокапроновая кислота

1 17-120

5»(9, 10-Дигидро-4-оксо-4Н -бенэо (4,5)циклогептв (1,2-Цгиофен-2-ил) -5-оксовалериановая кислота

124-126 еше 45 мин и затем выливают и смесь

200 мл концентрированной соляной кисл ты и.200 г льда. Прибавляют 300 мл метиленхлорида, нагревают 15 мин на водя. ной бане, охлаждают, отделяют метиленхлорид и водную фазу снова извлекают метилеихлоридом. Из объединенных метиленхлоридных вытяжек выделяк:т кислую часть, эксч рагируют 0,5 н. раствором едкого патра, основную вытяжку нейтрализуют 5 и. соляной 1в кислоты и встряхивают с хлороформом. Хлороформенный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют через активированный уголь и выпаривают досуха. Целевой продукт, оставшийся в 15 виде твердого остатка, перекристаллиэовы; вают из смеси диметилформамиф ацетон, т. пл. 202-203 С.

Исходное вешество может быть получено следуюшим образом. К раствору 25,0 г 21

9, 10-дигидро-4Н-6енэо (4,5)циклопента(1,2-Ц тиофен-4-она в 200 мл безводного этилового спирта по частям прибавляют 25,0 r натрия. После полного его растворения реакционную смесь нагревают 2,5 час до ки- 25 ленин и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку медленно прибавляют 500 мл ледяной воды и 200 мл метиленхлорида, органический слой отделяют, а водный раствор еше рвэ извлекают метшенхлори M дом. Объединенные органические вытяжки промывают водой до нейтральной ревкции промывных вод. высушивают над сулыЬатом наърия и отгоняют растворитель. Остаток выкрис таллизовывают иэ этанола, 9,10-дигидро-4Нбензо f4,5) цихлогепта (1,2-Ц- гнофен плавится при 117-119 С.

Пример 2. 4-(9,10-йигищх -4-оксо-4Н-бензо (4,5)цихлогепта (1,2-Ц гиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота.

По способу, описанному в примере 1,иэ

12,2 r ангидрида янтарной кислоты, 30 г хлористого алюминия и 15,0 г 9,10-дигидро-4Н-бензо (4,5)циклогепта (1,2-Ц-тиофен-4-она в 320 мл безводного хлористого ме тилена получают целевой продукт, т. пл. 167-1680Ñ (перекристаллизован из этанолв(эфира).

Пример 3. 5-(4-Оксо-4Н-бенэо Ф,5)циклогепта (1,2- Я гиофен-2-ил) -5-оксовалериановая кислота.

По способу, описанному в примере 1, по о лучают целевой пфЬдукт, т. пл. 149-151 С (перекриствллиэован дважды иэ ацетона), иэ

13,0 г ангидрида глутаровой кислоты, 30 г хлористого алюминия и 15,0 г 4Н-бен» зо (4,5) циклогепта (1,2-4- тиофен-4-она в

350 мп безводного хлористого метилена, Аналогично примеру 1 получают путем вза. имодействия соответствуюших 4Н-бенэо 4.5) циклогепта (1,2-Ц-1тиофеновых производных с соответствуюшими ангидридами щь карбоновых хислот производные 4Н-бенэо(4,5) циклогептв (1,2-Ь)-тиофен-2-ил-оксокарбоновых кислот, приведенные в таблице.

648210

О

С вЂ” (Сну) „СОЮЗ

8 4 3

ХСО(СН ) 1» COO V

Пюдп исн ов

ЦН)1И ПИ Заказ 67 1/11.2 Тираж 572

Филиал 11!И1 11атент", г. Ужгород, у», Проектная, 4

П р н м е р 4. Мет»»ловый» эфир 4-(9,10-дигцдро-4-оксо-411-бецзо 14,Гфиклогептаf 1,2-bj тиофен-2-и»л)-4-оксомасляной кислот»,».

