Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена

 

Изобретение может быть использовано в химии гетероциклических соединений и медицине. Описываются производные трансизомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена общей формулы I, приведенной в тексте описания. Соединения по изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний центральной нервной системы, малотоксичны. Данные соединения могут быть получены, например, путем взаимодействия соответствующего индена с соответствующим производным пиперазина. 1 с. и 2 з.п., 1 табл.

Изобретение относится к новым производным 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена и их кислотно-аддитивным солям, которые активны по отношению к рецепторам допамина в центральной нервной системе, в частности являются потенциальными антагонистами рецепторов допамина D, к медицинским средствам, содержащим указанные производные в качестве активных ингредиентов, и к использованию указанных производных при лечении заболеваний центральной нервной системы.

Новые производные 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена по изобретению являются транс-изомерами (по отношению к индановому циклу), представленными следующей формулой I: где X выбирают из водорода, галоида, трифторметила, низшего алкила, нитрогруппы: Y - водород или галоид; Ar - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, или тиенилрадикал; R₁ - водород, низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом; R₂ - низший алкил или R₁ и R₂ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой; R₃ - водород или низший алкил или R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный карбоцикл, конденсированный по типу спироприсоединения с пиперазиновым кольцом; R₄ - водород или низший алкил, при условии, что R₂ и R₃ не могут образовывать кольцо в том случае, когда кольцо вместе образуют группы R₁ и R₂.

Под термином "низший алкил" подразумевается алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая от одного до четырех атомов углерода, такая, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, фторбутил и т.п.

Аналогичные 1-пиперазин-3-фенилинданы, замещенные по атомам углерода пиперидинового кольца и обладающие потенциальной нейролептической активностью, ранее описаны в патенте США 4 443 448. Было также обнаружено, что некоторые соединения ведут себя как ингибиторы связывания допамина. Позднее были приведены данные о рецепторов допамина D₂ для ряда указанных соединений (Bagesa K. P. , J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, 935-947), которые свидетельствуют о высоком сродстве по отношению к D₂ - рецепторам. Более того сообщается, что сродство по отношению к рецепторам допамина D₁, определенное по ингибированию связывания ³H-пифлутиксола для одного из соединений этой серии, а именно тефлудизана, значительно слабее, чем сродство по отношению к D₂, которое оценивали по ингибированию связывания H-спиперона (O. Svendsen et al., Drug. Dev. Res., 1986, Vol. 7, 35-47).

Другие 1-пиперазин-3-фенилинданы описаны в патенте США 4 684 650. Было показано, что указанные соединения является селективными 5-НТ₂ антагонистами, которые являются неактивными или слабыми антагонистами допамина в условиях in vivo (антагонизм по отношению к метилфенидату). Данные о сродстве к D₂ рецептору для этой серии сообщаются в работе K.P. Bоgeso et al., J Med. Chem., 1988, Vol. 31, 2247-2256 и, как ожидалось, они обладают заметно меньшим сродством по отношению к D₂ рецепторам, чем к 5-НТ₂ рецепторам. Сродство по отношению к D₁ для одного из соединений, ириндалона (измеренная по ингибированию связывания ³H- SCH 23390), была даже меньше, чем сродство по отношению к D₂ (Hyttel et al., Drug Dev. Res., 1988, Vol. 15, 389-404).

Неожиданно обнаружено, что соединения, представленные формулой I, обладают высоким сродством по отношению к D₁ рецепторам и что в общем случае они обладают большим сродством к D₁ рецепторам, чем к D₂ рецепторам. Более того было показано, что они обладают высоким сродством к 5-НТ₂ рецепторам и способны вызывать каталепсию у крыс лишь при сравнительно больших дозах.

