Патент ссср 453833

ОП И С

ИЗОБРЕ

> 453833

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 22.09.72 (21) 1832412/23-4 (5l) М. Кл. С 07с 169/32

С 07с 169/30 (32) Приоритет 23.09.71 (31) Rl — 445 (33) BHP

Опубликовано 15,12.74. Бюллетень № 46

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 05.05.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы йожеф Тот, Анна Боор, Мате Коватшитш, Золтан Комес, Пироска

Майор, Тибор Коватш, Каталин Гергени, Тамаш Сен, Ева Цайлик, Чаба

Молнар и Шандор Холли (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр P. T.» (BHP) (71) 3 аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-ОКСИСТЕРОИДОВ

LH г- ОН

C=0 ь

Вв

Изобретение относится к новому методу получения 21-оксистероидов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Известен способ получения 21-оксистероидов путем гидролиза защитной 21-ацетоксигруппы.

Однако способ защиты 2-оксигруппы в виде ацетата оказывается неудовлетворительным при проведении реакций раскрытия эпоксидного кольца. Кроме того, последующий гидролиз 21-ацетоксигруппы с целью выхода к физиологически активным 21-оксистероидам требует дополнительной стадии.

Целью изобретения является упрощение пооцесса.

Предлагаемый способ получения 2-оксистероидов общей формулы где R> и R> — атомы водорода или вместе означают двойную связь; Кз — водород или аили Р-гидроксильная группа, R — водород или атом а-галогена, причем Кз и R4 могут также означать вместе двойную связь или эпоксидную группу; Кз — водород или свободная или

5 этерифицпрованная а-гидроксильная группа, и Ко — водород, свободная или этерифицированная а-п дроксильная группа или апли р-метильная группа, причем Кь и R6 вместе могут представлять также изопропили10 дендиоксигруппировку, заключается в том, что сложные эфиры азотной кислоты стероид-21спиртов указанной формулы подвергают ацидолизу взаимодействием с 3 — 20-кратным молярным избытком безводного фтористого во15 дорода в галогенированном углеводороде при температурах ниже 20 С.

Предлагаемый способ основывается на том, что сложные эфиры стероид-21-азотной кислоты по отношению к безводному фтористому

20 водороду ведут себя как основания Льюиса и, следовательно, способны обеспечивать необходимую для ацидолиза диссоциацию фтористого водорода.

По предлагаемому способу в качестве гало25 генированного углеводорода применяется преимущественно хлороформ. Количество фтористого водорода в зависимости от природы исходного стероида, составляет 3 — 20 молей на

1 моль стероида. Для нейтрализации реакциСН;ОН

С=О

25

Состави гель Т. Илюхина

1 сдактор Л. Емельянова

Корректор Е. Кашина

Е. Борисова

Тсхрсд

Заказ 740/4 Изд. № 2025 Тираж 506 ПодписноеЦ1!ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 пр. Сапунова, 2

Типография, онной смеси используется 5%-ный водный раствор бикарбоната калия (рН 6 — 7). По предлагаемому способу сырой 9а-фтор-11р, 21-диоксистероид получается с выходом — 90%, и содержанием выше 90%.

Преимуществом предлагаемого способа является одновременное протекание ацидолиза сложного эфира азотной кислоты и эпоксидного кольца в случае 9Р,11Р-эпоксистероидов, что дает возможность получить в одну стадию

9и-фтор-11р,21-диоксистероид. По предлагаемому способу фторированные стероиды после нейтрализации избыточного фтористого водорода легко выделяются из водных растворов.

Кроме того, предлагаемый способ позволяет избежать применения больших количеств оснований или оснований Льюиса, используемых в известных способах введения фтора в 9а-положение стероидов, осложняющих процесс.

Пример 1. 2 г (0,0043 моля) сложного эфира 9,11(3-эпоксипрегна-1,4-диен-16а,17а,21триол-3,20-дион-16к,17а - ацетонид-21-азотной кислоты растворяют в 30 мл безводного хлороформа, раствор охлаждают до — 50 С и добавляют к раствору 1 мл фтористого водорода (0,05 моля) в 10 мл безводного хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при

0 С и выливают в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната калия. Хлороформную фазу отдсляют, водную часть дважды экстрагируют 10 мл хлороформа. Соединенные экстракты промывают дважды водой по 10 мл, сушат и отгоняют хлороформ в вакууме.

Остаток размешивают с 10 мл диоксана и затем отгоняют диоксан. Освобожденный от растворителя продукт растирают с 20 мл воды.

Осаждающиеся желтые кристаллы отфильтровывают и после сушки перекристаллизовывают из ацетона. Получают 1,49 г 9а-фторпрегна1,4-диен - 11(,16à,17à,21 - тетраол - 3,20-дион16,17-ацетонида, т. пл. 260 — 265 С, выход 80%.

П р и и е р 2. 2,7 г (0,005 моля) сложного эфира 9п-бромпрегна-1,4-диен-l l P,16à,17à,21тетрол-3,20-дион-16а,17а - ацетонид-21-азотной кислоты растворяют в 30 мл хлороформа и осуществляют реакцию с раствором 1 мл (0,05 моля) фторпстого водорода в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 1 методом. Получают

2,05 г 9а-бромпрегна-1,4-диен-11!з,16а,!7а, 21тетрол-3,20-дион-16а,17а-ацетонида, т. пл.

210 — 215 С, выход 83%.

Пр и и е р 3. 1 95 г (0,005 моля) сложного эфира 17а,2l-диоксипрегна-4-ен-3,20-дион-21азотной кислоты подвергают ацидолизу описанным в примере 1 методом. Полу.ают 1,46 г

5 17о.,2l-диоксипрегна-4-ен-3,20-диона, т. пл.

207 — 210 С, выход 85 /с.

Пример 4. 2,03 г (0,005 моля) сложного эфира 1бо.-метнлпрегна-4-ен-17о.,21-диол-3,20дион-21-азотной кислоты подвергают ацидолиI0 зу описанным в примере 2 методом. Получают 1,62 г 16а-метнлпрегна-4-ен-3,20-дион17,21-диода, т. пл. 172 — 175 С, выход 90%.

15 Предмет изобретения

1. Способ получения 21-оксистероидов общей формулы

30 где Ri и Кз — атомы водорода нли вместе озна1ают ДвойнУю свЯзь; Кз — воДоРоД или о.илн 8-гидроксильная группа; R. — водород илп атом а-галогена, причем R3 и R4 могут также означать вместе двойную связь или эпоксид35 ную группу, R;- — водород или свободная или этерпфпцированная о.-гидроксильная группа, и RG — водород, свободная или этерифнцированная и-гидроксильная группа или а- или (3мстпльная группа, причем Кб и Кб вместе мо40 гут представлять также изопропилидендиоксигруппировку, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса осуществляют ацидолиз сло?кного эфира азотной кислоты стеронд-21-спирта вышеуказанной формулы в га45 логенированном углеводороде путем взаимодействия при температуре ниже 20 С с 3 — 20кратным молярным избытком безводного фторнстого водорода.

50 2. Способ по п. 1, отлн iàющийся тем, что в ка .сстве галогенированного углеводорода применяют хлороформ.