Способ получения производных 6аминопенициллановой кислоты или их солей или эфиров
(1))460629
Со)оз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 15.06.71 (21) 1673668/23-4 (32) 11рт)оритст 16.06,70 (31) 29157/70
30.04.71 (51) .Ч. Кл. С 07д 99/14
Государственный комитет
Совета Министров СССР па делам ивоаретеннк и открытий (33) Великобритания
ОпубликоваI!о 15.02.75. Б)оллетеIIü Л 6 (;;) УДК 547.789.07 (088.8) Дата онублнковаиия описания 20.02.76 (72) Авторы и 3 о О () с те ) 1) I )I
Иностранцы
Бертон Грант Кристенсен (США) и Ловжи Дади Кама (Индия) (71) Зяяв )тель
Иностранная фирма
«Мерк энд Ко, Инк» (США) 1 ) ., н
4 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
6-АМИ НОП Е НИ ЦИЛЛА НОВОЙ КИСЛОТЫ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ЗФИРОВ
Ж г Снд
5 t,0OH2 где Я вЂ” Iili 15 ацильнои группе пе превышает пяти, подвергают взаимодействию с галоидазидом, предпочтительно в присутствии азида третичного амина. Получаемый при этом эфир 6-галанд-6азидопенициллановой кислоты общей форму20;i!>I I I I сн НУУ СН, 1)) О СООЦ СН3 СН О СООТГ где Ri — алки. ), алкоксил, арилокси-, аралкок- 25 си-, ацилокси-, нитрогруппа, оксигруппа, в которых алкил или ацнл везде содержит до 5 атомов углерода, или их солей или их эфиров, заключается в том, что эфир диазопепициллановой кислоты общей формулы II Изобретение о) носится к области получения новых производных 6-аминопенициллаповой кислоты, которые могут IIBIITH применение в фармацевтической промыц)ленпости. В литературе известно большое число производных 6-аминопепициллановоп кислоты, получаемых, например ацилироваиием 6-аминопеницилла)совой кислоты различнымп ацилирующими агентами, например галогенапгидридом кислоты. Однако способа получе))ия производ(lbix 6аминопенициллановой кислоты, имеющих заместитель в положении 6 до сих пор пе было известно, хотя эти соединения имеют ценную антибиотическую активность. Предлагаемый способ получения производных 6-аминопенициллаповоп кислс)ты общей формулы 1 где R имеет указанные значения, Х вЂ” атом галогепа, подвергают взаимодействию с соответствующим спиртом или его металлической 460629 солью и получают эфир 6- R -6-азидопеиици, t IBIIOB01f кислоты OOIItPH форм".1bI 11 СНр воок где Ri, Rq имеют указанные значения, который выделяют илп гидролизуют или обрабатывают ферментами для удаления ацильпой группы для получения 6-оксисоединения, или восстанавливают, например каталитическим гидрировапием, и в полученном при этом 6 — R) — 6амипопепициллановом эфире общей формулы V 25 где R и R> имеют указанные значения, нри необходимости отщепляют защитную эфирную группу известными приемами, например гидрогеполизом или гидролизом. Стадия получения галоидазидного соединения II проводится при реакции диазосоединения с галоидазидом при температуре от 0 до — 50 С. Реакцию рекомендуется проводить в подходящем органическом растворителе, который инертен 00 отношению к реагентам. Раз35 личные растворители, в которых водород не активен, такие как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, днэтиловый эфир и подобные им или смеси таких растворителей, являются хорошей средой для проведения реак40 ции. Лучше реакцию проводить в присутствии второго азида, такого как азид лития или четвертичного аммопийазида, например триэтиламмонийазида, так как при этих условиях устраняется образование нежелательного 6-дибромсоединения. Галоидазид используется с небольшим избытком. Количество второго азида не пормируется, но ооычно используют избыток, для того чтобы получить максимал,ный выход требуемого галоидазидосоединения 50 при оптимальных условиях. После окончания образования галоидазидосоединения продукт извлекается и может быть очищен, например хроматографически. Следующая стадия процесса, заключающая- 55 ся в замещении галоида, проводится при реакции галоидазида с веществом, имеющим группу, способную замещать атом галоида. Эта реакция проводится предпочтительно в присутствии подходящих инертных растворителей, 