Способ получения глазиовина

О П И С А Н И Е («) 492083 изоьгитяния

Сон)я Советсннх соцналнстнчоснн:; рсо блик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.12.73 (21) 1982647/23-4 (51) И. Кл. С Ojd 43/00 (23) Приоритет — (32) 26.02.73 (3)) 2774/73 (33) Швейцария

Государственный комитат

Совета Министров С"CP ао аеоам изобретений и отинь тий

Оп; б.-вковано 15.11.75. Бюллетень ¹ 42

Дат;; опубликования описания 02.07.76 (53) УДЬ; 547.94.07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чезаре Казагранде и Луиджи Каноника (Италия) Иностранная фирма

«Сифар С. А.» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛАЗИОВИНА

СН30

СН,0, N-enç

С113

110

110.,, С11г

ОВ1

Изобретение относится к новому способу получения глазиовина, относящегося к ряду проапорфиновых алкалоидов и обладающего ценны<ми терапевтическими свойствами.

Известен способ получения глазиовина из

3-бром-4-бензилокси-5 - метоксифенетиламина путем конденсации последнего с и-бензиловым эфиром фенилуксусной кислоты с последующим замыканием изохинолинового цикла, метилированием, восстановлением и дебензилированием в соответствующий 1-бензилизохинолин, из которого при облучении УФ-лучами пслучают глазиовин.

Однако использование известного способа получения глазиовина приводит к низкому выходу целевого продукта, не превышающему

7 — 10%, и, кроме того, в качестве исходного соединения используют 3-бром-4-бензилокси5-метоксифенетиламин, кото-ый получают довольно сложным путем.

Предлатаемый способ получения глазиовина формулы 1 заключается в том, что 4 -О-простой или сложный эфир 1- (и-оксибензил) -2-метил-6-метоксп7-окси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолпна формулы II

01< т где OR< представляет собой легко отщепляемую группу простого эфира, н-пример бензильную, или группу сложного эфира, например СНзСОΠ—, или его производное подвергают избирательном действию азотистой илп

2< азотной кислоты и полученное 8-нитрозо-или

8-нитропроизводное формулы 111

492083 1 enç

ХН Сн

Oil где OR> имеет указанные значения, а группа в положении 8 представляет собой нитрозоили питротру ппу, подвергают восстановлению в соответствующее 8-амино-4 -оксисоединение формулы IV

Имеющаяся в соединении формулы III груп па простого или сложного эфира при этом удаляется, образующееся при восстановлении соединение формулы IV подвергают затем действию азотистой кислоты и полученное 8диазососдипение превращают в целевой продукт и выделяют известными приемами.

Предлагаемым способом предусматривается при восстановлении совмещение двух стадий: превращение 8-нитрозо- или 8-нитрогруппы в

8-аминогруппу и одновременное удаление эфирной группы; восстановление осуществляют в подходящем растворителе, например в ледяной уксусной кислоте, в присутствии металла группы платины, предпочтительно палладия на угле, с одновременным восстановлением нитрогруппы и дебензилированием. Таким путем можно получить 1-(и-оксибензил)2-метил-6-метокси-7-окси- 8 -амин-1,2,3,4-тетра,гндроизохинолин формулы IV с выходом порядка 93 — 95%.

8-Лминэпроизводное формулы ГЧ превращают в соответствующее производное диазония при обработке его раствора в серной кислоте нитритом натрия обычным способом; при подщелачивании этого раствора вначале выпадает в осадок .диазооксид, который при последующем добавлении щелочного соединения снова растворяется в виде соответствующего фенолята. Полученный раствор подвергают в аппарате из стекла пирекс воздействию видимого и ультрафиолетового излучения с помощью ртутной лампы с высоким давлением паров ртути. Таким способом достигается превращение диазооксида в (+)-глазиовпн с большой фотохимической эффективностью и выходом

45 -47% в пересчете на примененное 8-аминопроизводное формулы IV.

Облучение производят предпочтительно в атмосфере азота или другого инертного газа в водном растворе, который подщелачивают неорганическим или органическим сильным основанием, прозрачным в УФ-излучения (гидроокись натрия, калия или аммония, гидрат тетраметиламмония и др.) при температуре

0 — 25 С и содержании диазооксида в растворе 3 — 25 г/л.

П р и мер 1. Смесь 870 г и-бензилоксифенилуксусной кислоты, 600 т 4-окси-3-метокси10

65 фенетиламина и 3 л декалина нагревают 3 ч при 160 С в струе азота при энергичном перемешивании. Затем декалин испаряют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток растирают в петролейном эфире (т. кип. 80—

120 С) и получают N- (4-окси-3-метоксифенетил) -4-бензилоксифенилацетамид с выходом

88%; т. пл. 124 — 125 С. Раствор 760 г этого амида в 15 л ацетонитрила обрабатывают

1350 мл хлорокиси фосфора и нагревают 1,5 ч с обратным холодильником. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток переносят в воду и перемешивают в течение 30 мин.

Твердая масса после дополнительной промывки водой состоит из 1- (n-бензилоксибензил) -6-метокси-7 - окси-3,4-дигидроизохинолина, который применяют без дополнительной очистки на следующей стадии. Этот продукт растворяют в 10 л метанола, устанавливают рН 8,5 гидроокисью натрия и обрабатывают в течение 30 мин при температуре 25 С боргидридом натрия (180 r) .

