Способ получения 16,17-замещенных 5 -бром-6 фтор-21- ацетоксипрегнанонов-20

 

O П И С А Н И Е»438262

ИЗОБРЕТЕ Н И Я

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61 )Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 19.06.72 (21) 1800338 23-4 (51) М Кл С 071 5/00 с присоединением заявки— (23) Приоритет— (43) Опубликовано 05.03.76. Бюллетень че 9 (45) Дата олубликова гяя 0lllсан: я 1 .07.76

Государственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений н открытий

i 53) УДК 547.689.6.07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Г. С. Гриненко, 3. А, Пряхина, T. И. Гусарова и Н. В. Самсонова

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16, 17-ЗАМЕЩЕННЫХ

5а-БРОМ-бр-ФТОР-21-АЦЕТОКСИ ПРЕГHAHOHOB-20

1 2

СНгОАг со.к, -R, 33

110

15

СН, 1

CD .B

Rã

Rт

Изобретение относится к области получения новых соединений — 16, 17-замещенных

5а-бром-6р-фтор-21 - ацетоксипрегнанона — 20, используемых в качестве полупродуктов в синтезе фторированных кортикостероидов.

Известен способ получения такого типа соединений, включающий бромирование 3-замещенных Л вЂ” прегненол-Зр-онов-20, замену галоида на ацетоксигруппу и присоединение брома и фтора по Л вЂ” двойной связи. Однако при такой последовательности реакций известный способ включает дополнительные стадии, например регенерацию Л вЂ” двойной связи, подвергающейся бромированию в .процессе 21-бромирования. Предлагаемый опособ позволяет устранить ,недостатки известного способа.

Применив известную реакцию бромирования по С„и избирательного замещения 21брома на ацетоксигруппу к 16, 17-замещенным 5а-бром-бр — фторпрегнанол-3P - онам -20, предложено получать новые, не описанные в литературе соединения, являющиеся .важными промежуточными продуктами в синтезе физиологически активных соединений.

В соответствии с изобретением описывается способ получения 16, 17-замещенных 5абром-бр-фтор-21-ацетоксипрегнанонов-20 общей формулы 1 где Ri=Rg — окси или метильные группы, либо Rt и R составляют вместе эпоксигруппу;

R, — атом водорода, à R — атом водорода или ацетильная группа, заключающийся в том, что соединение общей формулы П где R, R, R и R, имеют вышеуказанные значения, подвергают бромированию в раствори55

65 теле в присутствии галоидоводорода,и в образовавшемся при этом 5,21-дибром-б-фторпроизводном избирательно замещают бром при С 1 на ацетоксигруппу действием ацетата щелочного металла,или триэтиламмония,в органическом растворителе, и целевой продукт выделяют известными приемами.

По предлагаемому способу бромирование проводят приблизительно 1 моль брома в растворе органического растворителя,,например хлористого,метилена или этилового спирта, в присутствии спирта, насыщенного хлористым водородом, или уксусной кислоты с бромистым водородом, При этом продолжительность процесса зависит от температуры реакционного раствора, например при 20—

25 С бромирование заканчивается через 20—

30 мин, при 25 — 30 С через 10 — 15 мин. 3амещение 21-брома на ацетоксигруппу проводится действием ацетата калия,в ацетоне при температуре кипения или действием ацетата триэтиламмония при температуре 20 С и ниже.

Пример 1. К суопензии 3,1 г 5а-бромбр-фторпрегнантриол-38, 1 ба, 17а-она-20 в

31 мл хлористого метилена прибавляют 1,5 мл раствора НСl в метаноле н несколько капель брома. Реакционную массу нагревают до

25 C и прибавляют по каплям остальное количество брома. При этом температура реакционной массы поднимается до +32 С. Через

15 лии раствор становится прозрачным и обеоцве ивается, затем начинает выпадать осадок дибромида. Реакционную массу охлаждают до — 5 С, выпавший осадок отфильтровывают, промывают раствором бикарбоната и водой до нейтральной реакции. Получают 2,4 г 5а, 21-дибром-бр - фторпрегнантриол-Зр, lба, 17а-она-20; т. пл. 165 †1 С (разложение); (а)д — 16,8 (0,5% СНС4), Rf

0,68 (силуфол, гексан-этилацетат 1:1). Маточник нейтрализуют раствором бикарбоната, органический слой отделяют, промывают тиосульфатом, водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из метанола.

