Способ получения производных 1-фенил-3аминоалкилизохроманов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (и) 460623

Союз Советских

Социалистических

Республик

1 (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 28.02.72 (21) 1753074/23-4 (51) М. Кл. С 07d 7/40 (32) Приоритет 25.08.71 (31) 174994 (33) США Опубликовано 15.02.75. Бюллетень № 6

1 (Дата опубликования описания 26.08.75

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.816(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Марл Вильям Клос, Фрэнсис Джеймс Петрасек, Джеймс и Нобуюки Сугисака (США) Иностранная фирма

«Рикер Лабораториз, Инкорпорейтед» (США) Ворд Болгер (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-Ф Е Н ИЛ-3-АМ И НОАЛ К ИЛ ИЗОХР ОМАН О В торое может быть прервано еще одним гетероатомом азота или кислорода. Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.

5 Предлагаемый способ, основанный на известных в органическом синтезе реакциях, заключается в том, что эпокоисоединение формулы II

0 Б

Б5

10 R — CH-СН-х=С1

О где Y и R3 имеют указанные значения, 15 подвергают взаимодействию с R„R2-дизамещенным фенилматнийгалогенидом при 0—

100 С, образующееся производное фенетиловово спирта формулы Ш

0Н

CH — — Ъ вЂ” C1

К

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 1-фенил-3аминоалкилизохроманов формулы 1 где Y — незамещенный или замещенный алкилен;

R — атом водорода или галогена, низший алкил, трифто|рметил или амино-, (низший алкил) -амино- или ди- (низший алкил) -аминогруппа;

R; и R — атом водорода или галогена, низший алкил, трифторметил или окси- или низшая алкоксигруп па;

Ra — атом водорода или низший алкил;

R4 и Ка, независимо друг от друга, — атом водорода, низший алкил, ок)си-(низш ий алкил) или R4 и Ка вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, когде Y, R> — Яа имеют указанные значения, 460623, Е 4

НБ, 5 подвергают взаимодействию с R-замещенным бензальдегидом в присутствии газообразного хлористого водорода и кислоты Льюиса при 0 — 100 С, образующийся соответственно замещенный 1-фенил-3-хлоралкилизохроман подвергают взаимодействию с амином формулы IV где R4 и R имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя при 25 — 200 С.

Эпоксисоединение формулы II подвергают взаимодействию с Кь К -дизамещенным фенилмагнийгалогенидом преимущественно в среде инертного органического растворителя.

Исходными эпоксисоединениями формулы II являются 1-хлор-2,3-эпоксипропан; 1-хлор-2,3эпоксибутан; 4-хлор-1,2-эпоксибутан и 5-хлор1,2-эпоксипентан. Другие соединения, например 10-хлор-4,5-эпоксидекан, получают обработкой олефинового угле водорода, имеющего нужное число атомов углерода, эпоксидирующими веществами, например перекисью водорода. а-Хлор-1,2-эпокси- (низший алкан) фенилир уют обработкой фенилмагнийорганическим соединением с образованием к- (а-хлор- (низший алкил) ) -2-фенетилового спирта, являющегося промежуточным продуктом. Магнийорганическое соединение может быть образовано в реакционной среде применением бромбензола или его моно- или дизамещенного производного в присутствии магния. Могут быть использованы следующие производные бромбензола: бромбензол, 2-, 3- и 4-бромбензотрифторид, 2-, 3- и 4-бромхлорбензол, 4-бром-б-хло ро-крезол, 2- и 4-бромэтилбензол, 2-, 3- и 4бромфторбензол, 2-бром-4-метилфенол, 2-, 3и 4-бромфенол, 4-бромрезорцин, 2- и 4-бромтолуол, 2- и 4-бром-о-ксилен и 2- и 4-бром-м-ксилен. Фенольную группу — ОН защищают известным способом.

Производные йодбензола, которые получают менее доступными способами, можно применять вместо бромпроиз водных.

Реакцию проводят в присутствии инертного органического растворителя, например тетрагидрофурана, диэт илэфира, диоксана, при

0 — 100 С.

Полученный а- (в-хлор- (низший алкил) ) -2фенетиловый спирт затем фенилируют и подвергают циклизации с образованием соответственного 3- (а-хлор- (низший алкил) ) -1-фенилизохромана. Реакцию проводят обработкой спирта бензальдегидом, имеющим R-заместитель, предпочтительно в избытке, в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора, например хлорида алюминия или цинка, в присутствии газообразного хлористого водорода при 0 — 100 С. Если нет обычного растворите5

65 ля, можно использовать метанол или другие низшие алканолы.

Полученный 3- (в-хлор- (низший алкил) ) -1фенилизохроман затем амин ируют обработкой аммиаком, первичным амином, вторичным амином или насыщенным гетероциклическим основанием в присутствии инертного органического растворителя, например этанола, тетрагидрофурана, бензола, при 25 †2 С. Конечный продукт 3-амино- (низший алкил) -1-фенилизохроман регенерируют подходящими способамп выделения и очистки.

Пример 1, А. 2 - (Хлорметил) - фенилэтиловый спирт.

