Способ получения производных кортикостероидов

 

<»)Д ДД() ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимое от авт. свидетельства— (22) Заявлено 16.03.72 (21) 1760375/23-4 с присоединением заявки M— (32) Прворитет— (51) М. Кл. С 07с 169/26

Государственный комитет

Совета Мыннстров СССР ло делам изобретений н открытий (53) УДК 547 689 6..07 (088.8) Опубликовано 15.05.74. Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 07.05.75 (72) Авторы изобретения

А. А. Ахрем, И. С. Левина и Ю. А. Титов (71) Заявитель Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КОРТИ КОСТЕРОИДОВ

СН 0R

СО

Л

Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений, являющихся производными .кортикостероидав с КоНденсированными в положении 16, 17 циклогексановыми кольцами, обладающих потенциально физиолагической активностью.

Известен способ получения пентациклических производных прегнана, заключающихся в том, что ацетат дегидрапрегненолона подвергают взаимодействию:с соответствующим диеном и процесс ведут в присутствии кислоты Льюиса, после чего выделяют целевой продукт известными приема ми.

Однако из пентаранав ряда прегнана не удается получить .производные,кортикостероидов непосредственным введением в 21"положение окси- или ацетоксигруппы вследстствие стерической затрудненности Р-боковой цепи при С т между кольцами D и Е.

Осуществляя процесс са.-ласно предла1гаемому способу, избегают указанных трудностей и получают новые пятициклические производные кортикостераидов, обладающие потенциально физиологической активностью.

Предлагается способ ;получения производных кортикостероидав общей формулы где R — атом водорода или ацетильная группа, R, ы Ке — водород или ал кил, Х вЂ” либо два атома водорода, либо атом водорода и гидроксильная группа, либо атом кислорода, заключающийся в том, что 17аокстегероизводное соответствующего 21-ацетокстеп регнендиона-3,20 подвергают взаимодейспвию с уксуоным ангидридом в присутствии п-толуолсульфокислоты, образующийся

17,,21-диацетат обрабатывают безводным ацетатом калия в среде диметилформамида при нагревании, при этом получают соот ветствующий Л 6-17,21-диацетат, который:подвергают взаимодействию с диеном общей формулы

427930

СНгОАс

СО

СНгОАс

СО

СНгОАс

СО

" .0H

КОАс

ДЕФА

Ас О

Ts0H

Ас та Х=Hг

16 Х=О

Па Х=Нг

Пб Х=О

III X--Нг

ШЬ Х-О

СН,OR

СО

Б! г. Н,О

V R=Ac; Х=О; В; — Вг=Ме

НИ В=Ас Х=Нг R ц=Н

Жа R=Ac; Х=Нг, R,=Rг=1"1е где R, и R2 имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя, например хлористого метнлена, в присутствии кислоты Льюиса, например безводного бромистого алюминпя, с;последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Ацетилироваяие кортексолона (I а) проводят преимущественно прн температуре

75 — 85 С и получают 3,17,21-триацетат (II а).

Соответствующее 11-кетосоединение (I I б) получают взаимодействием 21-ацетата кортизона (l б) с хлористым ацетилом в среде диметилформамида прп нагревании.

Для,получения Л -соединений (111 а) и

Пример 1: а) 1,5 г 21-моноацетата 17,2!-диоксипрегнен-4-диона-3,20 (I а), 0,45 г п-толуолсульфокислоты и 6 л л уксусного ан гидрида нагревают на водяной бане при 80 3 час. Реакционную смесь выливают при перемешивании в 50 мл воды, вы павшее полукристаллическое масло растирают до получения кристалличеекого порошка, который отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат на воздухе. Получено 1,60 г 3,17,21-триацетоксипре гнадиен-3,5-диона-20 (I I а) с т. пл. 137—

147 (водный ацетон). б) 1 г 3,17,21-триацетоксипрегнадие н-3,5она-20 (II а), 0,5 г безводного (безв.) AcOK и 8 мл диметилформамида нагревают в токе азота при 105 — 110 в течение 9 час. Реакционную смесь после охлаждения выливают в холодную воду и выпавший порошок отфильтровывают. Получено 0,85 г сырого 3,21диацетоксипрегнантриен — 3,5,16-она - 20 (I I I а), который после хроматографической очистки и перекристаллизации имеет т. пл. 118 — 138 С.