50 таких как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, диэтиловый эфир, петролейный эфир и подобные им; к тому же желательно избегать использования любых растворителей, содержащих активный водород. В связи со специфи- 05 ческими особенностями предлагаемого cf loco ба, замещающим нуклеофильным агентом является спирт, например низший алканол, та. кой как метанол, этанол, ариловый спирт, такой как фенол, или аралкильный спирт, такой как бензило вый спирт, замещен ные спирты, такие как, на пример, замещенный низший алкиловый спирт — 2-метоксиэтанол, гликольамид, эфир гликолевой кислоты и подобные, которые приводят к вытеснению галоида и введению низшей алкокси, например метоксиили этоксигруппы, арилокси, такой как феноксигруппы, аралкокси, такой как бензоилоксигруппы, замещенной низшей алкокси, такой как 2-метоксиэтоксигруппы, карбонилметокси, 2-бромэтокси, или этери фицирова н ного карбонилметоксизаместителя соответственно. Реакцию рекомендуется проводить в присутствии подходящего акцептора кислоты, такого как щелочь, или предпочтительно третичный амин, например пиридин. Когда проводят реакцию с солью органической кислоты, желательно с солью тяжелого металла, такой как соль серебра, то получаются соответствующие алкоксисоединения. Например, реакция галоидазида с ацетатом серебра, бензоатом серебра, трет. бутилацетатом серебра, фенилацетатом серебра дает соответствующие полупродукты. 6-ацетокси, 6-бензоилокси-, 6-трет. бутилацетокси, 6-фенилацетокси. Ацильная группа этих различных ацилоксисоединений может быть затем расщеплена с помощью ферментов (эстеразы) или контролируемого гидролиза для получения соответствующих 6-оксисоединений. Кроме того, при получении 6-ацилоксисоединений реакцию можно проводить при использовании солей соответствующей кислоты, и в присутствии солей тяжелых металлов, таких как окись серебра или тетрафторборат серебра. 1!а следующей стадии списанного процесса 6-азидо-б-й,-соединение IV восстанавливают для получения соответствующего 6-амино-6Й,-соединения V. желательно проводить восстановление азидогруппы в аминогруппу посредством каталитического гидрирования, используя в качестве катализатора благородные метa, plû, например платину, палладий нли их окиси. Эти процессы проводятся по обычным, применяемым в данной области мегодикам. Гlолучающийся эфир может быть затем превращен в соответствующую кислоту обычными методами. Например, такую аралкильнуlo группу, как бензильная (в эфире), удаляют при восстановлении, снлияьную (в эфире) удаляют гидролизом до образования свободной кислоты или ее соли. В качестве других эфиров, которые легко расщепляются до образования свободной кислоты, могут быть использованы, например трихлорэтиловый эфир, и-метоксибензиловый, о-нитробензиловый, фенациловый, трет. бутиловый эфир. 460629 Г1 р и и е р 1. Стадия Л. Ьснзил-6-дназоненици»»аи.. Соль бензил-6-ям(!(!0((енин!!л 1 (! f3 И 0,5 f > (-TO» 5 O.IC>,BBôOJ(IJCло ы добав lяlОТ к ()!eel! 50 )J» метиленхлорида, 50 смз льда и 1,5 г l!HTpll !!атрия и тщательно перемешиВ(!ЮТ. К (JO.(I, (Cil!101! с)! PCH;IOOBB.1ЯIОТ В Tj)H I(flic:H3 0,2 г и-толуо»сульфокислоты (каждый ряз через 5 мин) и при охлаждении смеси до 10 С счюва иеремешиваloT посредством Вст)5(.(HBB((l!5! В TL÷åHHC 20 ми|!. По»ученпый же»|ый раствор мстилснхлорнда беизил-6-диазчн|е(|нцнллата отделяют, сушат I!31, сульфатoм 113 грия ир.i 0 — )0 С, От(!)и»ьтровывают и ВЬ!1 УШС!! I(bill PB(TBOP Bl>II(3 PilB310 Г ПРИ КОЪIНЯТн(иi темиерапгуре до ", м». Ст | (ия Б. Беll:!H, 1-6))-I!: идо-6-0))oi)III(|(иди».i if К раствору 2,0 г оеизил-6-диазопенициллата в 20 мл мети»енхлорида добавляют 20 мл нитрометана, а затем раствор 20 мл триэтиламмошц(азида. Г1олуче(н(у!о реакционную смесь ох»аждают до 5 С н к этому охлажденному раствору добавляют порциями раствор бромистогo азида (всего 20 мл) каждый раз через 15 сек. К полученной охла>кденно5(реакционной смеси добавляют 50 мл 10 и. раствоj)3 1 носу 1ьфята IIBTpH51 llpH интенсиВном IIp.