Способ получения 9а-хлор-11р-окси- стероидов

,ii) 434650

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (5lj) М. Кл. С 07с 167i08

С 07с 169/32 (22) Заявлено 10.02.71 (21() 1619888, 23-4 (32) Приоритет 07.03.70 (31) P 2011559.7 (33) ФРГ

Опубликовано 30.06.74. Бюллетень М 24

Гасударственный камитет

Саввта Министрав СССР па делам нзабретений и аткрытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Райнер Филиппсон и Эмануэль Каспар (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) Б П Т с, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9а-ХЛОР-11р-ОКСИСТЕРОИДОВ

Н0

01„

I C)>

10 заключается в том, что соответствующий

Л "-стероид приводит во взаимодействие с

15 трет-бутилгипохлоритом, в среде инертного несмешивающегося с водой растворителя с высокой диэлектрической постоянной в присутствии хлорной кислоты, после чего целевой продукт выделяют в свободном виде, илп омы20 ляют или этерифицируют известными приемами.

Пример 1. В 35 мл нитроэтана суспендируют 17,6 г триметилацетата 6а-фтор-16а-метил прегнатриен - 1,4,9 (11) - ол-21-диона-3.20 и

25 нагревают до 40"C. Добавляют 13,2 мл 1 н. хлорной кислоты. Затем в течение 20 мин приливают по каплям 5,9 мл трет-бутилгипохлорита, поддерживая температуру около 45 C.

Затем перемешивают в течение 45 мин, дают

30 охладиться до комнатной температуры, при

Изобретение относится к способу получения новых 9а-хлор-11Р-оксистероидов, обладающих физиологической активностью.

Известно, что при взаимодействии ненасыщенных углеводородов с трет-бутилгипохлоритом в присутствии серной или фосфорной кислоты образуются соответствующие диэфиры серной или фосфорной кислоты.

Известно также, что трет-бутилгипохлорит действует на стероиды, например, холестерин, в качестве окислителя при одновременном хлорировании, с образованием 6Р-хлорхолестен-4-она-3.

При получении 9к-хлор-11Р-оксистероида на

Л9"-двойную связь стероида прегнанового ряда в присутствии водной хлорноватистой кислоты, или воды и инертного растворителя, например трет-бутанола, диэтилового или метилизопропилового эфира, диоксана или кетона в присутствии сильной кислоты действуют

N-хлорамидом, N-хлоримидом или производным карбоновой кислоты, например N-хлорацетамидом. При этом наряду с целевым

9к-хлор-11Р-оксистероидом образуется в виде гобочного продукта значительное количество нежелательного 9а, 11р-дихлорстероида, отделяемого лишь с трудом.

Применение известного окислителя трет-6утилгипохлорита позволило устранить недостатки вышеуказанного метода и получить новые активные соединения.

Предлагаемый авторами способ получения

9а-хлор- l l р-оксистероида формулы

434650

Предмет изобретения

Составитель В. 11астукова

Редактор Л. Герасимова Текред Н. Куклина Корректор Л. Орлова

Заказ 3009(12 Изд, № 1794 Тираж 506 Поднос: ое

ЦНИИП11 Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, jK-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2 ливают 105 мл метанола, суспензию перемешивают в 2,5 л ледяной воды в тече 1,5 час.

Выпавший осадок отсасывают, промывают, сушат и обрабатывают горячим метанолом, Получают 16,7 г триметилацетата 6со-фтор-9ахлор - 16а - метилпрегнадиен - 1,4 - диол - 11Р, 21-диона-3,20; т. пл. 233 — 235 С (разложение).

Пример 2. В 4,5 мл нитрометана суспендируют 440 мг триметилацетата ба-фтор-1баметилпрегнатриен - 1,4,9 (11) - ол-21-диона-3,20.

В суспензию вносят при +5 С 0,5 мл 1 н. хлорной кислоты и затем 0,145 мл трет-бутилгипохлорита. Реакционную смесь перемешивают 3,5 час при +5 С. Затем отсасывают триметилацетат ба-фтор-9а-хлор-16а-метилпрегнадиен-1,4-диол-111з, 21-диона-3,20, промывают небольшим количеством нитрометана, сушат, обрабатывают метанолом, вновь отсасывают и сушат, Получают 310 мг вещества; т. пл. 233—

235 С (разложение) .

Пример 3. В 4,5 мл нитробензола суспендируют 440 мл триметилацетата ба-фтор-16аметилпрегнатриен-1,4,9 (11) -ол-21-диона-3,20 и охлаждают до +5 С. Затем вносят сначала

0,5 мл 1 н. хлорной кислоты и затем 0,145 мл трет - бутилгипохлорита и перемешивают

3,5 час при +5 С. По окончании реакции приливают 15 мл метанола, вьшавший осадок отсасывают, промывают, сушат, обрабатывают метанолом, вновь отсасывают и сушат. Получают 380 мг три метилацстата 6а-фтор-9с.-хлор16а-метилпрегпадиеп-1,4-диол-11Р, 21-диона3,20; т. пл. 233 — 235 С (разложение).

Пример 4. В 2,3 мл нитроэтана суспендируют 2,3 г капроната 6а-фтор-16о.-метилпрегнатриен-1,4,9(11) -ол-21-диона-3,20 и нагревают до 40 С. Затем приливают 1,7 мл 1 и. хлорной кислоты, затем 0,75 мл трет-бутилгипохлорита и перемешивают 30 мин при 40 С, после чего приливают 11,5 мл, перемешивают

5 мин и раствор медленно выливают в 350 мл воды, содержащей 570 мт сульфита натрия.

Перемешивают несколько часов при 0 С, отсасывают выпавший осадок, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и перекристаллизовывают из ацетона — гексапа. Получают

1,7 г капроната 6о.-фтор-9о.-хлор-16а-метилпрегнадиен-1,4-диол-11р, 21-диона-3,20; т. пл.

157 †1 C.

Пример 5. В 1,55 мл питроэтана суспендируют 772 мг 21-ацетата прегнадиен-4,9(11)10 диол-17а, 21-диона-3,20, нагревают до 40 С, затем приливают 0,74 мл 1 н. хлорной кислоты и 0,29 мл трет-бутилгипохлорита. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 40 С, охлаждают до комнатной температуры, при15 ливают 8 мл метанола, перемешивают 5 мин и реакционную смесь выливают в 250 мл воды, содержащей 0,5 r сульфита натрия. Перемешивают 2 час, выпавший осадок отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, 20 сушат, промывают метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 21-ацетат

9а - хлорпрегнен-4-диол — 111з, 17а - диона-3,20; т. пл. 192 — 194 С (разложение).

Пример 6. Аналогичным образом прегна25 диен-4,9(11)-диол-17а, 21-дион-3,20 обрабатывают трет-бутилгипохлоритом и получают 9ахлорпрегнен - 4-триол-111з, 17а, 21 - дион-3,20; т. пл. 224 — 226 С (разложение).

Способ получения 9o:-хлор-11Р-оксистероидов, отличающийся тем, что соответству35 ющий Л9(11)-стероид подвергают взаимодействию с трет-бутилгипохлоритом в среде инертпого несмешивающегося с водой растворителя, с высокой диэлектрической постоянной, в присутствии хлорной кислоты, полученные сое40 динения выделяют в свободном виде, или омыляют, или этерифицируют известными приемами.