Способ получения производных 6а, 16а-ди- метилстероидов1предлагается способ получения новых соединений— 6а, 16а-диметилстероидов, представляющих собой 9а-галоид-'11р-оксипроизводные или 9а-галоид-11- кетопроизводные этого ряда стероидов, обладающие высокой физиологической активностью.известен способ получения галоидгидринов стероидов путем воздействия бромноватистой или хлорноватистой кислотой в присутствии источника катионов брома или хлора, например n-бромацетамида, на а^<"'-стероид. применив известный снособ к соответствующим д9

<щ 44083l

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯ"

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 26.11.71 (21) 1722723/23-4 (51) М. Кл. С 07с 169/30 (32) Приоритет 28.11.70 (31) P 2059310.6 (33) ФРГ

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 22.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клаус Кизлих, Ульрих Керб, Клаус Менгель и Амадео Доменико (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х 6а, 16а-ДИMETHËÑÒÅÐOHÄOÂ

Я,ОЛ

С=О

--СН.

3 сн сн,ов

6=0 сн

Предлагается способ получения новых соединений — ба, 1 ба-диметилстероидов, представляющих собой 9а-галоид-11р-оксипроизводные или 9а-галоид-11-кетопроизводные этого ряда стероидов, обладающие высокой физиологической активностью.

Известен способ получения галоидгидринов стероидов путем воздействия бромноватистой или хлорноватистой кислотой в присутствии источника катионов брома или хлора, например N-бромацетамида, на Л " -стероид. Применив известный способ к соответствующим

Л <" -ба, 1 ба-диметилстероидам прегнанового ряда, авторы получили ряд новых физиологически активных соединений, обладающих ценными свойствами.

Способ получения производных ба, 1 ба-диметилстероидов общей формулы 1 где R означает атом водорода или ацильную группу;

Х вЂ” атом хлора или брома;

У вЂ” окси метил еновая или кар бонильная

5 группа, заключается в том, что М" -ба, lбадиметилстероид общей формулы 2 где R имеет указанное значенис, подвер20 гают воздействию хлорноватистой или бромноватистой кислоты и образующий 9а-хлорили 9о.-бром-11р-оксистероид формулы 1 или выделяют, или 11р-оксигpуппy окисляют до оксогруппы, этерифицированную 21-оксигруп25 пу при желании омыляют и затем при необходимости вновь подвергают этерификации, после чего продукт выделяют известными приемами.

Присоединение хлорноватистой или бром30 новатистой кислоты к Л <1Ц-двойной связи

440831 осуществляют известными приемами. Предпочтительно обрабатывать Л " -двойную связь стероида реагентом, который в присутствии воды в кислой реакционной среде в ходе реакции обмена высвобождает хлорноватистую или бромноватистую кислоту. Наиболее подходящими реагентами для данной цели являются такие, которые образуют галоген-катионы, например дибромметилгидантоин, Nгалогенациламид, особенно N-хлор- или Nбромацетамид, или N-галогенацилимид, особнпо л-бромид или N-хлорид янтарной кислоты.

Для получения 11-кетосоединений общей формулы 1 соответствующие 11р-оксистеpоиды окисляют известным образом, например с помощью хромовой кислоты. Омыление 21-ацилоксисоединений можно проводить известными приемами, например алкоголятом щелочного металла, растворенного в спирте, или водным раствором гидрата окиси щелочного металла или карбоната щелочного металла.

Этерификацию свободной 21-оксигруппы ведут известным способом, например действием ангидрида кислоты или галоидангидрида кислоты на 31-оксистероид в присутствии основного катализатора, такого как пиридин, лутидин, водный раствор двууглекислого натрия.

Исходные соединения общей формулы 2 можно получать путем отщепления воды от известных l la- или 11р-окси-21-ацилокси-6я, 16а-диметил-4-прегнадиен-3,20-дионов или их

Л -соединений.

Пример 1.

А. 6,5 r 11а, 21-диокси-ба, 16а-диметил-1,4прегнадиен-3,20-диона растворяют в 65 мл диметилформамида, смешивают с 13 мл ангидрида уксусной кислоты и 650 мг ацетата свинца (II) и перемешивают 2 час при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь прибавляют по каплям при перемешивании к 300 мл 10 / -ного раствора ацетата натрия, перемешивают

1 час, отсасывают выделившийся в виде осадка продукт, промывают его водой и высушивают в вакууме при 60 С.

Получают 6,5 г 11сс-окси-21-ацетокси-6а, 16а-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого (по степени чистоты) продукта, т. пл.

160 — 164 С, в результате перекристаллизации из диизопропилового эфира выделяют 5,1 r чистого продукта, т. пл. 170 — 171 С.

Б. 5,3 г 11а-окси-21-ацетокси-6а, 16а-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона растворяют в

25 мл сухого пиридина и при перемешивании и охлаждении примерно до 0 С смешивают с

3 мл хлорида метансульфокислоты, добавляемого по каплям. Продолжают перемешивание реакционной смеси 30 мин при 0 С, дополнительно 90 мин при 10 — 20 С и прибавляют по каплям смесь 600 мл ледяной воды и

30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Перемешивают полученную смесь 1 час, отсасывают выделившийся продукт и высушивают его в вакууме при 40 С.

