Способ получения 2-(фурилметил)6,7-бензоморфанов
Союз Советских
Социалистических
Республик о п и - н и сИЗОБРЕТЕНИЯ
111) 498 О66 (6l) )дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.07.73(21) 1785913/ ,Д,9494 7 7 /2 3-4 (23) Приоритет, 18,05.72 (32) (51) М. Кл
С 0711 5/16
С 07 6 39/00 (33) (31) (43) Опубликовано 25.11.75 Бюллетень е 43 (45) Дата опубликования описания 20.03,76 (53) УДК 547.722.2;
:547.836 (OBR.B) Иностранцы
Герберт Мерц, Адольф Лангбейн,, Гельмут Вик и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма
К.Х.Берингер Зон" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧБНИЯ 2-(ФУРИЛМЕТИЛ)-6,7-БЕНЗОмОР . АНОВ
Изобретение относится к способу получения новых соединений-2-(фурилметил)6,7-бензоморфанов формулы
СН Rg
М О
/ (" 10
Rg CH где Й вЂ” водород, метил или ацечил: — водород или алкил с 1-4 aro1 мами углерода;
Р— Р— водород, метил или
В„О этцл, или нх солей.
Эти соединения обладаю", ":.;иологически активными свойствам, .";:.у шенными ло
Государственный комнтет
Совета Инннстроа СССР ао делам нзобретеннй н :тнрытнн
1сравнениь с ближайшими из аналогов подоб:ного действия, 1
Способ основан на известнс>й в органическом синтезе реакции получения третич1ных аминов разложением четвертичных аммониевых солей.
Предлагаемый способ заключается в том, 1что соединение формулы гдеЯ иВ имеют указанные зиачония;
Я„.— водород, алкил,аралкил или ации; .11Π— отшепляемая в условиях реакции
Пример 1. Метвнсульфонж (фурфурил)-2 -окси-5,9 а(-диметил-6,7-бензомор3
Гофманна: группа, например фенэтил, нвфтилэтил или 1,2-дифенилэтил;
Я -Н, СН С Н или заместитель, который посредством химической реакции пере3 и 4
Х - одновалентный анион, как галоген, предпочтительно С8,3», или алк- $0ф; — ° рр- Go 0 —, подвергают взаимодействию с сильной щелочью и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде его соли.
Если получают соединение формулы фана.
А. Хлорид 2-(2- оС -нафтнлэтил)-25 фурфурил-2 -окси-5,9 + -диметил бенэоморфана. 86 r (5,0 ммолей) 2-(2 4 — нафтилэтил)-2, -окси-5,9 А -диметил-6,7-бенФ
® зоморфвна суспендируют в 30 мл абсолютного ацетона, смешивают с 0,64 r (5,5 ммоля) фурфурилхлорида и кипятят реакц} »
С онкую смесь с обратным холодильником в
И Х течение трех дней. Затем смесь охлаждают, 1,отсасывают образовавшуюся четвертичную
М 0 соль, промывают ацетоном и сушат при
Выход продукта 0,4 г (16,4 % от тео-В рии); т.пл. 208 С.
l 3
3}
Б. Метансульфонат 2 (фурфурил)-2 окси-5 9 4 -диметил-6,7-бензоморфина.
R 0,35 г (0,715 ммоля) четвертичной соли вместе с 10 мл. 3 н. М аОН кипятят с обратным холодильником, затем ох лаждают, примешивают 2 г ЙН И и где, R, R имеют укаэанные значетрижды экстрагируют эфиром, каждый раэ ния; Й Х не имеет значения R по 25 мл. Объединенные эфирные фазы то заместитель 2 химическоя реакц} - три раза встряхивают каждый рвэ с 10 мл ей перевбдят 1в атом водорода или метило- З0 1 н. НС1, Кислые экстракты объединяют, вую или этиловую группу и при необходи- промывают эфиром и примешивают нэбыточмости для получения соединения формулы 1 ный аммиак. Освобожденное основание выв которой 3 - етом водорода, отшепляют деляют трехкратной экстракцией хлорофорвлкильную или ацильную группу соединения мом. Экстракты хлороформа объединяют, 4 формулы SS промывают водой, сушат с помоьью сульфа. та натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют небольшим количеством этанола, подкисляют раствор метансульфокислотой и прибавляют эфир до образования мут40 ности.
