Способ получения 2,6-диэтинилпиперазинов

 

492518

ОЛ ИСА

ЙЗОБРЕ

К АВТОРСКОМУ С

Союз Советских

Соц юалмстмиесиих

Уесптбпии (61) Дополнительное к ав (22) Заявлено 19.07.73 (2 с присоединением заявки (23) Приоритет(43) Опублнковаио25..11. (45) Дата опубликования

М. Кл.

С 07 gt 51/70

Государстоонный комитет

Совета 9Ьнистроо СССР по делам изобретений и открытий

УДК

547.861,.3.02 (088.8) М. B. Мавров и B. Ф. Кучеров (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИЭТИНИЛПИПЕРАЗИНОВ

Изобретение касается получения новых соединений, в частности пипераэинав, содержащих этинильные заместители при углеродных атомах гетероцикла.

Такие соединения могут найти применение в качестве полупродуктов для синтеза биологически активных соединений..

Описывается новый способ получения ранее не известных 2,6-. диэтинилпипераэинов общей формулы

С=- CH

Я и И вЂ” R

С=СИ где Б, - низший алкил, бенэил; — алкил с прямой или раэветвлен1 ной цепью, содержащей 2-8 атомов углерода, бенэил, адамаитил, оксиалкил, 20 заключающийся в том, что 1,4-дибромбутадиен-1, 2 подвергают взаимодействию с первичным амином общей формулы R—

КН, полученное при этом бис-бромалле-новое аминопроиэводное общей формулы 2а

CH СН С CHBr

СН CH=C=CHBt

2 где R имеет укаэанное значение, выделяют и повторно обрабатывают первичным амином общей формулы R -Ц Н ! р

2 где g имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

В

Процесс желательно осуществлять при нагревании, предпочтительно при 40-100 С.

Для гомогениэации исходных компонентов процесс желательно проводить в присутствии растворителя, например спирта, ацетонитрила, диметилформамида, диоксана.

2,6-Диэтинилпиперазины образуются в виде смеси иэомеров, разделение которой осуществляют известным способом, либо кристаллизацией их бисхлоргидратов, либо хроматаграфированием оснований иа нейтральной окиси алюминия.

Строение целевых продуктса подтверждено данными элементарного анализа, ИКи ПМР-спектрами.

492519

1,2-ил-4)-метиламина в виде светло-ко- . ричневого масла. ИК-спектр, см 1: 1964: (ССаС); ПМР-спектр в CCi.;ц м. д.

2,07 {синглет, СН И ), 2,8У (двойной облет,g 2 л 7 гп, СН И ), 6,0 (плохо

3 разрешимый мультиплет, =СН), 5,6{двойной толплет, 2 л 6,6 гл, CHBr ).

Пример 3. Получение 1-К -этил-4Я-бензил-2,6-диэтинилпиперазина.

Раствор 1,1 r (О,ООЭ моль) бис-(1-,,бромбутадиен-1,2-ил-4)-бензиламина,О,90г (O,Q20 моль) этиламина выдерживают

„.. при комнатной температуре в стеклянной амнуле в течение 48 чвс. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют бензолом., Растворйтель и невступивший исходный амйн лвыпариввют в вакууме, остаток перегоняют из воротничковой колбы. Получают 0,49 г (выход 62%) 1- И -этил-4- Я -бензил-2,6диэтинилпиперазина; т. кип. 82-86 С/0,1 о мм рт. ст.; а 1,5432; ИК-спектр, 17

-1 см: 3300 ср.> 2112 сл. (С СН) и нет полос, относящихся к (Я Н); ПМР-спектр в

CCf,; д м.д.: 0,91 и 0,97 (двв триплетв, 7 гц, 3Н, СН ),2,01 (дублет, g 2,2 гц, Н), 2,05 (дублет, j 2 гц, -„"СН), 3,36 (синглет, Й СН Pg ), 7,07 (синглет, С Н ), ; область 2,2-3,6 (перекрыввющиеся сигналы, других групп).

Найдено, : Ц 11,53

17 20 2

Вычислено, %: Й 11,10

З

В ПМР-спектрах четко проявляются cw -, палы, относящиеся к бензильной и алкильной группам при азоте и ацетиленовым протонам, которые проявляются в области 1,92,2 м.д. в виде характерного дублета с 5 константой спин-спинового взаимодействия

1,9-2,1., гц.