рсмешивании. После этого смесь перемешива10T c I!(o 2 IHJI. Р>!cTBop показывает Отрицателы(ую реакцию на реактивной крахмальной бумаге. Затем к раствору добавляют бикарбоцат натрия и смесь перемешивают до тех IIop, пока ие l!pci ИК-спектр: 4,69 мкм (азидо), 5,53 мкм (()лак1амная структура), 5,71 мкм (эфир). >1МР: 2,62Т (S), (фенил); 4,7т (S), (5Н); 4,79т (S), (СН С6Н5); 5,47т (S), (ЗН); 8,41т (S), 8,63т (S), ге.((-СН;,). (S oзиачает синглет) . Раствор триэтиламмонийазида готовят следующим образом: 3,0 г азида натрия растворяют в 10 мл воды, охлажда!от этот раствор до 0 — 10 С, добавляют 20 мл метиленхлорида и затем по каплям, при быстром перемешивании добавляют 3,0 мл концентрированной серной кислоты, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 5„0 мл метиленхло10 25 зо з5 55 (о 65 рида, затем обьединяют водные слои и сушат над х»ористым кальцием; к высушенному раствору дооавляют триэтилам!ш до тех пор, пока рН ие станет равным 7. Бром331)I готовят следу!ощим образом. Охлаждают смесь 5,3 г азида натрия и. 16,0 м» метиленхлорида до 5 С. 1(охлажденцой смеси добавляют 1,28 r брома. после чего добав,(я от 4,0 мл концентрированной соляной Е И С, 1 0 | | i! И 3 3 и Р Ы 1 У IO Cë J ñ C Ü ! Е Р Е ЪI Е Ш И В 3 ЮТ I! P H 0 — 10 С 3 ч. Органический слой отделя!от от иастообразнofo неорганического слоя. Неорганическ!(й слой промыва:-от 4 мл метиленхлорида, а органические Об1.едипенные фазы дают 20 мл раствора. Ста1!!si Б. Ьенз!|л-бр-азидо-6-метокснпе:шцил» ат. К раствору 0,55 г бензил-6Р-азидо-6-бромиеш!ц>!лланата в 50 мл метанола добавляют 0,334 г тетрафторбората серебра, помещают в закрытьш сосуд и перемешивают прп комнаттой температуре 2,5 ч. Затем метанол отгоняIoT прн пониженном давлении, к остатку прибавляют 30 мл метиленхлорида, фильтруют через кизс»ьгур и промьша(от небольшим количеством метиленхлорида. Фнльтрат и промывную жидкость соединяют и промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом, высушивают и выпаривают и пол уч а ют 0,464 г сырого пр одукта бензил-6разидо-6-метоксипеницилланата. Этот продукт :роматографически очищают на 15 г силикагеля и ироявляют70%-нойсмесью гексан — бензол. Элюат соб!(р(!(от во фракции по 50 мл, и фракции )2 — 26 выпаривают для получения 6,6-диором||ен?1цнл.!Яната. Затем 1 О.lонку f(poмывают 70%-ным раствором бепзола в гексане, фракиии 28 — 39 выпаривают и получают 0,325 г беизил-6))-азидо-6-яетоконпеннцнллата. Этот продукт имеет Rf 0,435 (СНС1з). ИК-спектр: 4,70 мкм (азидо); 5,58 мкм ($»актам) и 5,71 мкм (эфир). ЯМР: в СРС)„.: 2,62т (S), (фенил); 4,60т (S) (5Н) . 4,78Т (S), (СН СБН5); 5,47т (S), (3H); 6,35т (S) (ОСН ); и 8,4т (S) и 8,58T (S) (ге,!! — СН,) . Пример 2. Стадия A. Бензил-6-метокси6-ами!ю|!сиициллат. K расгвору 0,045 г бензил-6-азидо-6-метоксниеницнлланата в 8,0 мл этилацетата добав»яют 0,045 г 10%-ного налладия, нанесенного на древесный уголь. Смесь восстанавливают Водородом ири атмосферном давлении 20 ч. Ката»(33rop удаляют фильтрацией. а фильтрат испаряют досуха для получения нео шщеииого продукта бензнл-6-метокси-6-аминопеници»»ата. Тонкосчойная хроматография показывает одну основную каплю, Rf 0,52 (2% метанола, хлороформ, силикагелевые пластины). Капля дает положительный нингидринный тест. Когда этот продукт очищают с помощью тонкослойной хроматографии, то в инфракрасных спектрах поглощения он показывал 1)-лактам и эфир (карбонил) при 5,59 460629 мкм и 5,71 мкч, соответственно, и ХН при 2,90 мкм. Никакого функционального прояв, IeiIHII азида не наблюдалось. Тем же самым способом можно получить дибензил-6-амино-6карбоксипепициллат и 6-амино-6-метплпени,циллановую кислоту. П р и и е р 3. 6-а-азидо-6-бромпеницплланова51 кис,зота. Стадия Л. Х, О-бистриметилсилил-6-а.чинои с l I H I l l I. I, I à T. Суспензию 0,433 r 6-ам11попеницилла новой кислоты (0,002 моля) в 8 мл хлороформа и 2 мл гексаметилдисилазана нагревают до кипения с обратным холодильником 24 ч, предохраняя от влаги. Хлороформ и избыток гексачетилепдисилазана отгоняют при пониженном давлении; получается вязкий маслянистый желтого цвета остаток весом 665 мг. ИК- и ЯМР-спектры соответствуют структуре N,О-бистриметилсилил-6-ами!