Выкристаллизовывается метансульфонат, --В который отсвсыввют, промывают этанолом/
2 ,эфиром и затем эфиром и сушат при 80 С.
Выход продукта 0,90 г (32% от теории,): .:т.пл. 163-164 С, после перекриствллизаR) ции 163 165 С.
П р и м е о 2. Метансульфонат 2-(3K 0 фурилметил)-2 - окси-5,9 вС вЂ” диметилI где Р - Я имеют указанные значения; 6,7-бенэоморфана.t
1 3
А. Хлорид 2-(2-фенилэтил)-2-(3-фурил не означает водорода. При необходимос- ) 2 и 5 9 ф 6 7 ти с целью получения соединения формулы1, б. в котоРой R - метил или ацетил, соединение 1 6 (5 0 л й) 2 (2 фенилэтил) формулы Ш а, в которой R - атом водорода, подвергают метилировайию или ацетили- f4 2 -окси-5,9 Ф диметил-6,7-бенэоморрованию, фана кипятят с 0,64 r (5,5 ммоля) 3Реакцию проводят предпочтительно в при хлорметилфурвна в 30 мл.нитрометана с сутствии растворителя при п еля при повышенной темпе.- обратным холодильником в течение 70 час, пературе. Промежуточный и целевой продук- Отгоняют нитрометан в- вакууме и остаток ты выделякаг о ычными спосо а 9} извлекают с помощью 30 мл ацетона, ВьвRI,Q
49 6 — этил-9.— метил-6,7-бензочорфвц о г, пл. 140 С (соль СН1); 2-(5-метилфурфурил)-2 -оксиО 5,9-диэтил-6,7-бензоморфан с т.пл. 147 („; 2 (фурилметил-3)-2 -охси- оЧ 5.9.! -диметил-6,7-бензоморфвн с т. пл. 252 ( (соль HC1); 2-(фурилметил-3 ) 2 - и» метил-9-этил-6,7-бензоморфин с г.пл. . 268 С; j 2-(4-метилфурилметил-3 ) 2 окс«4 1 ! j5,9-диметил-6,7-бензоморфман с т. дл. +50 С (соль СН1); ./ 2 фурфурил-2 -ацетокси- ч -5 9-диетил-6,7 бензоморфвн с т,пл. 135 С Ь, соль. СН1); 2-фурфурил-2 -метокси- < -5, 9-ди метил-6,7-бензоморфан с т.пл. 210 C о (соль НС1); 2-(2-метилфурилметил«З )-2 -вцетск-си- оС -5, 9-диметил-6, 7-бензоморфв:: ". т.пл. 215 С (соль HCl,): 2-(2-метилфурилметил-3 ) -2 метокси- Х -5,9-диметил-6, 7»бензоморфвн с т.пл. 128 С (соль НС1); 2-фурфурил-2 -окси-6, 7-бензоморфвн ic т.пл. 192 С (соль HC1) 2-(I фурилметил -3 )-2 -окси-6,7-бено зоморфан с т.пл. 24 0 С (соль НС . ); 2-(2-метилфурилметил-3 )-2 -окси-6, 7-о бензоморфан с т.пл. 223 С (соль НС1); 2-(3-метилфурфурил-2 -око и-6, 7-бен зоморфан с т.пл. 236 С (соль H ); I l 2-фурфурил-2 -окси-5-метил-6, 7-бено зоморфан с т.пл. ф88 С; 3 2-фурфурил-2 -окси-5-этил-6,7-бензо,морфан с т. пл. 242 С (соль НС(); 2-фурфурил-2 окси-5-н-пропил-6,7о ензоморфан с т.пл. 174 („". 2-фурфу рыл-2 -окси-5-и зо пропил-6, 7о бензоморфан с т.пл. 176 С; ! ! " -фурфувил-2 -окси-5-н-бутил-"6, 7бензоморфан с т. пл. 160 С; 2-(фурилметил»З)-2 -окси-5-метил-6,71 — о Йензоморфан с т. пл. 179 С; 2-(фурилметил-3 )-2 -окси-5-эти ь-6,7бензоморфан с т.пл. 225 С (соль НС1); 2-(фурилметил-3)-2 -окси-5- и - про-! пил-6,7-бензоморфан с т. пл. 182 С; 2-(фурилметил-З)-2 -окси- 4 -5-этило 9-метил-6,7-бензоморфвн с т. пл. 268 С (соль НС1): . 