Пример 1. Получение бис-(1-бромбутадиен-1,2-. ил-4),бензилвмина.

К раствору 6,4 г (0,06 моль) бензи

l0 ламина в 40 мл диметилформамида при- о

\ бавляют при 25-З5 С 16,2 г смеси изо мерных дибромидов, содержащей 8,5 r (0,04 моль) 1,4-дибромбутадиена-1,2.

Перемешивают 40 мин, реакционную смесь разбавляют .водой, экстрвгируют эфиром и разделяют на нейтральную и кислую фрак .ции. Кислотную часть насьпцают поташем и экстрвгируют эфиром.,Из остатка после удаления растворителя отгоняют в вакууме 20-15 мм рт. ст. исходный.бензила мин и получают 5,84 г неочищенного бис (l-бромбутвдиен-l, 2-ил-4 )-бензиламина; (выход 80%) в виде некристаллизующего-, ся масла. Для очистки продукт хроматографируют на нейтральной А1 О (II сте2 3 пень активности по Брокману) при элюиро- вании смесь гексвна с эфиром. ИК-спектр, см: 1960 (C2=C=,С ), 3060 { CHBr);

ПМР-спектр в СС1;е м.д.: 3,19 (двойной дублет, ф 2 и 6,5 гц, 4Н, зпССН ) ), 2

3,6 (синглет, 2Н, Рй. СН ), 5,28 (уширенный квартет,g 5,9 и 6,5 гц, 2Н, -CH), 2

5,89 (двойной триплет, "J 2 и 5,9 гц, 2Н, CHBI ), 7,18 (синглет, 5Н, С Н ).

6 5

Хлоргидрат, т. пл. 145 С (спирт).

Найдено, % С 44,38; Н 3,96;

М 48,06; N3,74 4о с н въ CiN

Вычислено, %: С 44,38; Н 3,98;

КЯ 48,20; И 3,42

Пример 2. Получение бис-(1-бромбутадиен-1,2-ил-4 )-метилвмина, К раствору 1,2 r метнламина в 10 мл диметилформамида в атмосфере азота при бавляют при комнатной температуре по каплям смесь изомерных дибромидов (16,2 r), содержащих 8,0 r 1,4-ди-бромбутвдиенв1,2. При этом температура поднимается до 32 С. Выдерживают 2 часа при 30 С и обрабатывают аналогично описанному.

Неочищенный бис-(l-бромбутадиен-1,2-ил- щ

4)-метиламин хроматогрвфируют на нейтральной окиси алюминия {ft степень актив ности) при элюировании смесью петролейнфго эфира с бензолом (5-10%). Получают

3,7 r (выходм42%) бис-(1-бромбутадиенБисхлоргидрат одного изомерв с т. пл. 198о

200 С (разложение, из спирта); ИК-спектр, -1 см: 2130с., 3190 с, широкая, плечо

Згго {С..иСН).

Найдено, : (,"1 21,44; N 8,49

17 22 2 2

С Н С1 Й

Вычислено, : И 21,75; hl 8,61

Бисхлоргидрат второго изомерв с т. пл.

1152-154 С (разложение); ИК-спектр 21ЭОс, 3210 с., широкая (С СН).

Найдено, : (;12 1, 3 5

22

Вычислено, : (.1 21,75

П р и м в р 4. Получение 1-N-èçîáóòèë4-К -бензил-2,6-диэтинилпиперазина.