Выделяют дополнительно 1,1 г 5а, 21-дибромбр-фторпрегнантриол-ЗР, 16а, 17а-она-20; т. пл.

163 — 164 С. Общий выход 96%.

По ИК-спектру полученный дибромид полностью идентичен образцу, выделенному при бромировании 20-карбэтоксигидразона 5абром-бр-фторпрегнантриол-31З, 16а, 17а-она-20.

ИК-спектр (см — ): 3440 (ОН), 1720 (СО), 1455 1240, 1050, 1010. Спектр ЯМР (CDClз+

+ CD OD; б, м.,д.): 0,664 (18СНз); 1,236 (1 — 3,5 ги, дублет 19 — СНз); 4,31 (квартет, АБ — система 21 — СН Вг); 4,3 (Н вЂ” 3): 4.56 н

5,07 (I — 49 ги, Н вЂ” 6); 4,92 (Н вЂ” 16).

1,8 г технического 5а, 21-дибром-бр-фторпрегнантриол-Зр, lба, 17а-она-20 растворяют в 45 мл ацетона, добавляют 0,9 г ацетата калия и кипятят 40 мин. Реакционную массу охлаждают, ацетат калия отфильтровывают, ацетон упаривают в вакууме, к остатку при10

З0

60 бавляют эфир, осадок отфильтровывают, получают 21-ацетат 5а-бром-6Р-фторпрегнантетрол-ЗР, lба, 17а, 21-она-20; т. пл. 178,5—

180,5 С (разложение, из ацетона), (а)г — 43,6 (0,5% СНСlз)

ИК-спектр (см — ): 3428 (ОН), 1751 (ОАс), 1715 (СО), 1460, 1380, 1050, 1010.

Спектр ЯМР (CDC13, б, м. д.): 0,63 (18 — СНз); 1,16 (1 — 3,5 ги„дублет 19 — СНз);

2„1 (СОСНз); 4,2 (Н вЂ” 3); 4,3 и 5,1 (I — 49 гц, (Н вЂ” 6); 4,85 и 4,94 (СНз — 21).

Найдено, %: С 54,00; Н 6,74; Br 15,79.

СззНз4Вг) Оз

Вычислено, %: С 54,46; Н 6,78; Вг 15,81.

21-Ацетат 5а — бром - бр - фтор - l ба, 17аизопропилидендиоксипрегнандиол - Зр, 21-она20, полученный при взаимодействии с ацетоном в присутствии хлорной кислоты; т. пл.

167 — 168 С (разложение); (а) > — 6,5 (0,6%

СНСlз) .

ИК-спектр (см ): 3520 (ОН), 1740, 1240 (ОАс), 1725 (СО) .

ЯМР-спектр (СОС1з, 6, м. д.): 0,60 (18—

СНз); 1,17 (дублет, 19 — СНз); 1,15 и 1,43 (С (СНз) ); 2,1 (СОСНз); 4,3 (Н вЂ” 3), 4,36 и

5,18 (Н вЂ” 6); 4,9 (Н вЂ” 16); 4,82 и 4,94 (СНз — 21) .

Литературные данные: т. пл. 201,5 — 202 С; (а) > — 4 (О 8% СНСlз).

