Способ получения производных фталимидина

(I 492082

Со!оз Советских

Социалистических

Ресвуб:;х (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.10.73 (21) 1761121, 1965064/

/0Я„4 (51) М. Кл. С 07d 27/50 (23) Приоритет 17.03.72 (32) 19.03.71 (31) 126272 (33) Швейцария

Опубликовано 15.11.75. Бюллетень М 42 (53) УДК 547,588.21.07 (088.8) Дата опубликования описания 02.07.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вильям Д. Хулихэн и Джеффри Надельсон (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФТАЛИМИДИНА

Изобретение относится к области получения новых производных фталимидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, Из литературы известна реакция конденсации литийорганических соединений с галоидангидридами кислот.

Vi, 1 7 !

Я g

Использование указанной реакции дало возможность получить новые производные фталимидина общей формулы (1) 1О

20 — С (CH,) =Р, где Ri — водород, алкокси с 1 — 4 углеродными атомами, фтор, хлор пли трифторметил, Ке — водород, алки или алкокси, каждый с 1 — 4 углеродными атомами, фтор, хлор, трифторметил, нитро или амино, R3 — водород, алкил или алкокси, каждый с 1 — 4 углеродными атомами, фтор, хлор, трифторметил, нитро, амино, диалкиламино, где каждый алкил независимо друг от друга имеет 1 — 4 углеродных атомов или фепил, Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

R< — водород, алкил или алкокси, каждый с 1 — 4 углеродными атомами илн трифторметил, или Ri и Rn, Яа и Ка, илп Яа и R.! вмссте— метилендиоксигруппа, Кв — алкил с 1 — 4 углеродными атомами или фенил, Q — группа формулы

15 где R6 и R-, независимо друг от друга означают метил пли этпл, илп вместе образуют — СНе-цепь с 4 — 6 углероднымп атомами, и

Rg — !1ст!!л, в!lн!Iл 1lлll алл1lл 1!л!1 Q)-Ã1IóïII3 фОРХ1 .ЛЫ г@0 Rn — алк!!.I!I,Ic II,. вая I IIX ill!3 с 1 — 4 x i ii..родными атомами, с тем условием, что:

1) не более двух заместителей Ri — Ri имеют

25 другое значение, чем водород, 2)если один из заместителей К! и Кв означает фтор илп iëîð, то другой не, олжен означать фтор илп хлор, 3) только один пз заместителей Ri, R3 нлп

30 Rg u Rq означает 3лкоксп, 3

492082

0 г >-..С1 Нз

R, (0 -ЖН35

С вЂ” О, В 0

4) двс Tj?иф (ор меTF(IГ1? пь ((с,дол?Kl(F(на ходиться у соседн:(х углеродных атомов, 5) только один из заместителей R> и R означает нитро- или аминогруппу.

По прсдлагаемому способу соединения формулы I получают, если coez;Ii(c»IIFI общей формулы 11 где R; — R5 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III

Q — СΠ— Х где Q имеет указанное значение и Х означает хлор или бром, в инертном органическом растворителе и продукт реакции после этого гидролизуют, Соединения формулы I могут так?ке быть в их таутомерной форме формулы I т где Ri — Rs u (,.(имеют указанные значения.

Для проведения реакции целесообразно применять такие раствор(ители, как диэтиловый э(рир, тетрагидрофурап, гексан или гептан. Взаимодействие целесообразно проводить в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота, гелия или аргона. Температуру реакции целесообразпо выбирать от — 60 до — 40 С, предпочтительно от — 55 до — 45 С. Оптимальная продол?китель(1(ость реакции 1 — 3 ч, предпочтительно 2 ч. Пос.(еду(ощий гидролиз проводят обычным способом, преимущественно,при помощи водного раствора хлористого аммония. Ни применяемая те?(пература, ни растворитель не являются критическими для взаимодействия.

Соединения формулы I I можно получить, если соединения оощей формулы IV

R1 О г С вЂ” КН35 где Ri — Rq имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с литийалканом с

1 — 4 углеродными ато(мами в присутствии инертного органического растворителя, напри15

Я

3О

4О

55 е

65 мср дпэ-.и,-ово(ю эфи(?:, 1с, ра(:(дроф(1?а (а, Гс. сана II. 111 Гепз 3i(cl в o c". с ис 1 ислс1?ода, пр-дпочтительно в атмосфере инертного газа, (апример атмосфере азота, гелия или аргoF13.

Подходя щие тсмпср атуры рсакции и аходятся

»e?«px ---! 0 и +20 С.

Г1о;(у (немые iiG предлагаемому способу соединения мо?кно выделять и очищать обычными способам(,:(апример перекристаллизацией.

1 З-трет.(Б, (:(л-3-скси-2-метилПример фТЯЛИМИДИН.

