Способ получения ацетата 6 -фтор -16 , 17 - изопропилидендиоксипрегнен-4-ол-21-диона-3,20

ОЛ НСАЙИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Go!03 онетсим", СОЦМапнаТНЧЕа4ЦК

Республик (и) 426465 (61) Дополнительное к авт. синд-ву (22) Заявлено 22.12.71 (21) 1729021/23-4 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет— (43) Опубликовано 05.07.76,Бюллетень № 25 (45) Дата опубликовании описания 23.10.76. (51) М. Кл.

С 07 3 5/Оь.

ГОЩДОЙОТВОННЫЙ НОМНТВТ

ВОВОТО МНННОТУОО MN

III9 ДОЛОМ НЗОфОТОННЙ

Н ОТНУМТНЙ (Я) ДК 547.689.6..07 (088.8 ) (У2) Автори изобретения

Г. C„, Гриценко, 3. Л. Пряхина, Т. И. Гусарова и Н. В. Самсонова

Всесоюзный научноисследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛБЕТЛТЛ бс .-. ФТОР-16d, 1 7 Ж вЂ” ИЗОП РОПИЛИДЕНДИОКСИПРЕГНЕ Н-4-ОП-2 1-ДИОН Л-3,20

Jl

Изобретение относится к способу получения ацетата 6 л--фтор-16, 17 — изопропилидендиоксипрегнен-4-ол-21-диона-З, 20, ключевого промежуточного продукта в синтезе высокоактивного кортикостероида — синалара.

Известен способ получения ацетата бс :ф тор-- II 64 1 7сгтизо протрулидендиоксипрегнен"-4-ол= 21-диона-3,20, заключаюшжЪся в том, щ что из 21-ацетата прегнен-5-тетрол-3 Р,3 64, 17d; 21 — оиа -20 получают 164, 17 d.—

--ацетонид под действием ацетона и хлорной кислоты, далее подвергают бромфторированию

6 --связь и образующийся при этом 21 — 5

5(6)

-ацетат 5 -бром-6g -фтор-16..l, 174. -изоаропилидендиоксипрегнаидиоп- ЗР. 21 -оча-20-Окисляют реиентом Джонса, после чего дегидробромируют сухим хлористым водороgf «м B ацетоне Однако известный спо об я предполагает вьщеление промежуточнык продуктов на каждой стадии Gpoveoca, Кроме тосг ог. ве исходног- - продукта готовый 21 -апета, Введение же 21 — ацетоксигруппы в стерои- 2ь ды прегнанового ряда преставляет собой известные трудности.

Цель изобретения — упрошенне процесса получения ацетата ббфтор-16 di, 178.,— èçîпропилидендиоксипрегнен- 4-ол-2 1-диона-З, 2 (Предлагаемый способ получения ацетата

6 d. ôòîð-16Й, 17al -изопропилидеядиоксинрегнен-4-ол-21-диона-3,20 заключается в том, что 5 21 - дибром — 6$ фгорпрегна1 триол-Зр, 16Й, 17eL, он-20 ацетоксилируют в 21-положение под действием ацетата калия в ацетоне, непрореагировавший апвтат калия отфильтровывают и к реакционному раствору последовательно прибавлпот хлорaq -î кислоту для получения ацетоилда и затем реагент Джонса, после чего проду т оки. леиия вьщеляют, обрабатывают хлористым ei дородом в ацетоне и выделяют целевой продукт известными приемами.

По предлагаемому способу взаимодейст-вие 5с 21-дибром-6 3-фторпрегнантриол-,, 1М,17о(-она- -0 с ацетатом калия в ацетоне протекает с избирательным замешениен

426465 го водорода при комнатной температуре. Затем раствор выливают в охлажденный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают.

Составитель Т. Илюхина

РедакторТ. Никольская Текред О. Луговая Корректор Н

Заказ 4621/190 Иад. М 190 Тираж 723 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий

Москва, П3035, Раушская наб., 4

Филиал ППП "Паз;нт", г. Ужгород, ул. Проектная. атома брома у С-21 на апетоксигруппу без отщепления 5й.-брома.