К 84 мл (0,25 моль, ЗМ раствор) эфирного магнийбромфенила добавляют при перемешивании 30 мл и-диоксана. К полученной пастообразной смеси осторожно добавляют раствор

47 г (0,5 моль) эпихлоргидрина в 45 мл безводного диэтилэфира, пропускают смесь через обратный холодильник. Реакцию проводят в атмосфере азота при охлаждении ледяной бани, чтобы контролировать скорость прохождения через обратный холодильник. После нагревания .с обратным холодильником 18 ч реакционную смесь разлагают, добавляя 170 мл

3 н. серной кислоты. Органический слой промывают последовательно водой, разбавленным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и раствор извлекают в вакууме. После перегонки получают продукт, т. кип. 8б — 130 С (3,1—

3,4 мм рт. ст.).

Б. З-Хлорметил-1-фенилизохроман, Смесь

17,05 г (0,1 моль) 1-хлорметилфенетилового спирта, 21,2 r (0,2 моль) бензальдегида и 94 г безводного хлорида цинка насыщают газообразным хлористым водородом (температура возрастает до 40 С). Кипячение при перемешивании продолжают 5 ч при нагревании масляной ванны до 60 — 65 С. Охлажденную реакционную смесь добавляют в 250 мл воды со льдом и экстрагируют двумя частями диэтилэфира. Соединенные экстракты промывают разбавленным водным раствором карбоната натрия и затем водой, сушат над безводным сульфатом натрия и раствор извлекают в вакууме. После перегонки получают продукт, т. кип. 175 — 181 С (2,3 мм рт. ст.), который кристаллизуют охлаждением.

В, цис-3-Метиламин-1-фенилизохроманхлоргидрат. В стальную бомбу загружают 4,0 r (0,0154 моль) цис-3-хлорметил-1-фенилизохромана, 20 мл жидкого аммиака и 25 мл абсолютного этанола. Затем смесь нагревают до

100 С в течение 1 ч. Реакционную смесь превращают в масло, которое обрабатывают

10О/О-ным водным гидроксидом натрия и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и кипятят с газообразным хлористым водородом до получения продукта.

Пример 2.

А. З-Хлор-2-метил-1,2-эпоксибутан. Металлихлорид нагревают с избытком надуксусной

460623 кислоты и ацетатом натрия в уксусной кислоте при 40 С в течение 2 ч. Продукт получают экстракцией петролейным эфиром в близком количественном отношении, как определено газовой хроматографией.

Б. 1-Хлор-2-метил-3-фенил — 2-пропанол. 3Хлор-2-метил-1,2-эпоксибутан добавляют к эквимолярному количеству фенилбромида магния в смеси диоксана и эфира. После выдерживания в течение 3 ч при 0 — 25 С смесь обрабатывают избытком 3 н. серной кислоты, промывают водой, органический слой высушивают, затем выпаривают в вакууме, после чего получают масло, подвергают его фракционированной перегонке и получают бесцветное масло, т. кип. 110 — 115 С (2,0 мм рт. ст.).

В. 3-Хлорметил-3-метил-1 - фенилизохроман.

2-Хлор-2-метил-2-фенил-2-пропанол конденсируют бензальдегидом, как описано в примере

1,Б, получают масло, которое после перегонки или хроматографии на колонке дает 50% кристаллического продукта, т. пл. 83 — 84,5 С (чистый цис-изомер). цис-3-Аминометил-3-метил-1-фенил-3-изохроманфумарат. 3-Хлорметил-3-метил-1-фенилизохромат нагревают в бомбе с аммиаком в этаноле в течение пяти дней при 250 С. Маслянистый свободный основной продукт обрабатывают фумаровой кислотой в диэтилэфире с выходом после перекристаллизации из смеси ацетона и эфира кристаллического чистого цисизомера, т. пл. 141 — 143 С.

Вычислено, %: С 68,28; Н 6,27; N 3,79.

СыН МОц (мол. вес. 369,42).

Найдено, %: С 68,46; Н 6,63; N 3,90.

Следуя в основном методике примеров 1,А и 2, получают следующие промежуточные,продукты и конечные продукты.

А. 3-Хлорметил-6-фтор-1 - фенилизохроман, т. пл. 88 — 91 С.

Б. 3-Аминометил-6-фтор-1-фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 208 — 210 С.

Вычислено, %: С 65,42; Н 5,83; N 4,77.

С„Н „МОС1Р.

Найдено, %: С 65,21; Н 5,71; N 4,76. цис-3- (1-Пиперидилметил) - 1-фенилизохром анхлоргидр ат, т. пл. 226,5 — 228 С. цис-1-Фенил-3 - (1-:пирролидилметил) - изохроманхлоргидрат, т. пл. 217 — 219 С.

3 - (N-Изопропиламинометил) - 1-фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 215 — 217 С.

3-N-(и-Пропил) - аминометил-1 - фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 145 †1 С. цис-3 - (N-Изобутиламинометил) - 1-фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 142 С.

Пример 3.