3 атем массу перемешивают в течение

G0 мин при 25 С и испаряют растворитель при пони.кенном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 560 г (77% от теории) 1- (4-бензилоксибензил) -6метокси-7-окси-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолина с т. пл. 156--158 С. Это соединение (480 г) нагревают с обратным холодильником 2 ч в

1150 мл 85% -ной муравьиной кислоты и

1400 мл 34% íîãî водного раствора формальдегида. Затем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток переносят в воду и полученный раствор подщелачивают при 10 С гидроокисью аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и помещают при перемешивании в кипящий спирт (1,5 л). После остывания смеси отфильтровывают образовавшийся осадок и получают 448 г (выход 90% от теории)

1- (и-бензилоксибензил) -2-метил - 6-метокси-7окси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с т. пл.

136 — 138 С.

Пример 2. Раствор 600 r 1- (и-бензилоксибензил) - 2-метил-6 - метокси - 7-окси-1,2,3,4тетрагидроизохинолпна в 3 л хлороформа тщательно смешивают при 25 — 30 С со смесью 266 мл 65% -ной азотной кислоты и 850 мл воды, а затем с 3 г нитрита натрия. Перемешнвание продолжают еще в течение 90 мин при 30 С. После охлаждения раствор профильтрозывают и получают нитрат 1-и-бензилоксибепзил-2 — метил — 6-метокси-7 - окси-8нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, когорый промывают холодным «лороформом, а затем водой.

492083

Формул а изобретения глазиовина формулы 1 азотной кислоты и полученное 8-нитрозо- или

8-нитропроизводное формулы I I I

Способ получения з

НО

ОВ, 40

ClI30

CIAç

Н0

ЗЩ2 СН 2

ОВ

Полученный нитрат растворяют в 1,5 л метанола, раствор подщслачива?от 10 рН 8,5 гидроокись?о аммония. При фильтровании собирают 565 r (84% от теории) 1- (и-бензилоксибспзил) -2-метил-6 — метокси-7-окси-8-нитро1,2,3,4-тетрагидроизо«инолина с I ., I. 190—

191 С.

Пример 3. Раствор 500 г 1-(n-бензилоксибензнл) -2-метил - 6-метокси-7 - окси-8-нитро1,2,3,4-тетрагидроизо«иполина в 2,5; ледяной уксусной кислоты гидрогенизируют в течение

12 ч при давлении 3 — 4 кг/см - B присутствии

100 г 5%-ного палладия на угле. Затем катализатор отфильтровывают, испаряют растворитель и остаток переносят в воду. Полученный раствор подщелачивают до рН 0 гпдроокисью аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают и получают 338 " (94% от теории) 1- (и-оксибензил) -2-метил-6-метокси-7окси-8-амин-1,2,3,4-тетрагпдроизо«инолина с т. пл. 212 — 213 С.

Пример 4. К раствору 94,2 г 1-(и-оксибензил) -2-метил-6 - метокси-7 - оксп-8 — ам?,н1,2,3,4-тетрагидроизо«инолина в 3 л 1 и. cåðной кислоты добавляют при перемешиванпи и температуре 0 — 5 С 21 г нитрата натрия.

Получен?ный раствор сульфата диазония подо тл и ч а ю щи и с я тем, что, с целью увеличения вы«ода целевого продукта, 4 -О-простой или сложный эфир 1- (n-оксибензил) -2-метил6-метокси-7 - окси-1,2,3,4 — те гр агидроизо«инолина формулы II где OR) представляет собой легко отщепляемую группу простого эфира, например бензильную, или группу сложного эфира например СНзСОΠ—, или его производное подвергают избирательному действию азотистой или щелачивают 2,5 л 2 н. раствора г:дроокиси натрия, осадок диазоокспда желтого цвета растворяют в избытке щелочи и раствор разбавляют до 10 л деаэрированной водой; облуча5 ?0 i B а?ппар, TP. 1!B стекла пире?,с 2000-ВВТТНоН ртутной лампой высокого давления прп 15 С ло изменения желтого оттенка (30 — 40 мпн).

Затем с0.?яной HHc;IQT011 усTBH IB;1!IBB!oT рН

8.6 раствора и смешивают его с 1,5 л «лоро10 форма. После фильтрования отделенный Ворный слой экстрагпруют 4 раза 1,5 л «лорофорЭкстракты BBIIIBI?IIBBIOT при пониженном давлении до небольшого объема Il «po«IBTorрафируют на колонне, содержащей 1,3 кг

15 нейтральной окиси алюминия (активность IV г?о шкалс Брокманн?1). Колонну доно.ш: тельно э I!01!px IOT «лороформом. Элюаты выпариBBþò прн пониже;?ном дав;?е:-Iilll и остаток перекрпсталлпзoBBIBBIQT пз этнлацетата. По?0 л ча?от -10,2 г (3ы«од 45% oг георпп1 чистого (+)-глазиовпна с т. пл. 220 — 222 С.

П p il II е „? 5. По xlcTO: нке. Оп:?санной B примере 4, но прп нагревании раствора при

25 1ем??е1?ат ре 10 С B течен ?е 30 зlин Вместо облучения . олуча?от ()1-гла;новпн с вы«одом 24%. где OR имеет указанные значения, а труппа в положении 8 представляет собой и!Tp0зо- плп нитрогруппу, подвергают восстаповле45

?ппо в соответствующес 8-ам??но-4 -окс Icоеди. ение I, 01?м лы 11

КоТороВ подве1?Г?1?от дейстВи10 азотистой кислоты и !0.1; чснное 8-дп"-зосоедпнсннс В цсле60 вой продукт превращают и выделяют известными пр?!Смамп.