2- (фурилметил 3 )-2 -око и- Ф -5,, II А <), . 5 кристаллизовывается четвергичная соль, Ко торую отсасывают, промывают ацетоном и о сушвг при 80 С. Выход:продукта 0 7 r I(32 % от теории) % т.пл. 165-166 С. Б. Метвнсульфонвт 2 (3 фурилметил) 5 -окси-5,9 0 -диметил-6,7-бензоморф „ Мана. 0,7 г (1,6 ммоля) четвертичной соли кипятятI аналогично/примеру 2 с 30 мл l3 н. едкого патра с обратным холодильни - ® "ком в течение,2 час. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой и затем ;обрабатывают концентрированным аммиаком. Реакционн;М смесь трижды экс грвгируют хлороформом, объединенные экстракты хло.:роформа промывают водой, сушат над суль,фатом натрия и выпаривают в вакууме. бо» таток растворяют в 10 мл хлороформа и хромвтогрвфируют раствор на колонне с 10г ;окиси алюминия (активность ТI Т, нейтраш ная).. Вымывают сначала хлороформом и за-, 1 тем хлороформом с 1% метанола. Элюатные :содержащие чистый продукт фракции объеди-, няют и выпаривают в вакууме. Остаток крис ® твллизуют как метансульфонат аналогично примеру 2. Выход продукта 0,35 r (73,5 % от теории). Т. пл. 199-200 С (не изменяется 30 после перекристаллизации из этвнолв/эфира). Аналогично получают следующие соединения: 2-фурфурил-2 -окси- аС -5-метил-9о -этил-6,7-бензоморфан с т. пл. 156 С (метансульфонвт); 2 фурфурил- 2 окси- 6 -5-этил-9-Мео гил-6,7-бензоморфвн с т.пл. 254 (соль ,HCl ); 2-фурфурил-2 -окси- Ф 5,9»диэтил- 40 6,7-бензоморфан с т.пл. 236 С (соль CHC),: о 2 (3-метилфурфурил)-2 -окси- б(-,5 9-диметил-6,7-бензоморфан с т. пл, 3.19 С; 2-(3-метилфурфурил)-2 -окси- ф - 5 9диэтил-6,7-бензоморфан с т. йл. 201. С; / ) 2-(3-метилфурфурил)-2 -окси - б(-.5- метил- 9-этил- 6,7 -бензоморфан с т. пл, l77 С; щ 2-(3-метилфурфурил)-2 -окси5-атил--9-метил-6,7-бензоморфан с т.пл, 178 С; 2-(5-метилфур урил)-2 -окси- 4 5,9-диметил-6,7-бензоморфан с т.пл. ,2320С (сол РС1); 2-(5-метилфурфу рил)-2 -окси- б 5-метйл -9-этил-6,7-бензоморфвн с т.пл. ,169 С 2-(5-метилфурфурил)-2 -окси- д - 5- 60 493066 -днаяил-6.7-бензоморфан с т. пл. 278 С о (соль НС1); 2-(5-этилфурфурил)-2 -окси- 4 -5,91 -диметил-6,7 -бензоморфан с т.. пл. 15 1 С; 2-(5-этилфурфурил }-2 -окси- (-53, - метил-9-атил-6;7 --бензоморфан с т. пл. 192 С (соль HC1); 2-(5-этилфурфурил)-2 -окси- Ф»5\ - атил-9-метил-6,7-бензоморфан с т. пл. 172 С; 2-(5-этилфурфурил)-2 -охси- 4 Я„9 -диэтил-6„7-бензоморфан с т. an. 161 С; 2-(2-метилфурилметил-3)-2 -окси- Ф1. - 5- метил-9-этил-6,7-бензоморфан -в т. пл. 261 С (соль НС1); 2-.