Способ получения 1,5-бензодиазепинов

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (и) 459889

Союз "îâåòñêèõ

Социалистических

Республик,гф . + Ф (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 14.04.72 (21) 1773202/23-4 (32) Приоритет 15.04.71 (31) Р 2118262.7 (33) ФРГ (51) M. Кл. С 076 53(04

Государственный комитет

Совета Министров СССР йе делам изобретений

И открытий (53) УДК 547.892(088.8) Опубликовано 05.02.75. Бюллетень № 5

Дата опубликования описания 29.12.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хейнц Кух и Ирмгард Хоффманн (ФРГ) Иностранная фирма

«Фарбверке Хехст АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

Изобретение относится к способу получения

1,5-бензодиазепинов общей формулы

Н

1 0

N — С

СН-R

N — С 0

В2

15

О

II B х — (сн ) -г

R где R — С, — Сз-алкил; R и R2 — одинаковые или различные, водород ыли галоид, трифторметил, нитрогруппа или C> — Са-алкоксигруппа; Кз — водород или C> — С2-алкил;

n — 1 — 3, которые обладают физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения 1,5-бензодиазепинов основан на известной реакции взаимодействия металлооргаиических соединений с галоидорганическими соединениями и заключается в том, что производные 1,5-бензодиазепина общей формулы

llR

1СН2) и

-О

ы — сФ

8, I cH — Â, х-с „

0 в которой Кь R2 и R3 имеют вышеприведенные значения, обрабатывают диалкилфосфинилалкильными соединениями общей формулы где R и и — как указано выше; Х вЂ” галоид или остаток алкан- пли арилсульфоновой кислоты, в присутствии агента металлирования в среде инертного растворителя при 0 — 200 С и выделяют целевой продукт обычными прие25 мами

Исходные диалкилфосфинилалкильные соединения, например хлорметил-, бромметил-, 2-хлорэтил-, З-хлорпропил-, йодметилдиметил459889

)О!

25

3 фосфинокспд, диметилфосфинилметиловый эфир метансульфоновой или п.толуолсульфоновой кислоты, получают известным способом.

Порядок смешения компонентов может быть любым. Можно сначала из производного диазепина получить его металлическое производное, которое без выделения обрабатывают диалкилфосфинилалкильным соединением.

В некоторых случаях к смеси производного бензодиазепина и диалкилфосфинилалкильного соединения добавляют маленькими порциямп агент металлирования.

В качестве агентов металлирования обычно используют гидрид, амид или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла.

Из растворителей можно использовать ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, эфиры, например тетрагидрофуран илп диоксан, третичные амиды, например диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, ацетонитрил и спирты.

Реакцию проводят при 0 — 200 С, предпочтительно при 20 — 160 С. Время реакции зависит от температуры и реакционной способности исходных компонентов.

Пример 1. 1- (Диметилфосфинилметил)5-фенил-1, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗН-1,5-бензодиазепин-2,4-дион.

К раствору 12,6 r (0,05 моль) 5-фенил-1, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗН-1,5-бензодиазепин-2,4-диона в 350 мл ДМФА при 10 — 20 С добавляют порциями при перемешивании 2,5 r гидрида натрия в виде 50 /о-ной суспензии в парафиновом масле, к образовавшейся густой кр исталлической кашице добавляют 6,5 г хлорметилдиметилфосфиноксида и 0,2 г йодистого натрия, нагревают 3 час до 120 — 130 С, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси хлороформ-петролейный эфир (т. кип. 60 — 95 С) или толуолметанол с применением активированного угля и получают 13,0 г (76 /О) бесцветных кристаллов целевого продукта, т. пл. 253 — 255 С.

Пример 2. 7-Хлор--1-(диметилфосфинилметил) -5-фенил-1, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗН-1,5-бензодиазеппн-2,4-дион.

К суспеизип 28,7 г (0,1 моль) 7-хлор-5-фепил-1,2,4,5-тетр агидро-ЗН-1,5 — бензоди азепин2,4-диона в 300 мл ДМФА при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 5 г гидрида натрия в виде 50 -ной суспензии в парафиновом масле, перемешивают 30 мин, добавляют

13,0 r хлорметилдиметилфосфиноксида и 0,2 r йодистого натрия, нагревают 2 час до 125 С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме.

Остаток многократно экстрагируют хлороформом, объединенные хлороформные экстракты осветляют углем, добавляют петролейный эфир, кристаллизуют, затем перекристаллизовывают из смеси толуол-метанол или хлороформ-петролейный эфир и получают 26,9 г (71 /о ) бесцветных кристаллов целевого продукта, т. пл. 257 — 258 С.

К 14,4 r (0,05 моль) 7-хлор-5-фенил-1,2,4,5тетрагидро-ÇH-1,5-бензодиазепин- 2,4- диона в

200 мл ДМФА при перемешивании и охлаждении льдом добавля!от 2,5 r гидрида натрия в виде 50 /О-ной суспензии в парафиновом масле, перемешивают 30 мин, вводят 9,5 г диметилфосфинв!етилового эфира метансульфоновой кислоты, нагревают 3 час до 100 С, отгоняют растворитель в вакууме, обрабатывают остаток, как указано выше, и получают 12,4 г (60О/о) продукта, т. пл. 257 — 258 С.