А. Смесь 1,1 г бис-(1-бромбутвдиенl,2-ил-4)-бензилвминв, 1,1 r (5 Кратный избыток) нзобутиламина в 8 мл вцетонитрила нагревают в стеклянной ампуле нв водя ной бане при 90о в течение 10 чвс. После аналогичной обработки и перегонки в вакууме получают 0,54 г (выход 65%) 1-Ц492518

17 22 2 2О

Вычислено, %: N 8,21

5 изобутил-4- Я -бенэил-2,6-диэтинилпипераэина; т. кип. 120-130 С (баня) /0,1 мм

22 -1 рт. ст;@ 1,5302. ИК-спектр, см: 3300

1) .3 ср„2116 сл. (САН) и нет полос, относя- 5 щихся к (М-Н); ПМР-спектр в СС»; 6

4 м.д.: 0,8 (дублет, /6,5 гц. 2СН ), 1,85 (мультиплет, СН), 1,96 (дублет, ) 2,2 гц, CH ), 2, 05 (дублет, ) 2, 0 гц, СН ), 2,48!0 (центр уширенного дублета, 6Н, СН Я)

3,17-3,64 (мультиплет, 2Н, «CCHN), 3,41 (синглет, ЙCH Рh. )), . 77,.114 4 ((с и нHгrл е тT, С Н ).

Бисхлоргидрат одного изомера с т. пл. 15 о. .1.90 С (разложение, из спирта); ИК-спектр, -1 см: 2130 ср., 3180 с., широкая (С«СН).

Найдено, %: 1 1 7,68

19 6 2 2

Вычислено, %: hl 7,92%

Бисхлоргидрат второго изомера с т. пл. о -1

1 70-1 72 С (из спирта); ИК-спектр, см

2130 cp., 3170 ср., 3220 с. (С4СН), М

Найдено, %: N 7,62

19 26 2 2

Вычислено, %: Я 7,92

Б. Смесь 1,1 r бис-(1-бромбутадиен30

1,2-ил-4 )-бензиламина, 1, 1 r (5-кратный избыток) изобутиламина нагревают при кипячении с обратным холодильником в тече-, ни 12 час до, полного исчезновения в реакционной смеси исходного бромалленового .

ЗЬ амина. К смеси добовляют 5 мп воды, раствор экстрагируют эфиром (Зх75 мл). После отгонки эфира и перегонки в вакууме получают 0,46 г (выход 60%) 1-Я -изобутил-4- Ц -бензил-2 б-диэтинилпиперазина.

1 40

Пример 5. Получение 1-N-(2оксиэтил)-4-Я -бензил-2,6-диэтинилпиперазина.

Раствор 1,1 r (0,003 моль) бис-(1бромбутадиен-1,2-ип-4 1-бензиламина, 1.22, г (0,002 моль) моноэтаноламина;в 15 мп диметилформамида нагревают при 100 С

D в течение 14 час и обычной обработкой выделяют 1- Я -(2-оксиэтил)-4- Я -бензил2,6-диэтинилпиперазин, который очищают хроматографированием на А1. О (П сте2 3 пень активности, масло, выход 38%). В

ИК-спектре содержатся полосы паглощения, -1 см: 3300 ср., 2110 и 2120 оч. сл. (С=-СН) и 3420 (ОН); ПМР-спектр в СС»

4 м.д.: 1,18 (ОН), 2,21 (неразрешимый дублет, 2Н, «CH), 2,35-2,8 (6Н, СН hl), 3,26-3,92 (6Н групп, СН О, «ССН Ц н

NCH Р1 ), 7 06 (5Н, С и ). б о

Бисхлоргидрат с т. пл. 171-173 С (разложение); ИК-спектр, см: 2130 ср., 3190 ,ср,, 3220 ср. (С=СН), 3330 ср., широкая (ОН).

Найдено, %: Й 8,04

Остаток (масло) не закристаллизовывается.

Пример 6. Получение 1,4- 1 1дибензил-2,6-диэтинилпиперазина.

Раствор 1, 1 г (О, 003 моль ) бис-(1бромбутадиен-l, 2-ил-4 )-бензиламина, 2,15 г (0,02 моль) бензиламина в 12 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 25 час. Обрабатывают аналогично описанному и перегонкой получают 0,6 г (выход 64%) 1,4-Ц,N-дибензип-2,6-.диэтиниппиперазина с т, кип. 190о

220 С (баня)/0,1 мм рт.ст. Основание представляющее смесь цис-транс-изомеров, хроматографируют на окиси алюминия (нейтральная, 11 степень активности) элюированием смесью гексана с эфиром (1:1).