Вышеуказанное, касающееся действия соединений, имеющих смешанный D₁/D₂ профиль, указывает на то, что настоящие соединения полезны в качестве нейролептических средств при психозе, в том числе позитивных симптомов шизофрении. Далее, антагонистическая активность по отношению к 5-НТ₂ рецепторам заставляет предположить, что риск появления внепирамидных эффектов при использовании указанных соединением минимален (о чем также свидетельствуют относительно слабые каталептические эффекты). Антагонизм по отношению к 5-НТ₂ и активность в качестве ингибитора усвоения допамина указывает на то, что эти соединения могут оказывать благоприятные воздействия на негативные симптомы шизофрении). Таким образом, показано, что настоящие соединения являются перспективными нейролептическими средствами, вероятность возникновения внепирамидных побочных эффектов при использовании которых низка. Более того антагонистическая активность по отношению к 5-НТ₂ свидетельствует о том, что указанные соединения могут также оказывать воздействие на патологический страх, депрессию, нарушения сна, мигрень и болезнь Паркинсона (синдром Паркинсона), в то время как ингибирование усвоения допамина, сопровождающееся или не сопровождающееся антагонистической активностью по отношению к допамину, говорит о том, что они могут быть эффективными при лечении злоупотребления кокаином. Далее ингибирование усвоения допамина свидетельствует о том, что указанные соединения могут быть полезны при лечении болезни Паркинсона и депрессии.

Лишь трансизомеры производных 1-пиперазининдана формулы I являются активными, а цисизомеры не обладают заметной активностью.

Таким образом, целью изобретения являются трансизомеры, соединений, имеющих общую формулу I, приведенных ранее, и их предшественников, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Трансизомеры по отношению к индановому кольцу существуют в виде пары оптических изомеров и такие изомеры входят в объем притязаний по данному изобретению. В настоящее время известно, что антагонистическая активность по отношению к D₁ (и 5-НТ₂) является в основном свойством одного из оптических изомеров, в то время как свойства, связанные с подавлением усвоения допамина, присущи противоположному энантиомеру. В некоторых случаях и пиперазиновое кольцо соединения формулы I содержит хиральный атом углерода. Получаемые в результате стереомеры также входят в объем притязаний по изобретению.

Предшественники лекарственных средств по изобретению являются, кроме всего прочего, сложными эфирами, содержащими гидроксильные группы. Такие сложные эфиры разлагаются соответствующим образом, выделяя соединение по изобретению в определенный момент времени, при парентеральном назначении в виде составов в подходящем масле, таком, как кокосовое масло, в частности viscoleo арахисовом масле, кунжутном масле, хлопковом масле, кукурузном масле, соевом масле, оливковом масле и т.п., или синтетических сложных эфирах жирных кислот и глицерина или пропиленгликоля.

Фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями соединения по изобретению являются соли, образованные нетоксичными органическими и неорганическими кислотами. Примерами таких солей с органическими кислотами являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, эмбоновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, интаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой кислот, бензолсульфокислоты и теофиллинуксусной кислоты, а также 8-галотеофиллины, например 8-бром-теофиллин. Примерами указанных неорганических солей являются соли соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, указанные ранее.

Изобретение относится также к способу получения новых производных формулы I, который включает a) взаимодействие соединения следующей формулы II:
с производным пиперазина формулы III:

где в указанных формулах значения X, Y, Ar, R₁, R₂, R₃ и R₄ указаны ранее, а Z обозначает атом галогена или группу -OSO₂R₆, в которой R₆ обозначает алкил, такой, как метил, или арил, такой как п-толил;
b) взаимодействие соединения следующей формулы IV:

где значение X, Y, Ar, R₂, R₃ и R₄ указаны ранее, с соединением формулы R₁ - Z, в котором значения R₁ и Z - указана ранее за исключением того, что R₁ не может быть атомом водорода, или с эпоксидом формулы где R' обозначает атом водорода, метил, этил, этенил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
c) взаимодействие соединения формулы IV с соединением R'' -CHO, где R'' обозначает атом водорода, Cl - C3 алкил, C2 - C3 алкенил, циклоалкил или циклоалкилалкил в присутствии восстановителя;
d) взаимодействие соединения формулы IV с HCHO/HCOOH с образованием производных соединения формулы I, в которых R₁ обозначает метил (метилирование по Эшвайлеру-Кларку);
e) восстановление соединения формулы V:

где значения X, Y, Ar, R₂, R₃ и R₄ указаны ранее, а R' обозначает атом водорода, низшую алкокси-группу, Cl - C3-алкил, C2 - C3 - алкенил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
f) восстановление соединения формулы VI:

где значения X, Y, и Ar указаны ранее, а один из заместителей R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ содержит одну или несколько сложноэфирных, кетонных или альдегидных групп подходящим восстановительным агентом с образованием соответствующего соединения, содержащего одну или несколько гидроксильных групп.

