Способ получения гексагидро -1н-азелиновых производных или их солей

Ig(ф; Ф,Л °, МИ . l:- - . - - . :"; АСАФ

О П "" " Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

<" 460625

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 15.08.69 (21) 1360508/1476793/

/23-4 (32) Приоритет 16.08.68 (31) 39201/68

28.01.69 4694/69 (33) Великобритания (51) М.Кл. С 07d 41/08

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо долам иообрвтоний и открытий (53 ) УД К 547.891.2.07 (088.8) Опубликовано 15.02.75. Бюллетень № 6

Дата опубликования описания 12.12.75

Иностранцы

Джон Фредерик Ковалла и Элэн Чэпмэн Уайт (Великобритания) Иностранная фи рма

«Джон Вайет энд Бразер Лимитед» (Великобритания) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРО-1Н-АЗЕПИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ к ССН2 NH 2

l (Н2)q НМ

OR

Изобретение относится к области получения новых азепиновых производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ основан на известной реакции циклизации органических соединений по атому азота.

Использование известной реакции для получения соединений азепинового ряда привело к получению новых гексагидро-IH-азепиновых производных, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения гексагидро-IH-азепиновых производных общей формулы где R — водород, низший алкил, бензил или низший алканоил, R — низший алкил, R — водород, низший алкил, алкенил, алкин ил, циклопропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, 2 формил, фенацил, или фенэтильная группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, или

Р-бензоилэтильный радикал, в ко5 тором заместитель может быть в бензольном кольце; или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы где R и R — имеют указанные значения, 20 Hal — галоген подвергают циклизации прп нагревании в среде инертного растворителя в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными при25 емами.

В случае необходимости, если R и R — водород, полученный конечный продукт подвергают реакции алкилирования или ацилирования и т. д. для введения соответствующе50 го радикала.

460625

Пример 1. 3- (м-Метоксифенил) -1-метил-З-пропилгексагидро-IH-азепин. а) 18,9 г 2-(м-метоксифенил)-пентанитрила в 20 мл сухого эфира добавляют к 2,35 г перемешиваемой суспензии амида натрия в

250 мл жидкого аммиака. Полученный раствор перемешивают 30 мин и по каплям добавляют 20,5 г 4-йодбутиронитрила в 40 мл эфира. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 4 ч. Добавляют

100 мл эфира, и в течение ночи аммиак испаряется. Добавляют 100 мл воды, органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и отгоняют эфир. Вязкий маслянистый остаток перегоняется при 154 — 164 С/

/0,3 мм рт. ст. и дает 5-циен-5-(м-метоксифенил)-октаннитрил в виде вязкой бесцветной жидкости. в) 7,9 г указанного нитрила нагревают с обратным холодильником со смесью 30 мл этиленгликоля, 2,3 мл воды и 17 г едкого кали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют эфиром.

После подкисления водный слой экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния, эфир упаривают: выкристаллизовывается

5-карбамоил-5- (м-метоксифенил) октановая кислота в виде бесцветных кристаллов в количестве 5,9 г; т. пл. 172 — 174"С. с) 6," r этой кислоты в сухом тетрагидрофуране по каплям добавляют при перемешивании к раствору 7 r алюмогидрида лития в

100 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлаждают и осторожно добавляют 16 мл 5 н. едкого натра. Неорганическое вещество отфильтровывают, отгоняют тетрагидрофуран и получают 5-аминометил-5- (л -метоксифенил) -октанол-I в виде вязкого масла, перегоняющегося при 132 — 138 С/0,005 мм рт. ст. в количестве 3,2 г в виде бесцветного стекла.

Это соединение можно получить также восстановлением этил-5-циан-5-м-метоксифенилоктаноата. д) 4,14 r 5-амино-5-(м-метоксифенил)-октанола-1 растворяют в 20 мл сухого хлороформа, охлаждают до 0 С и насыщают газообразным хлористым водородом. По каплям добавляют 3,8 r тионилхлорида при температуре 0 — 5 С. Когда реакционная смесь приобретает комнатную температуру, ее нагревают с обратным холодильником 2 ч. Хлороформ отгоняют при пониженном давлении; остается масло, которое добавляют к 50 мл воды и нерастворившееся в воде вещество экстрагируют эфиром и выбрасывают. Водный слой подщелачивают раствором бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. После сушки над сульфатом магния эфир отгоняют и получают 3,85 r темного масла, которое растворяют в 100 мл пропанола-2, добавляют 4,0 r безводного карбоната калия и смесь нагревают с обратным холодильником 6 ч, После отгонки пропанола-2 и отделения карбоната калия получают масло, после пе4 регонки которого получают 1,8 г 3-(14-метоксифенил) -3-пропилгексагидро-1Н-азепина в виде бесцветного подвижного масла с т. кип.

1!8 — 120 С при 0,001 мм рт. ст.

5 е) 2,7 г полученного гексагидро-1Н-азепипа гидрируют при 3,1 атм в присутствии 2 мл

40 /о-ного формальдегида, 10 /о палладия на угле (2,0 r) и 100 мл абсолютного этанола.

Теоретическое количество водорода поглоща1р ется за 20 мин. После фильтрования катализатора и отгонки растворителя получают подвижное бесцветное масло, которое обрабатывают 1,3 r щавелевой кислоты в ацетоне. Получают бесцветные иглы оксалата 3-(л4-мето15 ксифенил-1-метил-3-пропилгексагидро-1Н-азепин в количестве 2,32 г с т. пл. 124 †1 С.