нопеницилл а пата. С гадия В. Тримети IcH;IHë-6-диазопепициллат. Раствор 0,53 г N,О-бистриметилсилил-6амипопеиициллапата в 5 мл хлороформа и 8 капель трифторуксусной кислоты перемешивают па ледяной бане и добавляют 0,3 мл изоамида пптрита. Спустя 1 ч снимают инфракрасные спектры поглощения и определяют присутствие сильной полосы при 4,78 мкм, показыва1ощей присутствие диазогруппы. Раствор используют непосредственно для следующей стадии. Стадия С. 6-{l-à titäо-6-бром пени циллаповая кис, 1ота. Хлороформный раствор триметп,lcH, IHï-6диазопеницплланата разбавляют 8 мл холодного пптрометапа. Растворы триэтиламмопийхлорида (5 мл) и бромазида (5 мл) в метиленхлориде (оба берут в избытке от требуемых кочичеств) добавляют в соответствующей последовательности. Пропускают 1азоооразный азот. Спустя 5 мип к смеси добавляют 10 мл 0,1 il. раствора тпосульфата натрия. с!тобы довести рН раствора до 3 и слои разделить, добавляют 5 капель 3 п. соляной кислоВодпый cчой экстрагируloT веско,ll I{0 раз хлороформом. Об ьединенпые хлороформные экстракты один раз промывают водой, высушивают, фильгруют, упаривают и получают 0,104 г 6-а-азидо-6-бромпе1нщпллаповую кислоту. Инфракрасные спектры погтощения (в растворе CHCl;) показыва1от присутствие noI0c нри 4,7 мкм (азидо), при 5,6 мкм (P-лактампая структура) и прп 5,77 мкм (карбоксикислота). Г1 р и м е р 5. Сгадпя А. Бе;1зил-6-азпдо-6этоксипенпцпллат. Смесь 1,542 г бепзпл-6-азпдо-6-бромпепнцплланата и 0 743 г фторбората серебра в 150 мл абсолют1юго этанола перемеп1ивают при кочllатпой температуре оез доступа влаги и света 3,5 ч. Этанол отгоняют под вакуумом, к остатку 11риливают .четилепхлорпд и фплыруют. Филь грат промываю г рас1вором бикарбоната натрия и раствором хлористого натрия. сушат пад безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на 10 г силикагеля. Эл{оированием смесью бепзола с гексапом получают 657 мг бепзил-6азидо-б-этоксипеп, который выкристаллизовывается при стоянии. (a) и+157 (1% в СН ОН) ЯМР: т 8,67 (триплет) ОСН СНз, 8,42 и 8,6 ге 11-диметил; 6,1 (квартет) ОСН2СНЗ, 5,48 (S) С Н; 4,8 (S) СН2, 4,6 (S) С;Н; 2,62. Найдено, %: С 54,15; Н 5,54; N 15,03. Вычислено, %: С 54,23; Н 5,36; N 14,88. Предмет изобретения 1! Способ получения производных 6-амппопепициллаповой кислоты общей формулы gi 8 СН5 !!д!! 1 О СООТГ где Rl — алкил, алкоксил, арилокси-, аралкокси-, нитрогруппа, оксигруппа, в которых ал25 кил и ацил !везде имеют до 5 атомов углерода; или их солей или эфиров, отличающийся тем, что эфир диазопенициллановой кислоты оощей формулы СН5 СИ5 р М С1ЮИ.. 10 где Rq — алкил, галоидалкил, аллил, аралкил, алкинил, металлоорганическая группа, фенацил, причем везде алкил и ацил содержат не более 5 атомов углерода, подвергают взаимодействию с галоидазидом; полученный при этом эфир 6-галоид-6-азидопенициллапоцдй кислоты общей формулы 8 СН н, ОФ СООБЩА 45 где Rz имеет указанные значения, а Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с соответствующим спиртом или его металлической солью и получают эфир 6-Rl-6-азидопенициллановой кислоты общей формулы Ri 8 Сн С11 5 Ф {!д{ъ р 5о где Ri, R имеют указанные значения, который выделяют или гидролизуют или обрабатывают ферментами для удаления ацильной группы и получения 6-оксисоединения, или восстанавливают, например каталитическим !!5 гидрировапием, и полученный при этом 6-Ri-610 Составитель С. Полякова Техред T. Курилко Корректоры: Н. Лебедева и 3. Тарасова Редактор Л. Емельянова Заказ 4257 Изд. № 1344 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мпиист11ов СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии л книжной торговли ;аминопенициллановый эфир общей формулы где Кп 14 имеют указанные значения, выделяют пли отщепляют защитную эфирную группу известными приемами, например гидрогеполизом или гидролизом.