Реакцию по способу (a) предпочтительно проводят при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе, таком, как ацетон или метил-изобутилкетон, используя либо избыток исходного пиперазина или используя эквимолярные количества реагентов, в присутствии карбоната щелочного металла, такого, как карбонат калия, или иного производного щелочного металла.

Реакцию по способу (b) предпочтительно проводят при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе, таком, как этанол или метил-изобутилкетон, в присутствии карбоната щелочного металла, такого, как карбонат калия, или иного производного щелочного металла.

Реакцию по способу (c) предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как спирт (в частности, метанол) или простом эфире (в частности, тетрагидрофуране) гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого, как диоксид платины или палладий, или используя боргидрид, такой, как цианоборгидрид натрия при pH в интервале 5-6.

Реакцию по способу (d) предпочтительно проводят в избытке формальдегида в муравьиной кислоте при кипячении с обратным холодильником.

Реакцию по способу (e) предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, используя подходящий восстановитель, такой, как литийалюмогидрид.

Реакцию по способу (f) предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, используя подходящий восстановитель, такой, как литийалюмогидрид или боргидрид, в частности боргидрид натрия.

Кислотно-аддитивные соли по изобретению легко получаются способами, известными в данной области техники. Основание взаимодействует либо с расчетным количеством органической или неорганической кислоты в растворителе, способном смешиваться с водой, таком, как ацетон или этанол, а выделение соли проводят концентрированием и при охлаждении, либо с избытком кислоты в неспособном смешиваться с водой растворителе, таком, как этиловый эфир или хлороформ, при этом требуемая соль выделяется сразу же. Указанные соли можно получить классическими методами разложения подходящих солей.

Разделение соединений формулы I на индивидуальные изомеры можно осуществить способами, известными в данной области техники.

Соединения формулы I можно получить из соответствующих 2,3-дигидроинден-1-онов по способу, аналогичному способу, приведенному в патенте США 4 443 448, патенте США 4 684 650 и статье J. Med. Chem, 1983, Vol. 26, 935-947. Инданоны получают либо циклизацией соответствующих дифенилпропионовых кислот, либо, что более удобно, так, как описано для синтеза аналогичных соединений в патенте США 4 873 344 и в статье J. Org. Chem., 1990, 5 4822, из соответствующим образом замещенных сложных эфиров 1-амино-3-циано-1-инден-2-карбоновых кислот, которые в свою очередь можно получить, как описано в патенте США 4 873 344.

Некоторые производные пиперазина формулы III доступны на рынке (2-метилпиперазин, 2,5-диметилпиперазин и 2,6-диметилпиперазин), а другие пиперазины получают методами, описанными в литературе: 2-изопропилпиперазин (Бейльштейн, 3 и 4 Дополнения, т. 23, с. 430 и приведенные там ссылки); октагидропиридо [1,2-a]пиразин, IIIa (Peck, R.L. and Day, A.R., Heterocycl. Chem., 1969, 6, 181-185).

1,4-Диазаспиро [5,5] ундекан, IIIb, и 6,9-диазаспиро [4,5] декан, IIIc, описаны в литературе (Granger R. al., Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, 313-317), однако так же, как и 5,8-диазаспиро [3,5] нонан, IIId, были получены по методике, приведенной ниже для синтеза 2,2-диметилпиперазина и 2,2-диэтилпиперазина.

Очевидно, что соединения формулы IV могут быть получены по способу (а). Соединения формул V и VI можно получить из соединения формулы IV способами, известными в данной области техники.

Изобретение далее поясняется примерами, которые ни в коем случае не следует рассматривать как ограничивающие его.

Пример 1 2,2-Диметилпиперазин.

