Способ получения замещенных имидазо-

 

-4ееееваеаа аат еетеее-тех иическтме

)))) 425906

Союз Советских

Социалистических, Республик

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) За)висимое от а вт. свидетельства (22) Заявлено 17.07.72 (21) 1811889/23-4 с присоединением заявки № (32) Приоритет

Опубликовано 30.04.74. Бюллетень № 16

Дата опубликования описания 27.10.74 (51) М. Кл. С 07cI 27/56

С 070 49/36

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (53) УДК. 547.759.3.07 (088.8) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

В. П. Четвериков, А. Н. Кост, |О. И. Остапович и H. Я. Максимов

Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ЗАМЕЩЕННЪ|Х ИМИДАЗО-(4,5-е)-ИНДОЛОВ

Изобретение относится к области получения новых соединений, содержащих имидазольный и индольный циклы, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения линейных имидазоиндолов путем гидрирования индола до индолина с последующим ацетилированием последовательным введением двух нитрогрупп, либо нитрогруппы и аминогруппы, либо двух аминогрупп в положения 5 и 6 (т. е. в бензольное кольцо индолина) с последующим синтезом имидазольного кольца различными известными способами, и, наконец, дегидрированием.

Однако в литературе отсутствуют сведения о,получении ангулярных имидазоиндолов.

Предлагают способ получения замещенных имидазо- (4,5-е) -индолов, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том, что на замещенный 5(6)-гидразинобензимидазол действуют карбонильным соединением и промежуточно образующийся гидразон подвергают перегруппировке Фишера.

В качестве к ар бои ильного соединения ис,пользуют, например, метилэтилкетон, циклогексанон, фенилэтилкетон, циклогептанон.

Строение полученных соединений доказано элементарным анализом и ИК- и ПМР-спектрами. В ИК-спектре имидазо-(4,5-е)-индолов появляется полоса поглощения в области

3400 см —, соответствующая поглощению

>NH — )р ))))ы индольного KOJlbUB.

5 Ангуляр ность структуры подтверждается наличием в спектре ПМР расщепления, характерного для орто-взаимодействующих протонов.

Пример 1. 4,5-Диметилимидазо-(4,5-е)-ин10 дол.

К смеси 72,93 г (0,33 моль) дигидрохлорида

5(6) -гидразинобензимидазола и 31,5 мл (0,35 моль) метилэтилкетона приливают

150 мл воды и нагревают на паровой бане

15 в течение 6 час, охлаждают, осадок отфильтровывают, маточник упаривают на две трети и после добавления эфира и соляной кислоты (по 20 мл) получают дополнительное количество продукта, который объединяют с ранее

20 полученным осадком, и промывают спиртом.

Перекристаллизовывают из 280 мл воды с активированным углем, добавляя после охлаждения раствора 20 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, про25 мывают спиртом и сушат в вакууме над окисью кальция и пятиокись)о фосфора. Получают длинные тонкие иглы белого цвета.

Выход 63,10 г (74,2%), т. пл. 269 — 272 С.

Найдено, %: С 50,71, Н 6,34, М 16,75, зо C))H))N3 НС1 2Н О;

Вычислено, jp. С 51,26; Н 6,26; М 16,3i.

39,84 r гидрохлорида 4,5-диметилимидазо(4,5-е)-индола растворяют в 500 мл воды и осторожно подщелачивают концентрированным аммиаком до pii 9 — 10. Осадок отфильтровывают, промывают водой (40 мл) и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают кристаллы белого цвета.

Выход 28,37 г (99%); т. пл. 240 — 242 С (из спирта).

Найдено, /о1 С 71,55; Н 6,14; N 22,52.

С11Н111 1 з

Вычислено, %: С 71,32; H 5,99; IV 22,69.

ИК-спектр, ухннндольная, см : 3382 (Вазелиновое масло); 3467 (хлороформ).

Пример 2. 4,5- Гетраметиленимидазо(4,5-е) -индол.

Смесь 4,42 г (0,02 моль) дигидрохлорида

5 (6) -гидр азинобензимидазола, 2,0 мл (0,2 моль, 1,95 г) циклогексанона и 0,3 мл концентрированной соляной кислоты в 10 мл воды кипятят в течение 5,5 час, охлаждают, добавляют эфир, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 15 мл воды с активированным углем, добавляя после охлаждения раствора I мл конпентрированной соляной кислоты. Мелкокристаллический осадок белого цвета отфильтровывают, промывают эфиром, спиртом и сушат в вакууме над окисью кальция и пятиокисью фосфора.

Выход 3,31 г (58,3%); т. пл. 304 — 308 С.

Найдено, /о.. С 58,38; Н 6,15; N 15,76; С1

13,82;

С1зН1з 1з НС1. Н20

Вычислено, /о.. С 58,75; Н 6,07; N 15,81; С1

13,34.

Осторожным подщелачиванием водного раствора гидрохлорида 4,5-тетраметиленимидазо(4,5-е) -индола концентрированным раствором аммиака получают основание в виде кристаллов белого цвета; т. пл. 236 — 238 С.

