Патент ссср 424352
ОЛИ
ИЗОБРЕТЕН Ия ( Социалистических Республик К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 15.11.68 (21) 1283332!13873271 23-4 (51) М. Кл, С 07с 169!30 С 07с 169/32 (32) Приоритет 17.11.67 (31) 16101/67 (33) Швейцария Опубликовано 15.04.74. Бюллетень № 14 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088,8) Дата опубликования описания 03.11.74 (72) Авторы изобретения Иностранцы Георг Аннер, Людвиг Эманн и Ярослав Калвода (Швейцария) Иностранная фирма «Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕНОВ сн,в, 0 10 СНР, 0 СН; 15 сН, Изобретение относится к области получения новых соединений ряда прегнана, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов. Известна реакция присоединения бромноватистой кислоты к циклу С «стероидного скелета» с образованием бромгидрина, который при обработке основаниями дает окиси. Предлагаемый способ получения новых галогенпрегнадиенов формулы 0 где R — свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, н н Ке — - группа. или ОН ОСОСН, Х вЂ” — атом фтора или R> вместе с Х— 9р, l l P-эпоксигруппа, 1 — атом водорода, свободная или этерифицпрованная в сложный эфир оксигруппа, заключается в присоединении вещества, об5 разующего бромноватистую кислоту, преимущественно в присутствии надхлорной кислоты, по 9р, 11р-двойной связи соединения формулы где Ri u Y имеют указанные значения, от по20 лученного бромгидрина обработкой основным агентом, преимущественно ацетатом щелочного металла, в среде низкоалифатического спирта отщепляют бромистый водород, полученное 9р,11Р-эпоксисоединение обрабатыва25 ют фтористым водородом или отдающим фтористый водород соединением и в целевом продукте защищенную 21-оксигруппу переводят известными приемами в свободную оксигруп424352 II) или свооодп!о 21 (1к Ift (ii,tttt) пер(1 (0!я( простой или сложный эфир известны и ириел а ми. В качестве вспсествя, Оорязующсго бромпоLBòHcTól0 кислоту, применяют X-бромсукцш(- 5 им.ид. Пример 1. 32,4 г Л -ба-фтор-2-zooð-1бхметил- l l Р, I 7o.-диокси-21-ацетсккси — 3.20-диоксопрегнадиепа растворяют в 165 мл ииридпна. Перемешивая в атмосфере азота, lioдливяюг 10 раствор 17,1 г N-оромсукцинимида в 285 мл ииридина в течение 10 мин fpll 20 — 25 "С. IiA ричневую реакционную смесь затем охлаждB1от до минус 12 — 13 С. Затем подают ри постоянном и все увеличивающемся охллкдснпи 15 от — 12 до — 20 С в течение 50 — 70 мин нс СЛИП!КОИ! СИЛЬНЬIМ ИОТОКОЛ! ДИОККСЬ CCPhl ДО тех иор, пока в реакционном р tc«;ope:1своз— м(12(сно больше оонаружить активного оромя. Диокись серы вводят сщс 15 -20 мпн. После 20 прекращения охлаждения к коричневой, частично кристаллической реакционной смеси прилиьают по каплям сначала медленно !Ioтом все быстрее в течение 1,5 — 2 час 2250 мл годы, причем при постепенном повышении 25 температуры до 20 — 25"-С медленно выкрисГ:lллизов1>lвястся рсакциоппыЙ 21роду1<т. Продукт фильтруют на путче, промывают 1000 мл воды и сушат в вакууме при 50— 60" C. Выход составляет 29,1 г Л 1 "", 6L-фтор- 30 2-хлор-!бг.-мстил-17сс-окси-21 — я цетокс и-3,20диоксопрегнатриена, т. пл. 128 †1 С. 20 (сс)о = — 8 (с= — 1.0 ((/ в хлороформе). 7.„,,;, (этиловый спирт высшей о !и(1ки) 247 им с = == 15900) . П р и м ер 2. K раствору 5,00 г Л! ".(11-2хлор-ба-фтор-1бх-метил-3,20 - диоксо-11 .17ядиокси-21-ацетокси-прегнатриена в 60 мл абсолютного (абс.) диоксана и 7,5 мл 0,5 н. над- 40 хлорной кислоты прибавляют по каплям в темноте при перемешивании при 18 — 20 С в течение 15 мин 2,34 г Х-бромацетамида в 40 мл ябс. диоксана и затем перемешивают в течение 4 час в атмосфере азота в гемнс1.