К смеси изобутиральдегида (790 г, 10, 95 мол) и диоксана (39,5 г, 0,45 мол) в сухом эфире (4 л) при комнатной температуре добавляют II мл брома. Смесь охлаждают до 5^oC и при 5-10^oC добавляют еще 509 мл (1588 г, 9,93 мол) брома. Выливают реакционную смесь в 4 л ледяной воды и при перемешивании постепенно добавляют карбонат натрия (600 г). Органическую фазу отделяют, сушат (над сульфатом магния) и перегоняют, получая 1150 г (69,6 %) 2-бром-изобутиральдегида с т.кип. 70 - 77^oC (170 мм рт.ст.).

2-Бром-изобутиральдегид (1070 г, 7,09 мол) добавляют при энергичном перемешивании к смеси этилендиамина (2,2 кг, 36,6 мол) и толуола при 5 - 10^oC. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Толуольный слой отделяют, а нижний слой дважды экстрагируют по 500 мл толуолом. Органические вытяжки объединяют и упаривают в вакууме, а остаток перегоняют, получая 450 г (56,6 %) сырого 2,2-диметил-1,2,5,6- тетрагидропиразина с т.кип. 80 - 120^oC (170 мм рт.ст.).

К раствору сырого 2,2-димеимл-1,2,5,6-тетрагидропиразина (450 г) в I л этанола добавляют 5%-ный палладий на угле (20 г) и реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 3,5 ат до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После фильтрации реакционную смесь перегоняют при атмосферном давлении. Собирают фракции с т.кип. 140 - 180^oC, которую вновь перегоняют, получая 159 г (19,8%, считая на 2-бром-изобутиральдегид) 2,2-диметилпиперазина, т.кип. 150 - 170^oC (760 мм рт.ст.).

Спектр ПМР (250 Мгц, хлороформ- d) : 1,12 (синглет, 6H), 1,33 (уширенный синглет, 2H, NH), 2,60 (синглет, 2H).

Продукт застывает при стоянии (т.пл. ниже 35^oC).

Аналогично получают 2,2-диэтилпиперазин и производные пиперазина IIIa - d.

Пример 2.

(+)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -2,2-диметилпиперазин, гемифумарат, I.

Смесь 1,6-дихлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-индена (28 г, 0,1 мол), 2,2-диметилпиперазина (15 г, 0,13 мол) и карбоната калия (30 г) в ацетоне кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, а затем добавляют эфир и воду. Эфирный слой отделяют и экстрагируют IM метансульфоновой кислотой. Основание выделяют действием 10М раствора едкого калия, экстрагируют эфиром и сушат (над сульфатом магния). После фильтрования и упаривания в вакууме остаток растворяют в ацетоне и обрабатывают фумаровой кислотой. Соль фумаровой кислоты отфильтровывают и получают 27 г соединения I в виде гемифумаровой соли с т.пл. 240 - 241^oC. Образец, перекристаллизованный из этанола, имеет т.пл. 242 - 244^oC.

Изомерная чистота (TCX): 95% трансизомера (рацемат).

Элементный анализ:
Вычислено %: C 66,25; H 6,30; N 6,72
Найдено %: C 66,05, H 6,49; N 6,44.

Пример 3.

(+)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, малеат, 2
Смешивают гемифумарат соединения I (23 г, 0,055 мол, см. пример I), 37%-ный раствор формальдегида (100 мл) и муравьиную кислоты (100 мл). Прозрачный раствор нагревают на паровой бане в течение 2 ч, а затем упаривают в вакууме. Остаток обычным образом превращают в основание. Основание растворяют в этилацетате и обрабатывают малеиновой кислотой. Малеат перекристаллизовывают из этилацетата и получают 13,5 г (50%) соединения 2 в виде малеата с т.пл. 143 - 156^oC.

Изомерная чистота (TCX): > 98% трансизомера (рацемат).

Элементный анализ:
Вычислено, %: C 63,85; H 6,20; N 5,73.

Найдено, %: C 63,77; H 6,27; N 5,65.

Методики, приведенные в примерах 2 и 3 (N-метильные производные), используют для получения следующих соединений:
(+)-Транс-4-[3-фенил-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, димелеат; т.пл. 162 - 165^oC.

Соединение 3.

(+)-Транс-2,2-диметил-4-[6-метил-3-(4-фторфенил) -2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] пиперазин; т.пл. 108 - 110^oC.