4

Получают 6,3 г 11а-мезилокси-21-ацетоксиба, 16а-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого (по чистоте) продукта, т. пл.

174 †1 С.

В. 6,3 г Ill-мезилокси-21-ацетокси-6а, 16адиметил-1,4-прегнадиен-3,20 - диона растворяют в 120 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 11,5 г безводного уксуснокислого натрия и нагревают в атмосфере азота при перемешивании 6 час при температуре кипения. Затем отгоняют в вакууме около 50 мл ледяной уксусной кислоты при температуре бани около 60 С, остаток добавляют по каплям примерно к 600 мл ледяной воды и смесь перемешивают еще 1 час. Отсасывают продукт, выпавший в виде осадка, промывают

его водой до нейтральной среды и высушивают в вакууме при 40 С, Получают 4,9 r

21-ацетокси-6а, 16а-диметил-1,4,9 (11) -прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта, т. пл. 153 — 163 С.

Г. 6,2 г 21-ацетокси-6а, 16а-диметил1,4,9 (11) -прегнатриен-3,20-диона растворяют в 120 мл чистого тетрагидрофурана и в атмосфере азота при температуре около 20 С смешивают с 50 мл 1 н. раствора хлорной кислоты, Затем добавляют отдельными порциями 9,1 г N-имида бромянтарной кислоты, перемешивают смесь дополнительно 30 мин при 20 С и смешивают затем по частям с раствором 8,6 r сульфата натрия в 1,1 л ледяной уксусной кислоты. Перемешивают смесь

1 час, отсасывают выделившийся продукт, смешивают его с водой и растворяют в

1 20 мл хлороформа. Хлороформную фазу дважды промывают водой, высушивают над сернокислым натрием и перемешивают с активированным углем при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем уголь отфильтровывают и упаривают хлороформную фазу в вакууме при 30 С. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа с диизопропиловым эфиром и получают 5,8 г 9а-бром-11рокси-21-аце гокси-6и, 16и-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона, имеющего температуру разложения 163 — 164 С.

Пример 2. 2,2 r 21-ацетокси-бя, 16п-диметил-1,4,9 (11) -прегнатриен-3,20-диона смешивают с 60 мл тетрагидрофурана, 4,5 г Nимида хлорянтарной кислоты и 25 мл 1 н. раствора хлорной кислоты и выдерживаюг

3,5 час при 30 С. Затем выливают реакционную смесь в ледяную воду, отсасывают выпавший осадок и растворяют его в метиленхлориде, Полученный раствор промывают до нейтральной реакции и упариваюг в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9а- хлор11Р-окси-21-ацетокси-6а, 16а-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-дион, имеющий температуру разложения 219 — 221 С.

Пример 3. 1,9 r 9а-хлор-11Р-окси-21ацетокси-6я, 16а-диметил-1,4-прегнадиен-3,20она суспендируют в 20 мл метиленхлорида и

20 мл метанола, смесь охлаждают примерно

440831

Предмет изобретения

С11,ОБ

С=О

--сн»

I сн сН,oR ! с — o сн

Составитель В, Пастухова

Редактор О. Кузнецова Техред 3. Тараненко Корректор Т. Хворова

Заказ 160711 Изд. № 174 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и откргятий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 до 0 С, смешивают с раствором 120 мг гидрата окиси калия в 4 мл метанола и перемешивают 10 мин. Массу затем нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют хлороформом, промывают хлороформную фазу водой и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9-хлор-11р-21-диокси-6сс, 16а-диметил-:1,4-прегнадиен-3,20-дион, имеющий температуру разложения 232 †2 С.

Пример 4. 800 мг 9а-хлор-11Р-21-диокси6а, 16а-диметил - 1,4-прегнадиен-3,20-диона растворяют в 8 мл пиридина, охлаждают смесь до — 10 С, смешивают по каплям с

0,96 мл хлорангидрида изомасляной кислоты где R означает атом водорода или ацильную группу;

Х вЂ” атом хлора или брома; где R имеет указанное значение, подвергают воздействию хлорноватистой или бромноватистой кислоты, образующийся

9п-хлор- или 9а-бром-11Р-оксистероид формулы 1 или выделяют, или 11р-оксигруппу окиси выдерживают 60 час при температуре око-. ло 0 С. Затем выливают реакционную массу в ледяную воду, отсасывают выпавший продукт, промывают его водой и высушивают в вакууме при 40 С. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 9п-хлор-11р-окси21-изобутирилокси - 6а, 16а-диметил-1,4-прегнадиен-3,20-дион, т. пл. 207 — 209 С.

1. Способ получения производных ба, 16и, 15 диметилстероидов общей формулы 1

Y — оксиметиленовая или кар бонильная группа, отл ич а ющи йся тем, что А<1 6а, 16а-диметилстероид общей формулы ляют до оксогруппы, этерифицирован20 ную 21-оксигруппу при желании омыляют и после этого при необходимости вновь этерифицируют, после чего выделяют известными приемами.