Способ получения имидазолов

 

О П И С . "Е

Союз Советских

Социалистических

Республик (1»443068

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6i) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.04.72 (д1) 1778354/23-4 (51) М. Кл, С 07d:49/36 (23) Приоритет (3003.05.71; 03.11.71

08. 02. 72 (31) 8487/71; 15983/71; (33) Швейцария

1 808/7 2 (43) Опубликовано 25.11.75Бюллетень 14 43 ( (45) Дата опубликования описания 20.03.76

Гасударственный намитет

Савета Миниатрав СССР па делам изааретаний и атнрытнй (53) УДК

5-47. 7 8 1 . 2 3 (088.8) Иностранец

Атсо Ильвеспээ (Финляндия) (72) Автор.. изобретения

Иностранная фирма

Циба-Гейги АГ

{Швейцария} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛОВ

4-ю

Изобретение относится к, способу получения новых имидаэолов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения в ряду имидаэола способ позволяет получать соединения со свойствами, которые обеспечивают им широкое применение.

Описывается получение соединений обшей формулы 1

1 где к — водород или низший алкил;

К -водород, низший лкил, окси (низший алкил), (низший алкил)-оксл-(низший алкил), (низший алкил)-сульфонил(ниэший алкил) или амино-(низший алкил); — кислород или сера

- водород, низший алкин, окси2 ,(низший алкнл),(низший алкил)-окси(низший алкил), амино-(низший алкил), ацил, 1 например ацетил или формил, или заме,шенная в соответствующем случае 2-имидазолилгруппа, Замешенная в соответствующем случае 2-имидазолилгруппа в частности представляет собой группу ® где равен, равен и

2 — водород, низший алкил или натрогруппа.

20 Под низшими алкильными остатками следует понимать остатки, имеющие до 7 атомов углерода, предпочтительно до 4 атомов углерода.

Низшим алкилом является, например, М этил, н-пропил, изо-пропил, прямолиней49М 68 ный или разветвленный, связанный в moбом положении бутил, пентил, гексил, гептил или пгедпочтительно метил.

Окс« -(низшим алкилом) является, например, один из указанных низших алкилов, 1 имеющий оксигруппу„например оксиметил, 2-окси-и- цх«пил, 3-окси-н-пропил или

2-оксиатил, причем могут быть и другие оксигруппы, например 2,3-диокси-н-пропил, И

Низшим алкокси-(низшим алкилом) является, в частности, один из указанных низших алкилов, имеющий нИзшую алкоксигруппу, причем низшая алкильная часть имеет упомянутые значения, например 2- !б метокси-н-пропил, 3-метокси-н-пропил или 2-этоксиатил, 2-метоксиэтил или мето к с и м е ти л, Низшим аЛкнлсульфонил(низшим алкилом) является, например, один из указан- 20 ных низших алкилов, имеющий сульфонилгруппу, где низшая алкильная часть имеет упомянутые значения, как метилсульфонилметил, этилсульфонилметил, мзтилсульфонилатил„ пропилсульфонилметнл пропилФ сульфонилэтил, пропилсульфонилпропил или этилсульфонилэтил, в частности 2-этилс ульф онилэтил.

Амино- (низшим алкилом} Р является, например, один из указанных низших алкилов, имеющий аминогруппу, в частности третичную аминогруппу.

Гретичной аминогруппой является, наприм 1р, дч-(низший алкил) амино-, например диметиламино-, N - метил- Я - этилами- 35 но-, диэтиламино-, ди- н-пропиламиноили ди-н-бутиламиногруппа, или низшая алкиленаминогруппа, причем низшая алкильная часть может быть прервана и гетероатомами, такими как оксаалкилена-, 4О мино-, тиаалкиленамино- или азаалкилаиминогруппа, например,-пирролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 2,6-дна«« метилтиоморфолино, пиперазино, Н, -метилl пиперазино или И -(J3 -оксиатил)-пипера- 45 зино. Согласно этому амино-(низший алкил), например диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-диметиламиноатил, пирролидинометил, "-пирролидиноэтил, 3-пирролидинопропил, пиперидино.,:Лил, морфолинометил, 50