В колбу, снаожеппую мешалкой, капельной воронкой. обратным холодильником и трубкой для пропускания газа, через которую пропуск",(oò азот, помещают при ксмнатно "i температуре 15,2 г (1,108 моля) N-мстилоензампда в

150 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционный сосуд погруж;:.ют па ледяпу(о баню и охлаждают до 5 С. После этого содержимое реактора Гпсремешизают и прибавляют по каплям 152 мл 1,6 Лi раствора я-бутиллития (0,24 моля) в гексане в течение примерно

1 ч, причем температуру поддерживают ниже

8 С. Получаемую дилитиевую соль красного цвета перемешиьают еще в течение 1 ч при

5 С и после этого ее охлаждают до — 50 С.

K охлаждеппому раствору прибавляют по каплям примерно в течение 45 Гмин раствор 12,9 r (0,108 моля) три?(етилацетилхлорида (пивалоилхлорида) в 75 Гмл безводного тетрагидрофурана, причем те мгпературу выдерживают между — 60 и — 40 С. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при — 50 С и (;u,;:: этого его нагревают до 0 С. Полученный аддукт обрабатывают 100 мл насыщенного вод,ого раствора хлористого аммония, причем те..(перат, ру поддерживя(от ниже 10 С.

Получспные фазы разделяют и фазу тетрагидроф, рана сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают в вакг ме. Полученное масло растирают с холодпым эфиром. При этом получают З-трет. бутил-3-окси-2-метилфталимидин с т. пл.

166,,— 167 С.

П р и м с р 2. З-трет.Бутил-5-хлор-З-окси-2фенилфталимидин.

В колбу, снаб?кенную мешалкой, капельной вор IJKQI ) обратным холодильником и тр; бкой для пропускания газа, в атмосфере азота, помешают 50 г (0,216 моля) 4-хлорбензанплида и 1 л тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до — — 60 С и к ней прибавляют по каплям 318 мл (0,475 моля) н- бутиллития (15% в гексане), приче м температуру поддерживают между — 50 и — 60 С. Смесь перемешивают в течение 2 ч,при — 60 С и затем прибавляют по каплям 25,99 г (0,216 моля) хлорангидрида триметилукс"cl(oH кислоты в 200 мл тетрагидрофурана, причем температуру поддерживают между — 50 и — 60 С. Смесь перемешивают в течение 2 «ее нагрев".þò до — 20 С, и прибавляют 200 мл водно"о насыщенного раствора хлористого аммония.

Смс: отфильтровывают, фазы разделяют и

492082

opi, гичсску10 фазу с 1ва",; ад бсзво."ным сульф;,том м 7гния. ПО: .: 1 г тфпльтровывают и растворитель упаривают. Остающийся белый остаток обрабатывают эфиром. Получ аем ый 3-трет. бутил-5-хлор-3-окси-2-фенилфталимпдин плавится при 198,5 †2,5 С.

Пример 3. По описанной в примере 1 методике, но используя в качестве исходного соединения: а) iN-метил-4-метоксибензамид, б) 4-хлор-N-метилбензамид, в) б-хлор-N-метилбензамид, г) N-фснилбензамид, д) 4-фтор-iN-метилбензамид, c) N-метил-4-фенилбензамид, ж) 4-диметиламино- Х-метилбензамид, з) 5-метокси-N-метилбензамид, и) N,4-диметилбензамид, к) 4,5-дихлор-М метилбензамид, л) 4-трет.оутил-N-метилбензамид, 31) 4-этнл-М-метилбензамид, н) 4-хлор-N-этилбензамид, о) 3,4-диметокси-N-.метилбензамид, п) N-метил-4-нитробензамид, р) Х-метил-5-нитробензамид, с) 4-метокси-N-этилбензамид, т) 4-метил-N-этилбензамид, у) N-пропилбензамид, ф) 1!I-изопропилбензамид или 4-хлор-N-iipoпилоензамид, получают следующие соединения: а) 3-трет;бутил-3-окси — 5-метокси-2-метилфталимидин с т. 1пл. 165 — 166,5 С; б) З-трет.бутил-5-хлор-3-окси-2-метилфталимидин с т. пл. 192 С: в) З-трет.бутил-7-хлор-З-окси-2-метилфталимндпн с т. пл. 202,5 — 203,5 С; г) З-трет.бутил-3-окси-2-фепилфталимидин с т. пл. 165--165,5 С; д) З-трет.бутил-5-фтор-3-окси-2 метилфталимндип с т. пл. 165 — 167 С; е) З-трет.бутил-З-окси-2-метил-5-фенилфталимпд гн с т. пл. 202 — 203 С; гк) З-трет.бутил-5-диметиламино-З-окси-2.; етпл рталимидин с т. пл. 178 — 183 С; з) З-трет.бутил-З-окси-б-метокси-2-метилфталимидип с т. пл. 140,5 — 141,5 С; и) З-трет.бутпл-2,5-диметил-3-оксифталимидпп с т. пл. 167--169 С; к) 3-трет. бутил-5,6-дихлор-3-окси-2-метилф.,алпмпдин с т. пл. 195,5 — 196,5 С; л) 3,5-бис- (трет.бут1!Л) -3-окси-2-метилфта.7ими:1ин с т. пл. 182,5 — 183,5 С; м) З-гоет.бути,7-5-этил-З-окси-2-метилфталимидин с т. пл. 136 — 137 С; н) З-трет.бутил-5-хлор-2-этил-3-оксифта IHмидии с т. пл. 144 — 145 С; о) З-трет.бутил-4,5-диметокси-З-окси-2-метилфталимидин с т. пл. 150 — 151,5 С; п) З-трет.бутил-З-окси-2-метил-5-нитрофтачимидпн с т. пл. 210 — 212 С; р) З-трет.бутил-З-окси-2- метил-6-нитрофталимидин с т. пл. 210 — 212 С; с) З-трет.бути 7-2-этил-5-метокси-3-оксифталимидин с т. пл. 1Я17 — 182 С;