гс при 45 комнатной температуре. Затем прибавляют по каплям в течение 10 мнн 15 мл 10О(о-ного раствора тиосульфата натрия (обесцвечивание) и после этого в течение 15 мин 100 мл воды llplt 18--20 С. После медленного прибавления рас- 50 твора 1,5 г гидрата окиси натрия в 15 мл воды и 10 мл метанола приблизительно при 20 С красноватую смесь перемешивают в течение 1 «ас в атмосфере азота прп комнатной температуре. Приблизительно при 10=С при- 55 бавляют по каплям в течен !с 30 м1ш 400 мл fIoäû; затем фильтруют осяждающееся вещесгво на путче, промывают водой, растворяют в мстиленхлориде, раствор сушат няд сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, 60 получаемом с помощью водоструйного насоса. Из желтой пены (4,64 г) получают после обрызгивяния простым эфиром и повт(1рп(1го растворения из смеси метплсихлорида, метанола и простого эфира 3,18 г !ис !ого 41 -2- 65 . iol>-t)": s0. i il, i 1(1, ! (Оь и i - .",, Ii чи 1 ! 7я,2! -д1101ссиирсг t;iд:tet!;i, г. ил. 200 --202=С.. 20 () о = — 10+-1 (с=0,964). В ультрафиолетовом спектре 7.„,„;, = — 254 нм в=-!5500). H инфракрасном спекtpo 1олосы ири 2.77, 2,85 5,84 597, 6.03, 620, 8.80, 9,37, 9,90, )0,((), 10,95 и !1,87 мкм. Пример 3. 1,80 .- Л(- -2-хлор-бсс-фтор-16(мстил-9p,! l р-оке(по - 3,20-диоксо-1бх,21-диокс!1ирегнядиена растворя(с1т г 10 мл !11ридина .:1 10 мл ангидрида уксусной кислоты и Оставляют сгоять в течение 15 час при комнатной :емисратуре. Прозрачный 2келтый раствор Ilp ремешивяют в течение 30 мин после выливаи1гя на ледяную воду и затем экстр агируlo i два раза хлороформом. ()ргB!Ilfческие фазы Iio очереди промывают Во.toé, разбавленной сер-! 10й кислотой (льдом, водой, 1(асыщенным раствором бикарбопата натрия), льдом и еще раз водой, пока 01111 нс ссанут нейтральными, сушат над сульфатом натрия; вьшаривают досуха II вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Из желтоватого масла (1,89 г) получают после обрызгивания простым эфиром и однократного повторного растворения из смеси метиленхлорида и простого эфира 1,23 г чистого 21-яцетата названногO :!сходного вещества, т. Ил. 184 С. В 1лырафиолетовом спектре 7„,,„;, =254 нм (в=-15400) 20 (в этащ1ле). (к)o =5-+2- !с=0,580 в . лороформс). В инфракрасном спектре по lOctf прif 2,75, 5,70, 5,75. 5,96, 6,18. 7,25, 8,!2, 9,40. 9,35 ,i 10,95. Пример 4. 2,62 г полученного в предыду(цсм примере ацстата 1И1дают в полиэтиленовый сосуд к 60 мл аддукта мочевины-фтористого водорода (1: 1,325) и перемешивают в течение 40 час без досту.-са воздуха тефлономагниевой мешалкой при 3 С (+-1 С). Суспензшо выливают при перемешивании на 700 г льда и 200 мл концентрированного аммиака и после этого доводят ледяной уксуснсой кислотой до р1-1 7. Осажда10щесся в щество фильгруют ня путче, промывают водой, раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, получаемом с помоIlIhIo водострусгного насоса. Получаемые коричневые кристаллы (приблизительно 2,8 г) фильтруют в смеси толуола и уксусного эфира (4:1) через 120 г силикагеля. Полученные фракции растворяют в метиленхлориде при нагревании, после концентрирования ири нормальном давлении и прибавления пе(н1льшого количества простого эфира получают 1,06 г чистого 41 -2-хлор-б:.,9сс-дифтор-1би-метил-3,20 — диоксо - 11(3,17я-диокси21-ацетоксиирегнадиен а, т. пл. 202 — 204 С. Маточный раствор также содержит после тонкослойной хроматографии 95,7(, этого .1родукт;1, (il о =---1-48+-2 (c=0,497). В УФ-спектре 7.""":=246 нм (в=15 800). В ИК-спектре (Nujol) полосы при 2,82, 5,70. 