2-морфолиноатил, тиоморфолинометил, пипе-

1 разинометил, 2-пиперазиноатил, Й -ме1 тилпиперазинометил, 3 — (> --метилпипе1 разино)-пропил и " -(P --оксиэтил)-пиперазинометил. 55

Если в остатке В g 2-имидазолилгруппа « замещена амино - (низший алкил) группой и положении 1, то амино-(низший алкил) группа R имеет такие же значения, как ( и ",, и может, кроме того, обозначать

4 еше вторичную аминогруппу. Амино-(низ— ший алкил)группа Й- может также быть вторичной амино-.(низший алкил) группой.

Вторичные амино-(низший алкил)группы представляют собой, например, моно(низший алкил)-амино-(низший алкил) группы, как 2 - метиламиноэтил или 2этиламино атил.

Во всех указанных остатках k в амино-(низший анкил) группе аминогруппа отделена от имидазольного ядра минимум (и предпочтительно ) двумя атомами углерода.

Ацил - это, например, алканоил, в частности низший алканоил, как пропионил, бутирил или ацетил и формил.

Низший алкилен — это разветвленный или, в частности, прямолинейный низший алкилен, например, с 2 — 4 атомами углерода в алкиленовой цепи, как 1,2-пропилен, 1,2-бутилен, 1,2-пентилеи, 1 2гексилен, 2-метил-1,2-пропилеи, 2,3-бутилен, 1,3-бутилен, 1,3-пропилеи, 1,4бутилен или 1,2-этилен.

Из всех соединений, описываемых фор мулой 1, наиболее предпочтительными являются 1-ацетил-2-с ксо-3- 1 1-метил1

-5-нитроимидазолил-(2 ) j -тетрагидроимидазол, 1-формил-2-оксо-3- (1-метил-5нитроимидазолил-(2)) -тетрагидроимидазол, 2-оксо-3- f 1-метил-5-нитроимидазолил

-(2)f тетрагидроийидазол, 1-ацетил-2тиоксо-3-(1-метил-5-нитроимидазолил(2)1-тетрагидроимидазол и 1,3-ди- flметил-5-нитроимидазолил-(2 )1 -2-оксотетагидроимидазол, особенно 2-оксо-31-метил-5-нитроимида=олил(2 ) ) -тетрагидроимидазол и 1,3-ди- Р-метил-5нитроимидазолил-(2 )J -2-оксотетрагидроимидазол.

Согласно изобретению соединения формулы 1 получают путем взаимоде««ствия мидазола формулы 2

О и й . Х т

Ф

g где 11 и 2 имеют указанные,значен я и Х вЂ” реакционно-способная оксигрупп, ацилированная органической или неорг нической кислотой (в частност,. Х обозы «чает хлор, бром или йод), свободная илн э .ерифицированная в простой эфир меркапт «группа и.ш оксигруппа, аммониевая О30О8 нйи-aq

l0 группа или сульфонильная rpyrme, с соединением формулы 3 где k и к имеют укаэанные значения.

Реакционно-способной этерифицированной в сложный эфир оксигруппой Х является, в частности, этерифицированная в слояный эфир сильной неорганической или органической кислотой (прежде всего галоид- 15 водородной кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной или йодистоводородной кислотами, далее серной или органической сульфоновой кислотой, например ароматической сульфоновой кис- 20 лотой, в частности бенэолсульфоновой, jt-бром-бензолсульфоновой или ll -толуолсульфоновой кислотами, или алифатической сул„фоновой кислотой, такой как алкансульфоновая кислота, например метансуль- И фоновой или этансульфоновой кислотами) гидроксильная группа. Так, Х обозначает, в частности, хлор, бром или чод.

Реакционно-способной этерифицированной в простой эфир оксигруппой является, в частности, этерифицированная в простой эфир ароматическим или алифатическим, прежде всего низшим алифатическим, спиртом гидроксильная группа, например замешенная в соответствующем случае феноксигруппа или алкоксиг руппа, прежде всего низшая алкоксигруппа, особенно метокси- и".и этокси-группа, Этерифицированной в простой эфир меркаптогруппой является, например, заме- 4О щенная в соответствующем случае фенилмеркапто- или бензилмеркаптогруппа или, в частности, низшая алкчлмеркаптогруппа, как этил- или метилмеркаптогруппа.