Пример 2. К раствору 5 г 5а-бром-6Рфтор-lба, 17а-оксидопрегненолона в 100 мл хлористого метилена прибавляют 3 л,г 12%ного раствора НС1 в метаноле и затем раствор 0,7 нл брома в 10 мл хлористого метилена в течение 10 мин. После обесцвечивания через 20 лшн, реакционную массу выливают в раствор бикарбоната, органический слой отделяют, промывают раствором тиосульфата натрия и водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия, растворитель упаривают. Остаток закристаллизовывают эфиром, охлаждают, отфильтровывают.

Получают 5,25 г 5а, 21-дибром-бр-фтор-16а, 17-оксидопрегнанол-ЗР-она 20. Выход 88,9%; т. пл. 17.0 — 171 ; (а) — 46 (0,5% хлороформ); К 0,72 (гексан-этилацетат 1: 1).

ИК-спектр (0,4% в СНСlз, см ): 3600 (ОН), (1710 (СО).

ЯМ,Р-спектр (СРС1з, б, м. д.): 1,03 (18—

СНз); 1,23 дублет 19 — СНз); 3,77 (Н вЂ” 16);

3,88 (Н вЂ” 21); 4,31 (Н вЂ” 3); 5,01 и 4,52 (I — 49 ги, Н вЂ” 6).

Найдено, %: С 48,92; Н 5,77; Вг 31,60.

Сз1НзрВг ). Оз. Вычислено, %: С 49,61; Н 5,75; Вг 31,49.

2,2 г 5,21-дибром-ба-фтор-1ба, 17а-оксидопрегнанол-3()-она-20 растворяют в 20 мл ацетона, добавляют 1 г ацетата калия и кипятят

30 лин, затем реакционную массу охлаждают, осадок ацетата калия отфильтровывают. Ацетоновый фильтрат упаривают в,вакууме, к остатку .прибавляют эфир, осадок отфильтровывают. Получают 1,71 г (82%) 21-ацетата5а-бром-б) -фтор-16а, 17 - оксидопрегнандиол438262

Зр, 21-она-20; т. пл. 168,5 — 170 С; (а)il — 26,5 (0,5% СНС!з); R 0,57 (силуфол, гексан-этилацетат, 1:1).

ИК-спектр (см — ): 3600 (ОН), 1745 (ОАс), 1723 (С=О), 1380, 1235, 1055.

ЯМР-спектр (ДМФА — d, б, м. д.):1,08 (18 — CH;); 1,26 (дублет 19 — СН,); 2,11 (СОСНз); 4,08 (Н вЂ” 16); 4,20 (Н вЂ” 3); 4,62 и 5,11 (1 49 ги„Н вЂ” б); 4 73 (дублет Н вЂ” 21).

Найдено, %: С 56,49; Н 6,68; Br 16,67.

СззНззВгРО,.

Вычислено, %: С 56,64; Н 6,61; Br 16,41.

Литературные данные: т. пл. 173 — 174 С, (а)n — 23,5 (СНС!„) ..

Пример 3. I(раствору 1.1 г 3-ацетата

5а-бром-б1з-фторпрегнантриол-ЗР, Iба, 17а-она20 в 15 мл хлористого метилена прибавляют

0,5 мл 12%-ного раствора хлористого водорода в метаноле и,перемешивают 15 мин при комнатной температуре. После обесцвечивания реакционную массу нейтрализуют раствором бикарбоната, органический слой отделяют,,промывают раствором тиосульфата и водой. Растворитель упаривают в вакууме.

Остаток кристаллизуют из метанола, получают 1 г 3-ацетата 5а, 21-дибром-бр-фторпр згнантриол - 3P, I ба, 17а-она-20; т. пл.

183,5 — 184 С (разложение); (u)> — 38,2 (0,5 о

СНС1,); Ri 0,83 (гексан-этилацетат 1: 1).

ИК-спектр (см — ): 3420 (ОН), 1731, 1245, 1050, 1020.