576 б !5 783 874 с) 37 99! 1050 !095 и 11,25 мкм. 424352 сн;в, 0 15 0 ! СН,Р! -Y сн Составитель Г, Жукова Текред Л. Акимова Корректор В. Кочкарева Редактор Е. Хорина Заказ 2458/9 Изд. Ne 1524 Тираж 50б Позггнсное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий Москва, Ж-35, Раушск!!я наб., д. 4/5 Типогра!1!ия, пр. С;!п .нов!!, 2 I1 1! H м е р 5 9,4 г А- - бд фтор .хлор 16се метил-11р,17сс-диокси-21-ацетокси - 3,20-диоксипергнадиена растворяют в 400 мл метанола, нагревая до кипения, и пропускают азот. После этого охлаждают полученный раствор в токе азота до 1 — 3 С и прибавляют в течение 15 — 30 мин по каплям раствор 1,7 г бикарбоната натрия в 50 мл воды. Реакционный раствор затем продолжают перемешивать в течение ночи при 1 — 3 С в токе азота, причем постепенно выкристаллизовывается реакционный продукт. Ход омыления контролируют посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя смесь толуола и уксусного эфира (1: 1) в качестве растворителя. После омыления в течение 10— 15 час в реакционном растворе невозможно больше обнаружить исходного материала. Теперь реакционную смесь выгружают в 2 л воды. Экстрагируют несколько раз метиленхлоридом, промывают экстракты по очереди несколько раз водой, сушат их над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают совершенно. Выход кристаллического сырого продукта 7,65 г, т. пл. 175 С. Продукт является чистым в тонкослойно-хроматографическом отношении (силикагель, толуолуксусный эфир 1:1), Для дальнейшей очистки кристаллизуют слегка желтоватый сырой продукт из уксусного эфира, причем сначала получают 2,87 г Л!4-6афтор-2-хлор-16се-метил- l l р,17сс — 21 - триокси3,20-диоксопрегнадиена, т. пл. 180 С 1181— 182 ) . Из маточного раствора получают после сгущения дополнительные количества того же продукта. Предмет изобретения Способ получения галогенпрегнадиенов формулы где 1, — свободнав или зтерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, Н,,Н Й вЂ” группы или ОН ОСОСН, Х вЂ” атом фтора илп R вместе с Х вЂ” 9р,11рэпоксигруппа, Y — атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа. 10 о тл и ч а ю шийся тем, что соединснис формулы где R! и Y имеют указанные значения, обра25 батывают веществом, образующим бромноватистую кислоту, от полученного бромгидрина обработкой основным агентом отщепляют бромистый водород, полученное 9р,11р-эпокспсоединение выделяют нли обрабатывают фто30 ристым водородом или отдающим фтористый водород соединением и в целевом продукте защищенную 21-оксигруппу переводят известными приемами в свободную оксигруппу или свободную 21-оксигруппу переводят в простой 35 или сложный эфир известными приемами. 2. Способ по и. 1, отличающийся тем, гго в качестве вещества, образующего бромноватистую кислоту, упогребляют N-бромсукцинимид. 40 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что присоединение бромноватистой кислоты осуществляют в присутствии надхлорной кислоты. 4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся 45 тем, что отщепление бромистого водорода проводят ацетатом щелочного металла в среде низкоалифатнческого спирта. 5. Способ по пп. 1 — 4, отлич ающийся тем, что расщепление 9Р,11р-эпоксигруппы 50 проводят в среде органического растворителя, 