Спектр ПМР (СВС1 ): синглеты при 0,88 м.,д. (3H, С вЂ” 18 — Н), 1,10 м. д. (ЗН, С вЂ” 19 — Н), (I I I б) нагревают соединения (11 а) и (11 б) с безводным ацетатом калия в диметилформамиде. Диеновую конденсацию Л -б-соединений (III а) и (III б) с соответствующим диеном проводят при комнатной температуре я получают пентараны (IV) и (V), строение которых подтверждено физико-химическими методами. Таас, в ИК-,опектра х аддуктов (IV) и (V), в отличие от исходного диенофила

10 (III а) или (III б), отсутствует полоса сопряженного кетона при 1670 см, вместо нее появляется полоса 20-кетогруппы при 1700—

1705 сл — . Приведены также спектры ПМР соединений формулы (ll), (111) и пентара15 нов (IV) и (V), подт1верждающие структуру этих соединений.

2,01 и 2,06 м.,д. (ЗН) и сигналы олефиновых протонав при С6, С4 и С 5,26, 5,60 и 6.65 м. д. соответственно. в) 0,95 мг 3,2l-диацетоксипрегнантриен3,5,16-она-20 (III а) в 35 л л СН С1 прибавляют к раствору 0,58 мг безв. А!Вг, в 30 лы

СН С1 и затем добавляют 1,8 мл 2,i3-диметилбутадиена-1,3. Реакционную смесь выдерживают 1 час при комнатной температуре.

После этого небольшими порциями добавляют еще 0,8 г безв. AIBr, в 30 мл СН С12, и оставляют на 3 час. Затем реакционную смесь разбавляют водой, перемешивают до посветления, органический слой отделяют, промывают водой и бикарбонатом натрия до нейтральной реакции и сушат MgSO4. Сырой продукт реакции, полученный после упаривания растворителя, очищают,продавливанием через колонку с силикавелем. При элюировании смесью гексана и эфира (2: 3),выделено 0,5 г 4,5 -,диметил-Л"-циклогексено-(1,2, 16,17)-21-ацетокси-Л4-прегнендиона-3,:20 (IV а) с т. пл. 171 — 175 С (ацетон — гексан).

40 Найдено, %: С 76,99; Н 9,28.

С 9Н4004.

427930

5 !

О !

35

45

Вычислено, %: С 76,95; Н 8,91.

Спеапр ПМР (CDCI ): син глеты tnpn

0,76 м. д. (ЗН; С вЂ” 18 — Н), 1,10 м. д. (ЗН;

С вЂ” 19 — Н), 2,10 м. д. (ЗН; метильная гр уппа в 21-ацетате), 1,63 м. д, (6Н; С вЂ” 4 и С вЂ” 5 — Н), сигнал олефинового.протона при С4сб 5,63 м. д.

Пример 2. Исходное соединение (III а) получено аналогично примеру 1 (пункты а и б) . 1,6 г 3,21-диацетоксипрегнантриен-3,5,16она-20 (III a) в 50 л л СН С4 прибавляют к распвору 1 г безводного AIBr в 50 ял СН С! и пропускают через раствор ток сухого бутадиена-1,3 в течение 3 час. Затем небольшими порциями, приливают через капельную воронку раствор 1,25 г безводного Л1Вгз в 40 лл

СН-Cl> и через 1 час реакционную смесь при энергичном перемешивании разлагают водой. Органический слой отделяют, промывают водой и раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции и сушат MgSO4. Неочищенный продукт, полу1ченный после удаления растворителей, очишают продавливанием через колонк|у с силикателем. При элюировянии смесью гексана и эфира (2: 3) выделяют

0,85 г Л4 -цикл о ге к сено-(1,2,16,17)-21-ацетокси-Л4-прегнендиона-3,20 (IV б) с т. пл. 162,5—

164,5 (ацетон — гексан) .

Найдено, о о: С 76,25; Н 8,55.

С27Н3604

Вычислено, ",. -: С 76,38; II S,55.

Спектр ПМР (СОС1 ): синглеты при

0,73 м, д. (ЗН; С вЂ” 18 — Н)б, 1,10 м. д, (ЗН;

С вЂ”.19 — Н), 2,06 м. д. (ЗН; метильная группа в 21-ацетате), сигналы олефиноваго протона при С вЂ” 4 (5,63 м. д.),и при С вЂ” 4 и С вЂ” 5 (l5,77 м. д.).