Аммониевой группой является, в частности, четвертичная аммониевая группа, прежде всего три-низшая алкиламмониевая группа, например триметил- или триэтил аммониевая группа или катион ароматического основания азота, например пиридиниевая или хинолиниегая группа. о

Сульфонильной группой является, в частности, производная от органической сульфоновой кислоты, например от ароматической сульфоновой кислоты сульфониль ная группа. Так, Х, в частности, обозначает бенэолсульфонил, + -бромбензолсульфонил, й,-толуолсульфонил или метилсульфонил.

Взаимодействие соединений формул 2 и 3 осуществляют в среде органического растворителя (диметилформам яда, диметилсульфокснда, ацетонитрала и т,д.) в присутствии конденсационного средства основ.— ного характера (окиси щелочных или шапочно-замельных металлов, органические основания) или используют соединение формулы 3 в виде егор -металлпроизводного.

В качестве основания можно использовать избыток соединения формулы 3 в случае, если g не означает водород.

Соединение формулы 1 в соответствии с изобретением можно модифицировать, вводя новые или отшепляя имеюшиеся заместителили.

В зависимости от условий реакции и характера исходных вешеств целевые продукты получают или в виде солей с органическими или неорганическими кислотами, или в свободном состоянии.

В зависимости от числа асимметрических атомов углерода и выбора исходных веществ и режимов работы новые соединения получают в виде смесей рацематов, рацематов или оптических антиподов.

Пример 1. К суспензии 1,3,0 г

50;о-ного гидрида натрии в 50 мл ди,метилформамида по: бавляют по каплям в течение 15 мин при перемешнвании о при 50 С раствор 37,0 г 1-ацетнл-2имидаэолидинона в 500 мл диметилфорMaMma. Затем прибавляют 59,3 г 1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 250 мл диметилформамида и переме. шивают в течение 1 часа при 100 С.

После охлаждения фильтруют реакционную смесь и фильтрат упаривают. Остаток .растворяют в 500 мл этиленхлорида и встряхивают 5 раз со 100 мл воды.

Экстракт этиленхлорида сушат сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают.

Остаток хроматографируют на 1,5 кг сиикагеля. Элюируют хлороформом, собирая фракции от 750 до 1000 мл. ФракQHH 13-33 объединяют и упаривают. Остаток растирают с 50 мл метанола, отса сывают на фильтре, промывают метанолом и сушат. После перекристаллизации иэ

30 мл 2-этоксиэтанола получают 1-ацетил- 2-оксо-3- 1-метил-5- нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазол с т.пл. 157158 С.

Остающийся от хроматографии остаток растирают со 100 мл хлороформа, отсасывают на фильтре и перекристаллиэовывают иэ 80 мл ацетонитрила. Получают

1,3-ди-fl метил-5-нитроимидазолил-(2 Д

49ч )68

Пример 6. 0,42 r 2-оксо-3 1-метил-5- нитроимидазолил- (2 Ц -тетрагидроимидазола нагревают с 100 мл муравьиной кислоты и 3,5 мл ангидрида л уксусной кислоты в течение 10 час с обратным холодильником. После этого упаривают реакционную смесь досуха,, а остаток сушат в течение ночи. После двукратной перекристаллизации из небольшого количества 2-этоксиэтанола получают 1- юрмил-2-оксо-3-(1 -метил-5-нитроимидазолил- 2 )) -тетрагидроимидаэол; тлл. 181182

Пример 7. 1,5 r 2-oi",-.о-3» (1ЬО к. етил-5-нитроимидазол ил- (2 ) ) -тетра гидроимидазола И 20 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают в течение 1 часа до кипения. После этого упаривают реакционную смесь досуха и остаток перекрис55 таллизовывают из 12 мл изопропанола.