Найдено, %.. С 71,01; Н 6,11; IV 18,94;

С1зг1121 з /2Н20

Вычислено, /о1 С 70,88; Н 6,40; N 19,08.

ИК-спектр, 11ннндольная см, 3416 (вазелиновое масло); 3463 (хлороформ).

П р и и ер 3. 4,5-1риметиленимидазо- (4,5-е)индол.

3,70 г (0,0167 моль) дигидрохлорида 5 (6)гидразинобензимидазола и 1,40 r (0,0167 моль) циклопентанона растворяют в 7 мл воды, нагревают на паровой бане в течение 25 мин, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают спиртом и перекристаллизовывают из смеси 40 мл воды и 10 мл спирта с активированным углем. Осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат в вакууме над окисью кальция и пятиокисью фосфора. Получают белые длинные иглы.

Выход 1,43 г (37%), т. пл. 291 — 293 С (в запаянном капилляре).

При осторожном подщелачивании теплого (40 С) раствора 0,85 г гидрохлорида 4,5-триметиленимидазо-(4,5-е)-индола в 90 мл воды концентрированным аммиаком до рН 9 — 10

65 получают основание в виде кристаллов белого цвета.

Выход 0,67 г (95 (о); r. пл. 271 — 273 С (в запаянном капилляре).

1-1айденî, "1о. С 72,80; i i 5>69; IV 20,99. 121 111 3

Вычислено, Я). С 73,07; Н 5,62; iV 21,31.

ИК-спектр, ч11н дольная 3400 см 1 (вазелиновое масло).

Пример 4. 1-Л-оксиэтил-4,5-диметилимидазо- (4,5-е) -индолгидрохлорид.

К суспензии б " (0,034 моль) дигидрохлорида 1-оксиэrèë-5-гидразинобензимидазола в

i5 мл воды добавляют 3 мл (0,04 моль) метилэтилкетона, полученный раствор кипятят с обратным холодильником 4 час. Отфильтровывают выпавший при охлаждении осадок, промывают холодным ацетоном. Получают белые иглы.

Выход 4,67 r (78%); т, пл. 270 — 271 С (из этанола) .

Найдено, /о1 С 58,73; Н 5,74; iV 15,42.

С1зН1зМзО Н(1

Вычислено, Я . С 58,76; Н 6,06; N 15,80.

Пример 5. i-ii-оксиэтил-4-метил-5-фениламидазо- (4,5-е) -индол- i ãèäðîõëîðèä.

К раствору 4,7 г (0,018 моль) дигидрохлорида i-оксиэтил-5-гидразинобензимидазола в

40 мл воды дооавляют 3 мл (0,022 моль) фенилэтилкетона и кипятят в течение 20 час.

Охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок, промывают небольшим количеством воды, ацетоном. Получают белые, шелковистые иглы.

Выход 3,86 г (57о/о); т. пл. 254 — 255 С (из этанола) .

Найдено, /о . .С 66,30; Н 5,20; iV 12,90.

С1зН171 120 11С1

Вычислено, /о1 С 65,95; Н 5,23; N 12,51.

Пример б. 2,4,5-Триметилимидазо- (4,5-е)индол.

Смесь 2,35 г (0,010 моль) дигидрохлорида

2-метил-5 (б) -гидразинобензимидазола и 1,0 мл (0,0i 1 моль) метилэтилкетона растворяют в

1" мл воды, нагревают на паровой бане 4 час, охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают 10 мл ацетона и сушат в вакууме над

СаС12. Получают белого цвета мелкие призмы из разбавленного этанола.

Выход 2,32 г (99%); т. пл. 325 — 329 С (в запаянном капилляре).

Найдено, /о1 С 60,74; Н 6,12; N 17,88.

С12Н1з1 1з НС1

Вычислено, /о1 С 61,13; Н 5,99; N 17,83.

2,32 г гидрохлорида 2,4,5-триметилимидазо(4,5-е) -индола растворяют в 100 мл воды.

Раствор очищают активированным углем и осторожно подщелачивают аммиаком до рН 7 — 8. Осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды и сушат в вакууме над СаС12.

Получают белого цвета иглы (из разбавленного спирта).

Выход 1,10 r (55,8% в пересчете на гидразин); т. пл, 247 — 250 С (в запаянном капилляре).

425906

Составитель И. Бочарова

Техред Г. Дворина

Редактор Т. Никольская

Корректор Т. Хворова

Заказ 2722/14 Изд. № 1547 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Найдено, %: С 72,40; Н 6,54; N 21,02.

С) г Н)з1ч з

Вычислено, %: С 72,33; Н 6,57; N 21,09.

Предмет изобретения

Способ по.-., - ния замещенных имидазо(4,5-е) -индолов, отличающийся тем, что на замещенный 5 (6) -гидразинобензимидазол

„сйствую -api;ванильным соединением, например метилэтилкетоном, и промежуточно образующийся гидразон подвергают перегруппи5 ровке Фишера с последующим выделением целевого продукта известными приемами,