Пример 3: а) 10 г 21-ацетата кортизона (I б), 10 мл свеяе перегнанного диметилформами да и 60 л!л хлористого ацетила кипятят с обратным холодильником 14 час. После охлаждения реакционную смесь небольшими порциями выливают в лед, выпавший порошок отфильтровывают, промывают на фильтре водой. После перекристаллизации из водного ацетона получено 8,35 г 3,17,21-триацетатя прегна-3,5-диен3,17,2-триол-11,20-диона (II б) с т. пл. 120—

123 С. ИК-спектр (КВг): 1250, 1645, 1702, 1735 и 1755 см . Слект р ПМР (CDCI>):

0,68 м. д. (ЗН; С вЂ” 18 — Н), 1,12 м. д. (ЗН;

С вЂ” 19 — Н), 2,01 м. д. (6Н; С вЂ” 21 и 17 — ацетаты), 2,12 м. д. (ЗН; З-ацетат), 5,30 и 5,50 (1Н; С вЂ” 4 — Н и С вЂ” 6 — Н). б),3,8 г 3,17,21-триацетата прегна-3,5-диен3,17,21- приол- 1.1,20-диена (I I o), 1,3 г безв.

КОЛс и 28 мл диметилфор мамида IEIaгревают при перемешлвании в токе азота при

105 †1 С в течение 5 час. Реакционную смесь выливают в лед, выпавший осадок отфильтровывают и сушат на .воздухе. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем получено 1,7 г кристаллическаго

3,21-диацетата прегна-3,5, 1 б-триен-3,21-диол11,20-диона (I II б) с т. пл. 116 — 124 . ИКспектр (КВг): 1200, 1230, 1590, 1645, 1680—

1690, 1755 сл — . Спектр ПМР (CDCI ):

0,80 м. д. (ЗН; С вЂ” 18 — Н), 1,10 м. д. (C — 19— — Н), 2,01 м. д. (ЗН; 21-ацетат), 2,06 м. д. (ЗН; З-ацетат), 5,28, 5,51 и 6,70 м. д. (Н; С вЂ” 4, С вЂ” 6 и С вЂ” 16 — Н). в) Раствор 0,38 г 3,21-диацетата прегна3,5,,16-триен-3,21-диол-11,20- диона (III б) в

12 л!л СН С1 приливают к раствору 0,21 г безв. ЛIВгз в 12 лл СН С1 и добавляют 1 «л

2,3-диметилбутадиена-1,3. Через 2 час к реакционной смеси добавляют еще 0,13 г безв.

A1Br, в 5 .ял СН С1 и еще через 1 час 0,17 г

A!Br, в 5 л л CH CI . Через сутки реакционную смесь разбавляют водой, перемешивают до посветления, органический слой отделяют, промывают водой и сушат hkgSO< Масло, полученное после удаления растворителя, хроматографир|уют на колонке с силикагелем.

При элюировапии системой гексан — эфир (1: 1) выделено 0,08 г 21-ацетата 4,5-диметнлЛ"-циклогексено-(1, 2, 16, 17)-прегн-4-ен-21ол-3, 11, 20-триона (V), который после перекристаллизации из смеси эфира и гексана имеет т. пл. 172 — 176 . ИК-спектр (KBr): 1620, 1670, 1702, 1745 c,n- . ПМР-спектр (СРС1,, б): синглеты при 0,75 м. д. (ЗН; С вЂ” 18Н) н 1,35 м. д, (ЗН; С вЂ” 19 — Н), 2,10 м. д. (3Н; метильная группа в 21-ацетате), 1,66 м. д. (шестипротонный синглет метильных групп при двойной связи в кольце E) и сигнал олефинового протона при С вЂ” 4 с центром при 5,66.

Предмет изобретения

СН>оа

СО

R — ятом водорода или ацетнльная гр уппа, Rt и R — водород или алкил, Х вЂ” либо два атома водорода, либо атом водорода ti гидроксильная группа, либо атом кислорода, отличающийся тем, что

17а-оксипроизводное соответствующего 21-ацетокси прегнендиона-3,20 подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в присутствии fl-толуолсульфокнслоты, образующийся

17, 21-диацетат обрабатывают безводным ацетатом калия в среде диметилформамида прн напреэа нии, при этом получают соотвегствующий Л 6-17, 21-диацетат, который подвергают взаимодействию с диеном общей формулы пде

Способ получения производных кортикостероидов общей формулы

427930 где R и R2 имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена, в присутствии кислоты Льюиса, например безводного бро5 мистого алюминия, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Составитель В. Пастухова

Техред Л. Акимова Корректор В. Гутман

Редактор Е. Хорина

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Заказ 62/319 Изд. № 1582 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5