Е суспензни 10,0 г 9,10-дигидро-4Н-6eIIao (4,5) циклогепта-(1,2-Я гиофе»»- 1-онв и 30,0 г безводного хлористого алюминия в 200;.»л безводного сероуглерода при 0 С по каплям прибавляют раствор 6,3 мл ra- »В ло»»дангидрида монометилового эфира янтарной кислоты в 100 мл безводного сероуглерода, реакционную смесь перемешивают в чвс при комнатной температуре, при 20-25 С о по каплям прибавляют 23,3 r тетрахлорида олова и перемешивают еше 15 час при комнаткой температуре.

1 еакпнонцую смесь затем нагревают

О в течение 2 час по БО С, охлаждают, выливают в 500 мп 5 н. соляной кислоты и из»»пека«>т хпорофорл»ол». Органические вытяжки промывают 5 и. соляной кислотой с ВО», »1! дои, вь»суц»ипают цад сульфатом магш»и и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 300 мп л»етпленхлорида, фильтруют через кизепьгур и выпаривают досуха. Целевой продукт иыкристаплизовыва»от из бензоп/печ ропсй»»ого э»рира и однократно перекристалл»»зови»вают из эфира,т. пп. 97-98 С. о

lI р и м е р 5. Метиловый эфир 4-(4-оксо-41l-бецзо14,5) ццкпогепта (l,2- -Ь) г»»офен-2-»»л)-4-оксомаспяной кислоты.

Согласно примеру 1 цец продукт получают яз 10,0 г 4II-ве»»эо 1 Я цпкио»»е»»таf1,2 Ь)»»»офен-4-on!I, 30,0г безводного хлори<:того алюминия, 23,3 г тетрахпор»»да олова и 6,3 мп хпорацгцприпа манометилового эфира янтарной кислоты в 300 мл безводного сероугперода. 11родукт, перекристаплизо» ванный из эфира, имеет т. пп. 144-145 С. о.

П р и л» е р 6. 5-(4-Оксо-411-бензо-t 4.5) ццклогепта (1,2- Ь)тиофен-2-ил)-5-оксовапер»»ацовая к»»слота.

Смссь 10,0 г 411-бензо (4,. )цихлогепта-.

1,2- ц1 -тизен-4»JI!a, G,З мп хпорангидрида метпло» ого эфира янтарной кислоты и BO r попнф кфо1нло1» кислоты перемешивают 1 час при 80 С, затем 3 час при 120-130 С, о охлау»да»от пи 90 С, разбавляя)т 100 MJI воды и снова перел»еин»вают е»це 1 чв© пРи

50 этой температуре. После оъпажден»»я до комнатной температуры реаклионную слос». выливают и 400 MJI ле»»н»»ой»»оды. Извлекают метя ленхлоридом, органические вытяжки промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и вь»пвривают. Белевой продукт, оставшийся в осадке, выкриствллизовывают пэ ацетона, один Рвэ перекриствллизовывают, т. пл. 149-151 С. формула изобретения

Способ получения производных 4Н-бензо

- (4,5 )циклогептв (1,2-Ь)гизфена общей формулы 1 где R водород, фтор. бром, хлор или низший алкил;

К - водород ила ммэший влкил; каждый из f13 и Rg B olla poll и п» оба вмес» те-кислород;

11=2, Зили4;

А - этиловая или винильная группа, ипн их солей, о т л и ч в в ш и и с я тем, что соедпнсние обшей формулы 2 где Я, Р3, 9z н А IIMexn указанные значения, »»одцерга»от вэа»»л»одействню с соединением обшей формуль» 3 где»» имеет указанные значения;

Х - хлор, или бром;

У - низший апхип ипи X и У вместе образукт связь, в присутствии кислого к<и»денс»»руюц его средства с последуюшим выдепениел»»»еле»вого продукта в свободном виде иля в видо сопи.

Исто шики информздии, принятые во внимание при экспертизе:

1. Пате»»т ШвейцвркЮ %476004, М. кл.

С Old 63/18, 18.09.69.