Соединение 4.

(+)-Транс-4-[6-метил-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин; т.пл. 119 - 121^oC. Соединение 5.

(+)-Транс-2,2-диметил-4-[6трифторметил-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH -инден-I-ил]пиперазин; т.пл. 94 - 95^oC. Соединение 6.

(+)-Транс-4-[6-трифторметил-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин; т.пл. 112 - 114^oC. Соединение 7.

(+)-Транс-4-[6-бром-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-IH-инден-I-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, 1,5 фумарат; т.пл. 142 - 145^oC. Соединение 8.

()-Транс-4-[5,6-дихлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, 1,5 фумарат;
т. пл. 182- 184^oC. Соединение 9.

()-Транс-4-[6-хлор-3-фенил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2, -триметилпиперазин, 1,5 малеат; т.пл. 170 - 171^oC. Соединение 10.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2- -триметилпиперазин, дималеат; т.пл. 154 - 156^oC. Соединение 11.

()-Транс-4-[6-хлор-3(3-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2 -триметилпиперазин, дималеат; т.пл. 140 - 142^oC. Соединение 12.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2-диметилпиперазин, дималеат; т.пл. 163 - 165^oC. Соединение 13.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2 -триметилпиперазин, дигидрохлорид ; т.пл. 173 - 176^oC. Соединение 14.

()-Транс-4-[4-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2 -триметилпиперазин, диоксалат; т.пл. 120 - 125^oC. Соединение 15.

()-Транс-4-[5-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3--дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин; т. пл. 126 - 128^oC. Соединение 16.

()-Транс-4-[7-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин; 1,3-оксалат; т.пл. 153 - 155^oC. Соединение 17.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]- 1,2-диметилпиперазин, дималеат; т.пл. 181 - 183^oC. Соединение 18.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2-(2-пропил)пиперазин, дималеат; т. пл. 135 - 137^oC. Пара 1 диастереомерных трансизомеров. Соединение 19.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2-(2-пропил)пиперазин, малеат; т.пл. 156 - 159^oC. Пара 2 диастереомерных трансизомеров. Соединение 20.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1- метил-2-(2-пропил)пиперазин, дималеат; т. пл. 119 - 122^oC. Пара 1 диастереомерных трансизомеров. Соединение 21.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1-метил-2-(2-пропил)пиперазин, дималеат; т.пл. 160 - 162^oC. Пара 1 диастереомерных трансизомеров. Соединение 22.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H- инден-1-ил] -2,2-диэтилпиперазин, фумарат; т.пл. 231 - 233^oC. Соединение 23.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1- ил] -2,2-диэтил-1-метилпиперазин, оксалат; т.пл. 144 - 146^oC. Соединение 24.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H- инден-1-ил]-(1-транс-2,5-триметил)пиперазин, малеат; т.пл. 166 - 169^oC. Соединение 25.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден -1-ил] -(1-цис-2,6-триметил)пиперазин, диоксалат; т.пл. 158 - 160^oC. Соединение 26.

()-Транс-4-[6-трифторметил-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро- 1H-инден-1-ил] -цис-2,6-диметилпиперазин, дигидрохлорид; т.пл. 255 - 260^oC. Соединение 27.

()-Транс-8-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H- инден -1-ил]-5-метил-5,8-диазаспиро[3,5] нонан, дигидрохлорид; т.пл. 188 - 190^oC. соединение 28.

()-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)2,3-дигидро-1H-инден- 1-ил] -6-метил-6,9-диазаспиро[4,5]декан, фумарат; т. пл. 144 - 147^oC. Соединение 29.

()-Транс-9-[6-хлор-3-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-метил-6,9-диазаспиро[4,5]декан, дигидрохлорид; т.пл. 182 - 184^oC. Соединение 30.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,4-диазаспиро[5,5]ундекан, фумарат; т.пл. 241 - 243^oC. Соединение 31.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1-метил-1,4-диазаспиро[5,5]ундекан, дигидрохлорид; т.пл. 205 - 207^oC. Соединение 32.