-(2«метилфурилметил-3)-2 -окси- Ф 5-этил»О- метил-6,7-бензоморфан с т. пл. 300 С (соль HCl); 2-(2 метилфурилметил-3)-2 -окси- оС» -5,9-диэтил-6,7-бензоморфан с т. пл. 216 С; 2-(2-этилфурилметил-3)-2 -окси- 4(1 -5,9-диметил-6,7-бензоморфан с т. пл. 133 С (соль НС1); 2-(2-этилфурилметил-3)-2 -оксйл-ф -5-метил-9-этил-6,7-бензоморфан с. т. пл. 285 С (соль НС1 ); 2-(2-этилфурилметил-3)-2 -окси1 - -.5-этйл-9-метил-6;7-бензоморфан с т, пл.. 167 С (соль НС1); 2-(2-этилфурилметил-3)-2 -оксиФ -5,9-диэтил-6,7-бензоморфан с т. пл. 266 С (соль НС1); 2-(4-метилфурфурил)-2 -окси- Ф -5 9 -диметил-6,7-бензоморфан с т. пл. 146 С; Ь 2-(3-метилфурфурил)-2 -окси-5-метил« -6,7-бензоморфан с т. пл. 162 С; Т 2-(3-метилфурфурил)-2 -окси-5-этил -О;7-бензоморфан с т. пл. 171 С (cga HCl); 2-(3-метилфурфурил)-2 -окси-5 . Й, . t о -пропил-6,7-бензоморфан с т. an.120 С; 3. 2 (4-метилфурфурил} .-окси-" ãè 7:.бензоморфан с т. пл. 214 С(соль HC1); 2-(5-метилфурфурил)-2 -охси-5;метидЪ о -б, -,бензоморфан с т. пл. 191 С; 2-(5-метилфурфурил)-2 "-окси-5-этил-6,7-бензоморфан с т. an. 231 С (соль ACi); 2-(5-метилфурфурил)-2 -окси-5- Н -пропил-6,7-бензоморфан с т.пл. 199 С: и 2-(5-этилфурфурял) 2 -окси-5-этил3, - 6,7-бенземорфан с т.пл. 161 С; 2-(2-метилфурялметил-3 )-2 -окси-5-метил-6,7-бензоморфан с,+.ïë. 218 С, (соль HCQ; 2- (2-метилфурилметил-3 ) -2 -окси-51 >o(этол 6,7 бейэоморфан с тлл. 253 С (conb HC1): 2-(2-метилфурилметил-3)-2 -окси-5-К -пропил-6,7- бензоморфан с т. пл. l60 С; l5 2-(4-метилфурилметил-3)-2 -окс -5-этил-6,7-6ензоморфан с т.пл. 278 С (соль HCl); 2 (5-метилфурилметил-3 )-2 -окси-5-. 1 этнл-8, Т-бензоморфан с т.пл. 218 С, о :(соль НС1); 2-(2-этилфурилметил-3)-2 -окси-5-атил-6,7-бензоморфан с т. пл. 265 С (соль HCg, ); 2-фурфурил-2 -метокси-5-этил-6, 7-бен1 .зоморфан с т. пл. 202 С (соль НС1); 2-фурфурил-2 -.ацетокси 5-этил-6. 7: . н1 о -зоморфан с т. пл, 223 С (соль HC1)," Предмет изобретения Способ получения 2-(фурилметил)-6,7-.бензоморфанов формулы И r; фи,. (0 где Ц - атом водорода, метил или апе тил; R - атом водорода или а и. ..":л с Э 1-4 атомами углерода; 1 - атом водорода, ме.ил или 2 этил; 1 3 - атом водорода, метил или «яб этил, или их солей, о т л и ч а к v. t. я с я а93066 кил или ацил; CHg Составитель 3. Латыпова «Техред М. Левицкая Корректор С. Болдижар Редактор Н. Джарагетти Тираж 576 Подписное 11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Заказ 72 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., л. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 тем, что четвертичную аммониевую соль формулы 15 ,где Я1 и g имеют укаэанные значе:.ния; Р— атом волороаа, алкин, ярал4 2 - атом водорода, метил или этил, или заместитель, который химическим путем может быть переведен в атом водоI рода, метил или зтил; - отщепляемая в условиях реак« 5 пии Гофманна группа; Х - одновалентный анион, подвергают взаимодействию с щелочью последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его ,соли известными способами.