Предлагаемый способ отличается проведением трех реакций: ацетоксилирования по

С-21, получения 16o(,17<-ацетонида и окисления 3-окси- в 3-кетогруппу в одну технологическую операцию путем последовательного прибавления реагентов (ацетат калияхлорная кислота и реагент Джонса) к раствору стероида в ацетоне без выделения промежуточных продуктов

Пример 1,2г 5d„21-дибром-6j3фторпрегнантриол -3 Р, 1 бс(, 1 7о(-она-20 растворяют в 30 мл ацетона, добавляют 1 г аце-15 тата калия и смесь кипятят 1 час на водяной бане. Полноту превращения контролируют с помошью гонкослойной хроматографии (ТСХ), 21-Ацетат 5c(-бром- 6 р-фторпрегнантетрол—

-3 Р 16А. 17о(-21-она-20-имеет R т0,5 в ор системе гексан — этилацетат (1: 1)на силуфсле (пятно исходного с R 0,68 отсутствует) ..

Реакционную массу охлаждают, осадок ацетата калия отфильтровывают. К полученному раствору прибавляют 1,5 мл 57%-ной хлорной кис- я лоты и выдерживают реакционную массу при комнатной температуре 1 час. По истечении этого времени на ТХС присутствует только одно пятно 2 1-апетата 5- /-бром- 6 -фтс.";

-16К, 1 7c(— изопропилидендиоксипрегнандиол- 30

-3 Р, 21-она-20 с К 0,64. Реакционный раствор охлаждают до О С, к нему прибавляют при перемещивании 8 и, раствор хрс мовой кислоты„содержащий серную кислоту, до тех пор, пока не появится устойчивое ко- 35 ричневое окрашивание реакционной массы.

Q выдерживают 5 мин при 0 С затем реакционную массу выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат безвод-4О ным сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме„

Остаток, 1,1г 21-ацетата 5а(.-бром-6 p — фтор-16М, 1 7о --пзопропилидендиоксипрегнан-3,20-диона (Я 0,76), растворяют

45 в 25 мл сухого ацетона и в течение 1,5час пропускают в раствор ток сухого хлористоПолучают 0,5г(48% в расчете на исходный 5о(., 21-дибром- 6 Р-фторпрегнантриол-3P, 16o(, 17 ) 21-ацетата 6Ф-фтор-16м, 1 7o(-изопропилидендиоксипрегнен-4-ол-21о

-диона-3,20; т. пл. 292-293 С(из ацетона); (d ) +100 (1%, СНС ), P О,41 (силуфол, гексан-этилацетат, 1: 1 ) .

УФ-спектр: h, 236 нм, 3q с. 4,29.

ИК-спектр, см 1: 1751 (ОАс), 173 1 (СО),1680, 1625 (=С-О) „1240, 1060-1092.

Спектр ЯМР (в хлорформе, д м.д.): 0,63 (18 СН ), 1,2 (19 СН,), 1 13 „1 41 (C УСМ5 2 1 (СООН 1

Йайдено%: С 67,28; H 7,71; F 4,10.

С Н„О

Вычислено:4: С 67,5; Н 7,63; Р 4,11.

Литературные даннь1е: т. пл. 287-289 С, 1< ) +114 (1%, СНС() и т.пл. 295-296 С, о -М

Щ+ 104 (СНС8 ); ИК-спектр, см

1751, 1240(ОАс). 1730(О О),1684, 1626; УФ-спектр: 236 нм. Р о 4,23.

Формула изобрете ния

Способ получения ацетата 6с(.-фтор-16<, 1 7с — изопропилидендиоксипрегнен -4-ои-2 l-диона-3,20, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, 5d-, 21-дибром- 6 P ôòîðïðåãíàíòpèîn- 3 Р, 16е(., 1 7 а(. — он - 20 ацетоксилируют под действием ацетата калия, непрореагировавший последний отфильтровывают и к реакционному paci вору послед ательно прибавляют хлорную кислоту и затем реагент Джонса, после чего продукт окисления выделяют, обрабатывают хлористым водородом в ацетоне и выделяют целевой продукт известными приемами,