1 т) З-т11вт.б. тнл-2-этил-3-окси-5-метилфталимид,п! с,. 1-1,7. 143- — -144 С: у) 3-трат.бутил-З-окси-2-пропилфталимид11н с т. пл. 134 — 135,5 С;

5 ф) З-трет.бутил-3-окси-2-изопропилфталимпдин с т. пл. 160 — 161,5 С или х) 3-трет.бути 7-5-хлор-3-окси-2-пропилфталнмпдин с т. пл. 12 — 131 C.

Пример 4. По описа11ной II примерс 1 мс10 тодике, 110 используя вместо триметнлацетп.-хлорида следующие соединения: а) 2,2-пентаметиленпропаноилхлорид или г) 2,2-гексаметпленпропаноплхлорпд. получа1от следующие соединения:

15 а) 3- (1,1- (цик 7опентаьмети,7ен) -этил) -3-окси2-метплфталимидпн с т. пл. 145,5 — 146.5 С; г) 3- (1,1- (циклогексаметилек -=-7 n,7) -3-оксн2 метилфталимидин с т. пл. 145,8 — 146,5 С.

По описанной в примере 1 методике, но используя вместо \-метилбензампда 4-хлор-Мметилбензамид и вместо трнметилацетилхлорида с.7еду!Ощие cоединения:

0) 2,2-дПМЕтпЛ-4-К;-.1та!! кс7Х,7Орнд ПЛП в) метакрплонлхлорид, получают следующие

25 соедп.;снпя: б) 3- (1.1-дпметпл-3-бутенил) -5-.;. 70p-3-окси2-мстилф-алимндин с т. пл. 138 — 140 С; в) 3-окси-3-пзопропепил-5-х7ор-2-метплфт»лимидин с т. пл. 175--177 С.

Форму,7;! Изобретения

Способ получения производных фта.7импд!1на общей формулы

35 где Р! — водород, алкоксп с 1 — -4 углсроднымп атома;In, фтор, х70p или трифторметил, 45 К3 — водород, алкпл пли алкоксп, каждый с 1 — 4 углероднымп атомами, фтор, х.iор, трифторметил, нитро и 7II амико, R3 — водород, а 1кил или а,7коксп каждый с

1 — 4 углсроднымп атомами, фтор, хлор, трпфторметил, нитро, амино, диалкиламино, где кахкдый! алкил независимо друг от друга И,Iсет 1 — 4 углеродных атома пли фенпл, ߄— Водоро" алки 7 11 !и алкокси, каждыII с 1 — 4 углеродкымн атомами II;IH трпфторметил, или Ri и R, R3 и R3, или R3 и R.I вместе — метилендиокспгруппа, R3 — алкпл с 1 — 4 углероднымн атомами плп фенил, Π— группа

492082

О . ®

Я f3ß Я

à — СΠ— Х (Ш) 15

Составитель С. Дашкевич

Текред Е. Митрофанова

Реда iop Л. Емельянова

Корректор 3. Тарасова

Заказ 1082, 10 Изд, № 2038 Тираж 529 I1одннснсс

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, PI(-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R1; и R; независимо друг от друга овна:!а!от мстил " 1" "-ти I 1т ",11 р.,("сте оора-| !от — СНрцепь с 4 — 6 углеродными атомами, и

R -- метил, винил или алкил, или !

) — — группа формулы — С (СН,)=R, где R> — алкилидсиовая группа с 1 — 4 углеродными атома!ми, с тем условием, что:

1) не более двух заместителей R! — Я,! имеют другое .значение, чем водород, 2) если один из заместителей R! u Кз означает фтор или хлор, другой не может означать фтор или хлор, 3) только один из заместителей R! и R.„èëè

Rq и R4 означает алкокси;

4) две трифторметилтруппы не должны находиться у соседних углеродных атомов, 5) только один из заместителей Rq u Кз озг1аЧаЕт НнтРО- ИЛИ аМИНОГРУППУ, О т Л И Ч а Ю—

Щ и и с;! тем,:!то сос.1»s!eпиe обЩей фон мулы где R1 — Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы где Q имеет указанное значение и Х означает хлор или бром, в среде инертного органического растворителя с последующим гидролизом

20 полученното при этом соедиHåíèÿ и выделением целевого продукта известными приемами.