Получают l-пропионил-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 )1 тетрагидроимидао зол; т.лл. 144-145 С, Аналогично предыдушим прил ерем мож60 т- но получить 1-триметилапетил-2-оксо-37

-2-оксотетрагидроимидаэол; т. пл, 2 1 l212 С. Полученный при растирании в хлороформе маточный раствор упаривают и

ocTBTop xpoM8òÎгр&фируют. Из фракций

38-47 после перекристаллизации из 125 мл ацетонитрила получают еше 1,3-ди-(1-метил-5-нитроимидазолил- (2 )) -2-оксотето рагидроимидаэол; т.пл, 211-212,С.

Пример 2. 13;9 г 1-ацетил-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2)) -тетрагидроимидаэол s 300 мл 2 н. серной кислоты нагревают час с обрат- . ным холодильником. Охлаждают реакцион- . ную смесь льдом и прибавляют го порциям 60 мл 10 н. раствора едкого натра.

Щелочную реакционную смесь доводят до рН 4-5 при помоши ледяной уксусной кислоты. Въпсристаллизовавшийся желтый продукт отсасывают на фильтре, промыва= ют водой и сушат. Получают 2-оксо-3(1-л1етил-5-нитроилаиазолил-(2 )) -тетрао гидроимидазол; т.пл. 203-205 С (слабое разложение ) .

Пример 3. К суспензии 9,6 г

50 /о-ного гидрида натрия в 120 мл диметилформамида прибавляют по каплям в тео чение 1 часа при 50 С раствор 28,8 г

1-ацетилимидазолидин-2-тиона в 180 мл диметилформамида. Перемешивают реакцио онную смесь при 50 С в течение 1 часа и прибавляют по каплям раствор 41,0 r

1-метил-2-метилсульфонил-5-нитроимидазола в 180 мл диметилформамида в твчение 15 мин. Перемешивают еше в тео

L чение 1 часа при 100 . Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 400 мл этиленхлорида .и встряхивают пять раз с

75 мл воды. Экстракт этиленхлорида сушат сульфатом магния, фильтруют v фильтрат упаривают. Остаток растирают с 60 м метанола, отсасывают на фильтре и перекристаллизовывают иэ 150 мл, а потом из

100 мл- ацетонитрила. После повторной перекристаллизации из 40 мл 2-метоксиэтанола получают 1-ацетил-2-тиоксо-3(1-метил-5-нитроимидазолил-(2Ц -тетрао гидроимидаэол; т.пл, 183-184 С (с разложением) .

П о и м е р 4. К суспензии 2,4 r о

50%-ного гидрида натрия в 30 мл диметилформамида прибавляют по каплям за о

20 мин при перемешивании при 50 С раст вор 4,3 r этиленмочевины в 60 мл диметилформамида, Затем прибавляют 10,3 r

l-метил-2-ме.гилсульфонил-5-нитроимидаэола, растворенного в 40 мл дчл етилформамида, и перемешивают еше в течение 1

-о часа при 100 С. После охлаждения фильт руь-т реакционную смесь через диатомовую землю и фильтрат упаривают. Остаток рас воряют в 100 мл этиленхлорида и встряхивают пять раз с 30 мл воды. Экстракт этиленхлорида сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля.

Элюируют хлороформом, Фракции сR 0,25 (хлороформ-метанол 9: 1) объединяют и перекристаллизовывают иэ 40 мл ацетонитрила. Получают 1,3-ди-jl-метил-59 нитроимидазолил-()) -2-оксотетрагидроо имидаэол; т.пл. 211-212 С.

Пример 5, Ксуспенэии 4,8г 50%-ного гидрида натрия в 50 мл диметилформамида прибавляют по каплям в течение 30 мин о б при перемешивании при 50 С раствор

21,1 г 2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2)) -тетрагидроимидаэола в 200 мл 1 диметилформамида. Затем прибавляют

20,5 r 1-метил-2-метилсульфонил-!=-нит О роимидазола, растворенного в 100 мл диметилформамида, и перемешивают еше в о в течение 1 часа при 100 С. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 500 мл этиленхлорида и встряхивают пять раэ со 100 мл воды. Экстракт этиленхлорида сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают.

Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля. Элюируют хлороформом. Фракции

c P 0 1 (хлороформ-ацетон 4:1) объединя1 ют и перекристаллиэовывают иэ 95 мл ацетонитрила. Получают 1, 3-ди- Р.-метил-5-нитроимидазолил-(2 ц -2-оксотетрагидо роимидазол; т.пл. 211-212 С.

493068

15 где к и Р имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или в оптически активной форме, или в виде соли с органическими и неорганическими кислотами.

Приоритет по признакам:

03. 05.71 ппи

R<- водород или низший влкил;

Ц вЂ” водород, низший алкил, о к с и (ниэ ший алкил), (низший влкил)-оксп-(низший алкил);

4О ; R3 - кислород или сера;

Р, — водород, низший anzHn, окс -(низший алкил), (ниэший алкил)-окси-(низший алкил), амино-(низший алкил), вцил; Х вЂ” реакционнос юсобная этерифицирован45 яая оксигруппв;

03.11.71 при

И2- (низший влкил)-сульфонил-(низший лкил), амико»(низший алкил) „ !

Rq — замешенная 2-имидазолилгруппа;

50 . 08.02.72 при

Ry - формил;

Х-реакционноспособная этерифицированная

s простой эфир оксигруппа, свободная или этерифицированная в простой эфир мерквп55 тогруппа, аммониевая группа или сульфонилгруппа. и и-Же й

Ц11ИИПИ Заказ 72 Тираж 576

Подписное

Филиал Г/ПП "Патент, г. Ужт.ород, ул. Гагарина, 101 (1-метил-5-нитроимидвзолил-(2 )1 -тетрагидроимидаэол, 1-метил-2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил-(2 ) j -тетрагидроимидвзол, 1-метил-2-оксо-3- (1-метил«

-5-нитроимидазолил-(2 ) J -тетрагидроимидазол, 1-оксиметил-2 оксо-3- (. -метил-5-нитроимидазолил-(2)) -тетрагидроимидаэол и 1-(2-оксиетил)-2-оксо-3-(1-метил-5-нитроимидазолил-(2 )1 -тетрагидроимидвзол.

Пример 8. К суспенэии 2,4 г

50%-ного гидрида натрия в 50 мл диме» тилформамида прибавляют по каплям в тео чение 30 мин при 20-30 С и перемешивании раствор 8,3 r 1 -(1-метилимидадолил-(2 Д -2-оксо-тетрагидроимидазола в 75 мл диметилформамидв. Перемешивао ют 1 час при 20-30 С,. прибавляют 10,3 г

l-метил-2-бром-5-нитроимидаэолв, растворенного в 50 мл диметилформвмида, и о . перемешивают еще 1 час при 70-80 С.

Затем реакционную смесь суспендируют в

100 мл воды, отсасывают на фильтре и промывают водой. Полученный сырой продукт дает после двукратной перекристаллизации из н-бутанола чистый 1-(Д.-метилимидвэолил-(2))-2-оксо-3-(1-метил-5-нитроимидаэолил- I@ ) 1 -тетрвгидроимидазол; т.пл. 218-221 С.

Предмет изобретения

Способ получения имидазолов формулы 1

М где -водород или Рчзший алкил;

Я вЂ” водород, низший алкил, окси-(низший алкил), (низший алкил)-окси-(низший алкил), (низший ,алкил)-сульфонил-(низший влкил) или амико-(низший алкил); к — кислород или сера;

Ц - водород, низший алкил, окси-(низший алкил), (низший алкил)-окси-(низший алкил), амино-(низший влкил), вцил, нвпОример ацетил или формил, или замешенная в соответствующем случае 2-имидазолилгруппа, или их солей с неоргвнически и или ганическими кислотами, о т и и ч в ю— шийся тем, что имидазол формулы 2

2 где R< и R имеют указанные значения и Х представляет реакционноспособную вцилированную органической или неорганической кислотой оксигруппу, ревкционноспособ.ную этерифицированную в простой эфир ок сигруппу, свободную или этерифицирован-! ную в простой эфир меркаптогруппу, аммониевую группу, сульфонилгруппу или галоген, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3