ЯМР-спектр (СРС1з+ СРзОР, 6, м. д.): 0,63 (18 — СНз); 1,21 (дублет 19 — СН,); 2,00 (СОСНз); 4,32 (АВ-система 21 — СН9); 4,95 (Н вЂ” 16); 4,36 и 5,2 (Н вЂ” 6); 5,41 (Н вЂ” 3), Найдено, %: С 48,18; Н 5,57; Br 28,30.

CQ3H33B rq FOq.

Вычислено, %: С 48,61; Н 5,85; Br 28,15. При кипячении раствора 0,7 г 3-ацетата

5а, 21-дибром-б13-фторпрегнантриол-Зр, 16а, 17а-она-20 в 20 мл ацетона,в присутствии

0,4 г ацетата калия в течение 0,5 час .получен

3,21-диацетат 5а-бром-бр-фторпрегнантетролаЗ, Iба, 17а, 21-она-20; т. пл. 177 — 178 С (разложение); (а) > — 24,8 (0,4% СНС1з); Rf 0,68 (гексан-этилацетат 1: 1).

ИК-спектр (см — ): 3450 (OH) 1745, 1730, 1720, 1250, 1230.

ЯМР-спектр (СРС!з, б м. д.): 0,61 (18—

СНз); 1,16 (дублет 19 — СНз); 1,95 и 2,08 (СОСНз): 4,36 и 5,13 (Н вЂ” 6), 4,91 (АВ-система СНз — 21).

Найдено, %: С 54,79; Н 6,69; Вг 15,22.

СззНз1Вг1 07.

Вычислено, %: С 54,85; Н 6,63; Br 14,61.

Пример 4. К раствору 4 г 5а-бром-61зфтор-1би, 17а-димстилпрегнанол-ЗР-она-20 в

110 лл абсогпотного спирта н 8 ял 36%-ного раствора хлористого водорода в абсолютном спирте прибавляют раствор 2,87 г брома в

22 мл абсолютного спирта в течение 1 час при

0 С. Реакционную массу перемешивают

1,5 час прн комнатной температуре и затем выливают в воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 4,85 г 5а, 21-дибром-бр-фтор-16а, 17адиметилпрегнанол-ЗР-она-20; т. пл. 159—

160 С (разложение), (перекристаллизован из эфира и ацетона; (а) — 48 С (0,5% СНСIз).

ИК-спектр (О 5% СНСIз, см ): 3600, 1720, 10 1036 1008

ЯМР-спектр (СРС1з) + СРзОР, б, м. д.):

0,76 (18 — СНз); 0,84 (1 — 6 гц, дублет 16 — СНз);

1,18 (17 — СН,); 1,28 (I — 3,5 гц, дублет 19—

СНз); 4,17 (АВ-система СНз — 21); 4,32 (Н вЂ” 3);

4,59 и 5,08 (! — 49 гц, Н вЂ” 6).

Найдено, %: С 53,11; Н 6,65; Вг 30,43.

СззНз..Вгз) Оз.

Вычислено, %: С 52,89; Н 6,56; Br 30,59.

Формула изобретения

Способ получения 16, 17-замещенных 5абром-бр-фтор-21-ацетоксипрегнанонов-20 общей формулы I

СН,ОАс

C0 Ri

-R

Rз

Зо

35 где R, = R.. — окси- или метильные группы, либо R, и R составляют вместе эпоксигруппу;

Яз — атом водорода, à R — атом во40 дорода или ацетильная группа, о тл и чаю щ ийс я тем, что соединение общей формулы II

CCHç

СО Ri

-К, 1з

50 где R, Rl, R> и Кз имеют вышеуказанные зна55 чения, подвергают бромированию в растворителе в присутствии галоидоводорода и в образующемся прн этом 5,21-дибром-б-фторпроизводном избирательно замещают бром при

С вЂ” 21 на ацетокснгруппу действием ацетата

50 щелочного металла или триэтиламмония в органическом p20TBOpHT0, и целевой продукт выделяют известными прнемамн.