2-[6-фтор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] октагидропиридо[1,2-а] пиразин, дигидрохлорид; т. пл. 225 - 227^oC. Смесь 1:1 цис- и трансизомеров. Соединение 33.

()-Транс-2-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]- октагидропиридо[1,2-а]пиразин, дималеат; т.пл. 172 - 174^oC. Соединение 34.

2-[6-Фтор-3-(4-Фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -октагидропиридо [1,2-а]пиразин-8-ол, гидрохлорид; т.пл. 223 - 225^oC. Смесь 1:1 цис - и трансизомеров. Соединения 35.

()-Транс-4-[7-фтор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2- триметилпиперазин, оксалат; т.пл. 133 - 135^oC. Соединение 36.

()-Транс-4-[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2.2- триметилпиперазин, дималеат; т.пл. 135 - 137^oC. Соединение 37.

()-Транс-4-[6-фтор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2- триметилпиперазин, дималеат; т.пл. 154 - 156^oC. Соединение 38.

Пример 4.

()-Транс-4-[6-фтор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,2- диметил-1-пиперазинпропанол, малеат, 39.

Смесь соединения 1 (основание, 6 г, 0,017 мол), 3-хлор-1-пропанола (1,9 г, 0,020 мол) и карбоната калия (3 г, 0,021 мол) в этаноле (250 мл) оставляют на ночь кипятиться с обратным холодильником. Выделение целевого продукта из реакционной смеси проводят, как описано в примере 2, и получают 6 г сырого основания. Основание превращают в этилацетате в соль малеиновой кислоты и дважды перекристаллизовывают из смеси ацентон-эфир, получая 2,5 г малеата соединения 39 с т.пл. 177 - 178^oC.

Изомерная чистота (ТСХ): 92% трансизомера (рацемат).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 63,08; H 6,44; N 5,26.

Найдено,%; C 63,28; H 6,15; N 5,62.

Методику, приведенную в примере 4, используют для получения следующих соединений:
()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2- диметил-1-(2-пропил)пиперазин, диоксалат; т.пл. 157 - 159^oC. Соединение 40.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2-метил-1-(2-пропил)пиперазин, дималеат; т.пл. 89 - 92^oC. Соединение 41.

()-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6- (2-пропил)-6,9-диазаспиро[4,5]декан, дигидрохлорид; т.пл. 227 - 238^oC. Соединение 42.

Пример 5.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2-диметил-1-пиперазинэтанол, 43
Смесь соединения 1 (основание, 5,4 г, 0,015 мол), этилового эфира бромуксусной кислоты (3,3 г, 0,020 мол) и карбоната калия (3 г, 0,021 мол) в метил-изобутилкетоне кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме в добавляют эфир и воду. Эфирный слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают, получая 7 г сырого эфира. Эфир растворяют в сухом эфире, добавляют литийалюмогидрид (2 г) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток литийалюмогидрида разлагают водой, органический слой отделяют декантацией и продукт экстрагируют из эфирной фазы с помощью IN раствора метансульфокислоты. Основание выделяют действием 10N раствора едкого натра, экстрагируют эфиром, сушат и упаривают в вакууме. Основание перекристаллизовывают из петролейного эфира, получая 1,1 г продукта с т.пл. 79 - 81^oC.

Изомерная чистота (ТСХ): 99% трансизомера (рацемат).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 68,55; H 7,02; N 6,95.

Найдено,%; C 68,77; H 7,32; N 6,78.

Методику, приведенную в примере 5, используют для получения следующих соединений:
()-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-6-(2- гидроксиэтил)-6,9-диазаспиро[4,5] декан, дигидрохлорид; т.пл. 167 - 169^oC. Соединение 44.

()-Транс-4-[6-хлор-3-(3-тиенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,2- диметил-1-пиперазинэтанол, дигидрохлорид; т.пл. 213 - 215^oC, 45.

Пример 6.

() и (-) Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро -1H-инден-1-ил]-1,2,2-триметилпиперазин, малеат, (+)-2 и (-)-2.