Фракции, обогащенные одним изомером, обрабатывают в эфире сухим HCk, хлоргидраты крйсталлизуют и из них получают чистые изомеры: цис-1,4-Я Я -дибензил-2,6диэтинилпиперазин, светлоокрашенное масло; Я . 0,67 (A l О нейтральная, 1I степень активности, система гексан-эфир 1:1)

ПМР-спектр СС1; 1 м.д. (получен на приборе jN М-4Н-1ЬО с рабочей частотой

100 Мгц): 2,26 (дублет,,(2,2 гц, СН), 2,43 (квартет системы АВХ, Н акС группы СН N в цикле) 2,76 (квартет системы АВХ, Н экв, группы СН К в цикле), 2 3,25 (вырожденный двойной триплет, H акс. группы СНМ в цикле), 3,49 (синглет, СН 14 P g ) 4,27 (синг лет, CH N Р} ), 7, Ь-7,56 (2 С Н ). о

Бисхлоргидрат с т. пл. 180-181 С (из

-1 иэопропилового спирта); ИК-спектр, см

2135 ср., 3210c. и 3230 ср.плечо (C СН).

Найдено, %: С 68,09; Н 6,12;

Cl 18,46; N 7,02

22 24 2 2

Вычислено, % : С 68,27; Н 6,23;

Ci 18,30; N 7,22 транс-1,4- Я, N -Дибензил-2,6-диэтинилпиперазин, темноокрашенное масло

0,78 (А 1 О нейтральная, 1(степень ак2 3 тивности, система гексан-эфир 1:1); ПМ1 спектр CC»; $ м.д.: 2,23 (дублет, 492518

1,9 гц, =- СН), 2,4-2,7 (группы СН М в цикле), 3,27-3,76 (неразрешимый мультиплет, группа СН Я в цикле), 3,5 (синглет,, P Q СН Я ), 3,45 и 4,45 (квартет, 3 13 гц, спектр АВ группы PQ СН Й ), 7,076 (2 С Н ).

Бисхлоргидрат с т.пл. 138,$-139,5оС (из диоксана); ИК спектр, см: 2140 ср., 3215 с. 3240 с. (CCH).

Найдено, %: С 68,13; Н 6,06; С1 18,24,;

Й 7,09

С Н Ci

22 24 2 2

Вычислено, %: С 68,27; Н 6,23;

С1 18,30; М, 7,22

Пример 7. Получение 1-Я-третбутил-4-Я -бензил-2,6-.;циэтинилпиперази-; на.

Смесь 1, 1 бис-(1-бромбутадиен-1, 2ил -4)-бензиламина, 0,9 r трет-бутиламина, в 10 мл диоксана нагревают в стеклянной ампуле на водяной бане при 90 С в течение 18 час. Реакционную смесь обрабатывают обычным путем и перегонкой в вакууме получают 0,44 r (выход 60%) 1- Ц

-трет-бутил-4-Д -бензил-2,6-диэтинилгиперазина с т. кип. 120-146 С (баня)/0,1 мм рт. ст. По данным тонкослойной хрома- ® тографии на Af О основание представляет

2 3 смесь двух иэомеров с очень близкими величинами R, поэтому разделить их не

1 удается. Бисхлоргидрат основания получают обычным путем пропусканием газообразного HCi в абсолютном эфире. Твердый аморфный порошок отфильтровывают т. пл. о ю

) 90 С (разложение). При попытке перек ристаллизовать иэ обычных растворителей сильно осмоляется; смолистый остаток при обработке абсолютным эфиром затвердевает.

Найдено, %: C1 19,64; N 7,58

С Н Ci N

19 26 2 2

Вычислено, %: C i 20,0P) М 7,92

Пример 8. Получение 1-Ц-(1,1, 3,3-тетраметилбутил)-4- Я -бенэил-2;6диэтинилпипераэина.

Суспенэию 1,1 r бис-(1-бромбутадиен- 0

1,2-ил-4)-бенэиламина, 0,4 r 1,1,3,3,- тетраметилбутиламина и 0,12 г бикарбьната калия (для связывания выделяющейся бромистоводородной кислоты) в 15 мл этилового спирта кипятят в течение 24 час.,55

Реакционную смесь разбавляют 20 мл во- ды и экстрагируют эфиром (Зх75 мл).