В раствор этилата натрия (160 мл абсолютного этанола и 1,2 г натрия) при перемешивании и комнатной температуре вводят 13,3 г

N- (2-амино-5-хлорфенил) -N-фениламида этилового эфира малоновой кислоты, перемешивают 3 час при 20 — 25 С, добавляют 6,6 r хлорметилдиметилфосфиноксида и нагревают

6 час до получения флегмы. Содержимое колбы выливают в большое количество воды, осветляют углем, многократно экстрагируют метиленхлоридом, упаривают, очищают остаток, как указано выше, и выделяют целевой продукт, т, пл. 257 — 258 С.

Пример 3. 1- (Диметилфосфинилметил)5-фенил-7- трифторметил- 1,2,4,5- тетрагидроЗН-1,5-бензодиазепин-2,4-дион.

Суспензию 8,0 г (0,025 моль) 5-фенил-7трпфторметил-1,2,4,5-тетрагидро-ÇH-1,5- бензодиазепин-2,4-диона в 60 мл ДМФА смешивают при перемешивании и охлаждении льдом с 0,8 г гидрида натрия в виде 80О/о-ной суспензии в парафине, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют 3,3 r хлорметилдиметилфосфиноксида и 0,1 г йодида натрия, нагревают 3,5 час до 120 — 130 С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме.

После двукратной перекристаллизации остатка из смеси ксилол-метанол получают 7,5 г (73 /О ) бесцветных кристаллов, т. пл. 290—

292 С (разл.).

Пример 4. 7-Хлор-1-(диметилфосфинилметил) -5- (и-метоксифенил) -1,2,4,5- тетрагидро3Н-1,5-бензодиазепин-2,4 дион, В суспензию 15,8 г (0,05 моль)

7-хлор-5- (n-метоксифенил) -1,2,4,5- тетрагидро3Н-1,5-бензодиазепин-2,4-диона в 120 мл

ДМФА добавляют при перемешивании 1,4 г гидрида натрия в виде 80 /о-ной суспензии в парафине, через 30 мин добавляют 6,0 г хлорметилдиметилфосфиноксида, нагревают

3 час до 110 — 120 С, выпаривают растворитель в вакууме, растирают маслянистый остаток с ксилолом, перекристаллизовывают кристаллы из смеси толуол-метанол и получают

14,0 r (68 /О) бесцветных кристаллов, т. пл, 258 — 259 С.

П р и м ер 5. 7-Хлор-1-(диметилфосфинилпропил) -5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-ÇH-1,5-бензодиазепин-2,4-дион.

8,6 г (0,03 моль) 7-хлор-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-ÇH-1,5-бензодиазепин-2,4-диона размешивают 15 мин с 0,9 г гидрида натрия в виде

80 /о-ной суспензии в парафине, нагревают

5 мин при 120 С с 5,0 г 3-хлорпропилдиметил459889

15

II ..В

Х-(СН,)о -г .

Составитель P. Караханов

Техред Т. Миронова

Корректор А. Дзесова

Редактор Т. Шарганова

Заказ 98/3 Изд. № 584 Тираж 529 Подписное

LIHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 фосфиноксида, отгоняют растворитель в вакууме, разбавляют остаток большим количеством воды, отфильтровывают непрореагировавшие вещества и многократно экстрагируют фильтр ат метиленхлоридом. Объединенные экстракты упаривают, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают 6,7 r (55%) бесцветных кристаллов, т. пл. 199 — 200 С.

Аналогично получают 1- (диметилфосфинилметил) -5-фенил-, 1- (диметилфосфинилметил)5- (4-метоксифенил) -, 6-хлор-1- (диметилфосфинилметил) -5-фенил-, 1- (диметилфосфинилметил) -7-фтор-5-фенил-, 7-хлор-1- (диметилфосфинилметил) -5-фенил-, 7-хлор-1- (диметилфосфинилпропил) -5-фенил-, 7-хлор-1- (диэтилфосфинилметил) -5-фенил-, 7-хлор-1- (ди-н-пропилфосфинилметил) -5- (2 -фторфенил) -, 7-хлор-1(диметилфосфинилметил-5- (2 -хлорфенил) -, 7бром-1- (диметилфосфинилметил) -5-фенил, 1(диметилфосфинилметил) -7- трифторметил- 5фенил-, 1- (диметилфосфинилметил) -7-нитро-5фенил-, 1- (диметилфосфинилметил) -7-метокси5-фенил-, 1- (диметилфосфинилметил) -8-метокси-5-фенил, 7-хлор-1- (диметилфосфинилметил) -3-метил-5-фенил- и 7-хлор-5- (2 -хлорфенпл) - 1- (диметилфосфинилметил) -3-метил- 1,2, 4,5-тетр агидро-ЗН-1,5-бензодиазепин-2,4- дион.

Предмет изобретения

1. Способ получения 1,5-бензодиазепинов общей формулы где К вЂ” C) — Сз-алкил; R и Кз — одинаковыс или различные, водород плп галоид, трпфторметил, нитрогруппа или С вЂ” С.-алкокспгруппа; Кз — водород или C> — Сз-алкил; n — 1 — 3, о тл и ч а ю шийся тем, что производные

1,5-бензодиазепина общей формулы где R>, R> и R3 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают диалкилфосфинилалкильными соединениями общей формулы

Зо где К и n — как указано выше; Х вЂ” галоид или остаток алкан- или арилсульфоновой кислоты, в присутствии агента металлирования в среде инертного растворителя при 0 †2 С и выделяют целевой продукт обычными приемами.

2. Способ по п. 1, о тл ич а ю щи и с я тем, что в качестве агента металлирования используют гидрид, амид или алкоголят щелочного или щелочноземельного металла.