А. цис-3-Хлорметил-1-фенилхроман. 501 г (2,94 моль) 1- (хлорметил) -2-фенетилового спирта, 624 г (5,88 моль) бензальдегида и

136 г безводного хлорида цинка смешивают а затем насыщают газообразным хлористым водородом при перемешивании. Газ пропускают через смесь в течение 6 ч при 60 — 65 С.

К реакционной смеси затем доливают 2 л воды со льдом. Масляный продукт экстрагируют

60 б5

6 эфиром, затем промывают водой, разбавленным карбонатом натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. Избыточный эфир извлекают и бензальдегид отгоняют перегонкой в вакууме. О статок растворяют в 1,7 л гексана и охлаждают в течение ночи. Полученный темный осадок растворяют в метиленхлориде, обесцвечивают древесным углем.

После извлечения метиленхлорида остается масло, которое превращают в твердое вещество после охлаждения. Т вердое вещество промывают петролейным эфиром (30 — 60 С), получают 91% цис- и 9% транс-изомера. Продукт растворяют в бензоле и пропускают через колонку из 1500 г порошкового силиката магния. После извлечения бензола получают

180 г 100% -ного цис-продукта.

Б. цис-2 - Аминометил-1 - фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 211 — 214 С.

Пример 4.

A. цис-3- (Аминоэтил) - 1-фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 229 — 236 С.

Б. транс-3 - (Аминоэтил) -1-фенилизохроманхлоргидрат, т. пл. 229 — 236 С, Пример 5.

А. 1-Хлор-3- (4-фторфенил) -2-пропанол. Указанное промежуточное вещество получают согласно способу, описанному в примере 1,А, т. кип. 91 — 123 С (0,24 — 0,8 мм рт. ст.).

Б. цис-3-Хлорметил-7-фтор-1 - фенилизохроман. Указанный промежуточный продукт получают согласно примеру 1,Б. Выделение фракциониро ванной перегонкой дает целевой продукт, т. кип. 190 — 210 С(0,,2 — 0,3 мм рт. ст.), более чем 98% цис-изомера в соответствии с анализом методом ядерного магнитного резонанса.

В. цис-7-Фтор-3-аминометил - 1 - фенилизохроманхлоргидрат. Автоклав емкостью около

7 л загружают 350 г (126 моль) цис-3-хлорметил-7-фтор-1-фенилизохромана, 1400 мл безводного жидкого аммиака и 3,2 л абсолютного этанола. Смесь перемешивают при 150 С в течение 16 ч.

Реакционную смесь выпаривают в вакууме до масла, обрабатывают 10%-ной водной гидроокисью натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и обрабатывают газообразным хлористым водородом с получением продукта. Продукт перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира (1: 1), т. пл. 227,5 — 228 С.

Г. транс-3-Хлорметил-7-фтор-1 - фенилизохроман. Указанный промежуточный продукт отделяют фракционированной кристаллизацией из гексана от низкокипящего цис-изомера, т. пл. 83 — 84 С. Устанавливают трансструктуру в результате анализа методом ЯМР.

Д. транс-7-Фтор-3-амипометил - 1 - фенили. зохроманхлоргидрат. Указанное соединение получают из промежуточного продукта пункта Г (методом В), т. пл. 194 — 195 С. Структура подтверждена ЯМР и элементарным анализом.

460623

Вычислено, %: С 65,4; Н 5,83.

С„Н„РКО. НС1.

Найдено, %: С 65,4; Н 5,96.

8

Y-3

1 ,К4

HN 15

R — Сы — clh — — c

О

Составитель 3, Латыпова

Техред T. Миронова Корректор И. 11озняковская

Редактор Е. Хорина

Заказ 1517/7 Изд. № 1256 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 гипсграфия, пр. Сапунова, 2

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 1-фенил3-аминоалкилизохроманов формулы 1 где Y — незамещенный или замещенный алкилен;

R — атом водорода или галогена, низший алкил, трифторметил или амино-, (низший алкил) -амино- или ди- (низший алкил) -аминогруппа;

R> и Кз — атом водорода или галогена, низший алкил, трифторметил или окси- или низшая алкоксигруппа;

Кз — атом водорода или низший алкил;

R4 и Кз, независимо друг от друга, — атом водорода, низший алкил, окси-(низший алкил) или К4 и Кз вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти- или шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом азота или кислорода; отличающийся тем, что эпоксисоединение формулы II где Y и R3 -имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с Rt, Ка-дизамещенным фенилмагнийгалогенидом при 0—

100 С, образующееся производное фенетилового спирта формулы Ш где Y, R> — Кз имеют указанные значения, 15 подвергают взаимодействию с R-замещенным бензальдегидом в присутствии газообразного хлористого водорода и кислоты Льюиса при

0 — 100 С, образующийся соответственно замещенный 1-фенил-3-хлоралкилизохроман под20 вергают взаимодействию с амином формулы IV где R4 и Кз имеют указанные значения, в среде инертного органического раствори30 теля при 25 — 200 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с R, R2-дизамещенным фенилмагнийгалогенидом в среде инертного органиче35 ского растворителя.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что соответственно замещенный 1-фенил-3хлоралкилизохроман подвергают взаимодействию с соединением формулы IV при 25—

40 100 С.