После отгонки эфира неочищенное вещест, во хромато графируют на окиси алюминия аналогично описанному и получают 0,36 r I

1- Я вЂ” (1,1,3,3-тетраметилбутил)-4 Я бензил-2,6-диэтинилпиперазин в виде окрашенного масла .(выход ь 35%). В ИКспектре содержатся полосы поглощения при

3300 ср, 2112, 2122 оч.сл. (см 1), характерные для тройной связи.

Из эфирного раствора при пропускании газообразного HCI получают бисхлоргидрат в виде аморфного порошка с т,пл. о

%100 С (разложение). При попытке перекристаллизовать из обычных растворителей или их смесей очень легко осмоляется.

Найдено, %: 6,43

С Н CI Я

23 34 2 2 !

Вычислено, %: 6,84

Пример 9. Получение 1-N -адамантил4- Я -6 енз ил-2,6-диэтин илп ипераз ина.

Суспензию 1,1 г (0,003 моль) бис(1-бр омбутадиен-1, 2-ил-4 ) -бензиламина, 0,55 r (0,003 моль) хлоргидрата 1-аминоадамантана и 0,15 r бикарбоната калия (для связывания выделяющейся НВ, кислоты) в 20 мл этилового спирта кипятят в течение 24 час. Реакционную смесь обра- . батывают аналогично примеру 8 и хроматографированием на нейтральной A i О

2 3 выделяют 0,52 г 1-Я -адамантил-4-Я— бензил-2,6-диэтинилпиперазина, густое масло, выход 46%. В ИК-спектре четко обнаруживаются полосы поглощения тройной связи при 3294 ср., 3306 cp., 2110 оч. сл. и 2120 сл. (см 1).

Найдено, %: ф 7,74

25 30 2

Вычислено, %: hl 7,81

Пример 10. Получение 1-hl (3оксипроп ил )-4 — Я -метил-2, 6-диэтинилл иперазина.

Раствор 3,0 г бис-(1-бромбутадиен1,2-ил-4)-метиламина, 1,5 г 1-аминопропанола-3 в 25 мл диоксана кипятят в течение 18 час до полного исчезновения исходного бромаллена (контроль .методом тон- кослойной хроматографии на окиси алюминия).

Избыток растворителя и амина выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в разбав-. ленный g аОН, экстрагируют бензолом.

Очищают путем хроматографирования на нейтральной окиси алюминия и получают

0,74 r 1-Я -(3-оксипропил)-4-N -метил2,6-диэтинилпипераэина в виде слабоокрашенного масла, выход 42%; ИК-спектр, =1 см: 3300 ср., 2112 и 2120 оч. сл. (ССН) и 3430 (OH).

Найдено, %: Ц 7,49

С Н и О

12 18 2

Вычислено, %: М 7,76 I

492518

1О

Составитель Т.Архипова

РедакторТ.ЗагребельнаФГекред И.Карандашова Корректор Н.Аук

3 а к аз / Изд. Ю ))$g Тира к Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий

Москва, !!3035, Раугнская нвб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская иаб., 24

9 формула изобретения

1. Способ получения 2,6-днэтннилпнпераэинов общей формулы б

10 где Р, — низший алкнл, бензнл; — алкнл с прямой нли разветвленной цепью, содержащей 2-8 атомов углерода, бензил, адамантнл, оксналкнл, о тл и ч а ю ш н и с я тем, что, 1,4-днбромбутаднен-1,2 подвергают взаимодействию с первичным амином обшей формулы тт-йН

2 полученное при этом бнс-бромалленовое амннопроиэводное общей формулы

20.СН СН=С НВР

Р,Я, 2

CH CH=C=CHBt г где Ц имеет укаэанные значения, выделяют и повторно обрабатывают первнчным амином обшей формулы g — AH

27 где Я имеет указанные значення, с последующим выделением целевого продукта нэвестным способом.

2. Способ по и. 1, о т л н ч а ю щ н йс я тем, что процесс проводят в среде растворытеля, например спирте, ацетоннтрнле.

3. Способ по пп. 1 н 2, о т л н ч а- ю ш и и с я тем, что процесс проводят

1прн нагревании.

4. Способ по пп. 1 - 3, о т л н ч аю ш и и с я тем, что процесс проводят прн

40-100 С.