Найдено, /о: С 64,3; Н 8,3; N 4,0

С19Н29N98

Вычислено, /о.. С 64,9; Н 8,3; N 4,0.

2р П р и и е р 2. 3(-Метоксифенил) -1-метил-3-пропилгексагидро- l Н-азепин.

3,28 г оксалата из примера 1 нагревают с обратным холодильником с 30 мл 48 — 50 /о-ной бромистоводородной кислоты 3 ч. Бромистый водород отгоняют в вакууме, оставшееся масло сушат повторной перегонкой со 100 мл пропанола-2. Масло кристаллизуют из ацетона и получают 2,28 г тонких белых игл, Перекристаллизация из смеси пропанол-2- и эфир

З> дает гидробромид этого соединения в виде бесцветных гигроскопических игл с т, пл.

118 †1 С.

Найдено, /о. С 58,35; Н 8,15; N 4,35

С18Н28В4Хо.

35 Вычислено, /о. С 586; Н 80; N 43.

Гидробромид можно перевести в свободное основание обработкой водным раствором карбоната натрия и перекристаллизацией из петро, чейного эфира (т. кип. 100 — 120 С), т. пл.

4Р 119 — 121 С.

Найдено, /о: С 77,8; Н 10,1; N 5,3.

С18Н28К9

Вычислено, /о: С 77,9; Н 10,2; N 5,7, Пример 3. 3- (м-Лцетоксифенил) -1-ме45 тил-3-пропилгексагидро-lН-азепин.

1,5 г 3-(м-оксифенил)-1-метил-3-пропилгексагидро-1Н-азепина ацетилируют 6,0 мл уксусного ангидрида в 30 мл пиридина. Получают 1,36 г названного соединения после подщелачивания карбонатом натрия; т. кип.

5р 176 — 178 С/0,01 мм рт. ст.

Найдено, /о. С 74,8; Н 9,5; N 4,8

С18Н27ХО.

Вычислено, /о. С 74,7; Н 9,4; N 4,8.

55 П р и и е р 4. 3 (-л1-Метоксифенил) -3-этилгексагидроазепин (каталитическое восстановление) . а) 70 г 2-(м-метоксифенил)-бутиронитрила по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 18 г амида натрия в 160 мл сухого толуола при 70 С. Затем смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч. Для гомогенизации раствора добавляют 20 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают и медленно

55 добавляют в течение 2 ч к перемешиваемо460625

15

0R

Предмет изобретения

Приоритет по признакам:

ОК

Составитель И. Бочарова

Текред Т. Миронова

Корректор Л. Бракннна

Редактор Л. Емельянова

Заказ ¹ 5052 Изд. ¹ 1334 Тираж 529

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Поди нс юс

МОТ, Загорский филиал

5 му раствору 72 г 1-бром-4-хлорбутана в 20 мл толуола при 10 — 15 С. Реакционная смесь нагревается до комнатной температуры и стоит в течение ночи. Добавляют 100 мл воды, органический слой отделяют и промывают разбавленной кислотой; сушат над сульфатом магния, перегоняют и получают 69,5r бесцветного масла с т. кип. 150 — 15ГС/

/0,005 мм. рт. ст. в) 13,2 г хлорнитрила из п. а) гидрируют при начальном давлении 3,5 атм в присутствии

100 мл метанола, содержащего 75 мл концентрированной серной кислоты, и палладия на угле (10%, 3 г). Подачу водорода прекращают после поглощения 1 моля водорода.

Катализатор отфильтровывают, заменяют новой порцией (3 г) и добавляют еще 5 мл серной кислоты. Поглощается еще 1 моль водорода. После отделения катализатора и отгонки метанола в вакууме продукт растворяют в воде, подщелачивают концентрированным раствором аммиака, экстрагируют эфиром и сушат. После отгонки эфира получа1от 14 r масла. Продукт растворяют в 2 и. соляной кислоте и по каплям добавляют 4 л 1н. раствора едкого натра при 50 С. В течение 2 ч температуру поднимают до 100 С и смесь нагревают при ней в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, упаривают до 1 л и экстрагируют эфиром. Основное вещество выделяют кислотно-щелочной экстр акцией эфирного раствора и отгоняют 3,7 г бесцветного масла с т. кип, 112 — 120 С/0,05 мм рт. ст.

Гидробромид получают обычным способом.

Способ получения гексагидро-1Н-азепиновых производных общей формулы

6 где R — водород, низший алкил, бензил или низший алканоил

R — низший алкил, R — водород, низший алкил, алкенил, алкинил, циклопропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил, фенацил или фенэтильная группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, или бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце; или их солей, отлииаюи1ийся тем, что соединение общей формулы

25 где R и R — имеют указанные значения, Hal — атом галогена, подвергают циклизации при нагревании в среде инертного растворителя в присутствии основания, и полученное

30 при этом азепиновое производное, где R3— водород; или выделяют в свободном виде или далее переводят известными приемами в соединения общей формулы 1 с указанными значениями R и R3 в виде оснований или со35 лей.

16.08.68 при R3 — водород, низший алкил, 40 алкенил, алкинил, циклопропилметил, низший алканоил, формил, фенацил или фенэтильная группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, или — бензоилэтильный радикал, в котором может быть

45 заместитель в бензольном кольце.

28.01.69 при Кз — алкоксикарбонилгруппа.