К раствору соединения 2 (основание, 70 г, 0,187 мол) в 1 л этилацетата добавляют гидрат (+)-O, O'-дибензоил-D-винной кислоты ( (+)- DBT, 70,6 г, 0,189 мол). Полученный прозрачный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Сырую соль (+) - DBT отфильтровывают, сушат (выход 53 г) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол. Соль (+)-DBT (т.пл. 123 - 128^oC) превращают в основание, которое растворяют в ацетоне и превращают в гидрохлорид. Выход дигидрохлорида (-)-2 составляет 13 г, т.пл. 201 - 202^oC; []²_D² - 23,4^o (с = 0,5, MeOH).

Первый фильтрат от соли (+)-DBT упаривают в вакууме и переводят в основание (38 г), которое растворяют в этилацетате и обрабатывают гидратом (-)-DBT (38,3 г), получая соль (-)-DBT. Ее превращают в гидрохлорид аналогично (-)-энантиомеру. Выход дигидрохлорида (+)-2 составляет 14,8 г, т.пл. 206 - 208^oC; []²_D² +24,5^o (с = 0,5, MeOH).

Элементный анализ:
Вычислено,%: C 59,26; H 6,34; N 6,28.

Найдено,%: C 59,33; H 6,64; N 6,46 ((-)-2-)
Найдено,%: C 59,05; H 6,47; N 6,04 ((+)-2).

Соединения 29, 37, 40 и 44 разделяют на их энантиомеры, используя методику, аналогичную приведенной в в примере 6:
(-)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-метил-6,9-диазаспиро [4,5] декан, дигидрохлорид; т. пл. 204 - 206^oC, []²_D² -13,8^o (с = 1, ДМФА). Соединение (-)-29.

(+)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-метил-6,9-диазаспиро [4,5] декан, дигидрохлорид; т. пл. 205 - 207^oC; []²_D² +10,5^o (с = 1, ДМФА). Соединение (+)-29.

(-)-Транс-4-[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, дималеат; т. пл. 197 - 199^oC; []²_D² -2,7^o (с = 0,5, MeOH). Соединение (-)-37,
(+)-Транс-4-[3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -1,2,2-триметилпиперазин, дималеат; т. пл. 198 - 199^oC; []²_D² +2,5^o (с = 0,5, MeOH). Соединение (+)-37.

(-)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2-диметил-1-(2-пропил)пиперазин, диоксалат; т.пл. 169 - 171^oC; []²_D² -18,4^o (с = 1, MeOH). Соединение (-)-40.

(+)-Транс-4-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -2,2-диметил-1-(2-пропил)пиперазин, диоксалат; т.пл. 171 - 172^oC; []²_D² +18,2^o (с = 1, MeOH), Соединение (+)-40.

(-)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-(2-гидроксиэтил)-6,9-диазаспиро [4,5] - декан, дигидрохлорид; т.пл. 197 - 199^oC; []²_D² -10,2^o (с = 1, MeOH). Соединение (-)-44.

(+)-Транс-9-[6-хлор-3-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил] -6-(2-гидроксиэтил)6,9-диазаспиро [4,5] -декан, дигидрохлорид; т.пл. 206 - 208^oC; []²_D² +10,7^o (с = 1, MeOH). Соединение (+)-44.

Фармакология
Данные соединения были испытаны при проведении следующих хорошо известных и надежных фармакологических тестов.

Исследование связывания рецептора
Рецепторы допамина D₁. Изучение ингибирования связывания ³H-SCH 23390 с рецепторами допамина D₁ в стриарных мембранах крыс проводят, как описано в Hyttel, J and Arnt, J/ J/ Neurol Transm., 1987, Vol. 68, 171.

Рецепторы допамина D₂. Изучение ингибирования связывания ³H-спиперона с рецепторами допамина D₂ в стриарных мембранах крыс проводят, как описано в Hyttel, J. Acta. Pharmacol. Toxicol., 1986, Vol. 59, 387.

Рецепторы 5-HT₂. Изучение ингибирования связывания ₃H-кетансерина с рецепторами 5-HT₂ в мембранах, полученных из коркового вещества крыс, проводят, как описано в Hyttel, J. Acta. Pharmacol. Toxicol., 1987, Vol. 61, 126.

Данные о сродстве к рецепторам D₁, D₂ и 5-HT₂ соединений, приведенных ранее в примерах, представлены в таблице. Для сравнения приведены также данные для справочных соединений - тефлудазина, ириндалона и клозапина.

Результаты, представленные в таблице, показывают, что соединения в общем случае обладают очень высоким средством к рецепторам D₁ (значения 1C₅₀ лежат в низком наномолярном диапазоне). В большинстве случаев сродство к рецепторам D₂ значительно слабее. По указанной причине отношение D₁/D₂ выше, а в некоторых случаях значительно выше, чем для клозапина, взятого в качестве справочного соединения. Более того, соединения обладают сродством и к рецепторам 5-HT₂, а данные, приведенные для оптически расщепленных соединений, показывают, что этим средством в основном обладает один энантиомер.

Ингибирование усвоения допамина
Исследование ингибирования усвоения допамина в условиях in vitro приводят так же, как описано в K. P. Bages, J. Med. Chem., 1983, Vol 26, 935 - 947.

Для рацемических соединений величины 1C₅₀ для подавления усвоения допамина, как правило, составляют < 1 мкмол. Некоторые соединения активны в низком наномолярном диапазоне. Так, значения 1C₅₀ составляют 16 нМ (соединение (+)-2), 14 нМ (соединение 10), 36 нМ (соединение 37) и 9 нМ (соединение 38); для соответствующего описанного в литературе соединения с незамещенным пиперазиновым кольцом величина 1C₅₀ составляет 180 нМ, см. K. P. , J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, 935 - 947). В расщепленных соединениях свойство подавления ингибирования усвоения допамина в основном присуще энантиомеру, противоположному тому, который активен в рассмотренных выше экспериментах по связыванию.

Фармакология в условиях IN VIVO
Подавление вызванного действием SK&F 38393 циклического поведения у крыс с односторонним поражением 6-OHDA
Этот тест является аналогом теста по ингибирующему воздействию на рецептор допамина D₁ в условиях in vivo
Эксперименты проводят, как описано в J. Arnt and J. Hyttel, J. Neural. Transm. , 1986, Vol. 67, 225 - 240. Тесты проводят по прошествии 2 - 9 месяцев после повреждения, когда выявляются устойчивые противоположные циклические отклики на действие гидрохлорида 2,3,4,5-тетрагидро-7,6-дигидрокси-1-фенил-1H-3- бензазепина (SK&F 38393) (4,3 мкмол/кг = 1,4 мг/кг). Испытуемые соединения вводят в виде инъекций за 2 ч до введения SK&F 38393. Антагонистическое воздействие для каждой крысы оценивают в виде процента ингибирования контрольных откликов. Для каждой дозы используют от четырех до восьми животных.

Формула изобретения

1. Производные транс-изомеров 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена общей формулы

где X - водород, галоид, трифторметил, низший алкил или нитрогруппа;
Y - водород или галоид;
Ar - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, или тиенилрадикал;
R₁ - водород, низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом;
R₂ - низший алкил или R₁ и R₂ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой;
R₃ - водород или низший алкил или R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный карбоцикл, конденсированный по типу спироприсоединения с пиперазиновым кольцом;
R₄ - водород или низший алкил, при условии, что R₂ и R₃ не могут образовывать кольцо в том случае, когда кольцо образуют вместе группы R₁ и R₂.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X - водород, галоид, низший алкил, трифторметил или нитрогруппа, Y - водород, галоид, Ar - фенил, незамещенный или замещенный галоидом, или тиенил, R₁ - водород, низший алкил или низший алкил, замещенный гидроксилом, R₂ - низший алкил или R₁ и R₂ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой, R₃ - водород или низший алкил или R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный карбоцикл, конденсированный по типу спироприсоединения с пиперазиновым кольцом, R₄ - водород или метил.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X - атом водорода, атом хлора, атом брома, атом фтора, метил, трифторметил или нитрогруппа, Y - водород, Ar - фенил, фторфенил или тиенил, R₁ - атом водорода, метил, 2-пропил, гидроксипропил или гидроксиэтил, R₂ - метил, этил или 2-пропил, R₃ - атом водорода, этил или метил или R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиробутильное или спироциклопентильное кольцо, и R₄ - водород.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2