Способ получения производных 2,3-дигидро-5н-имидазо[2,1-о] изоиндола12

 

„„4l4790

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 17.06.69 (21) 1338547/23-4 (51) М. Кл. С 076 49/36

С 07т1 27 56 (32) Приоритет 19.06.1968 (31) 738121 (33) США

Опубликовано 05.02.74. Бюллетень ¹ 5

Дата опубликования описания 04.11.74.

Государственный комитет

Совета Министров СССР о делам изобретений и открытий (53) УДК 547.752 781.1. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вильем Хулихэн (Соединенные Штаты Америки) и Марсель Карл Эберле (Швейцария) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,3-ДИГИДР0-5Н-ИМИДАЗО(2,1-а) ИЗОИНДОЛА

1 2

20

Re eОС Н

Изобретение относится к новому способу получения производных 2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных

2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола, заключающийся в восстановлении 9b-февил - 1, 2,3,9b-тетрагидро-5Н-имидазо (2,1-а) - изоиндол-5-онов в производные 2,3 - дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола с последующим окислением последних до производных 5-окси-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола.

Недостатком этого способа является нестабильность исходных соединений, что приводит к образованию значительного количества побочных продуктов, затрудняющих очистку и снижающих качество целевого продукта.

Предлагается способ получения соединений общей формулы 1 где R, R>, К2, Кз, К4 и R5 одинаковые или различные и обозначают каждый водород, хлор или фтор;

Ка — водород или фтор с тем ограничением, что не больше двух из заместителей 1хз, R; и 1ха и не больше трех из заместителей R, Ri, %, 1хз, R R; и Ка имеют другое значение, чем водород, или их кислотно-аддитивных солей, заклю10 чающийся в том, что соединение общей формулы II

Ы где R — R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции обмена с азиридинийтетрафторборатом и полученное при этом соединение общей формулы III где R — Ка имеют вышеуказанные значения, окисляют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его

414790

3g О кислот о-аддитивь х солей известными приемами.

Реакцию обмена соединений общей формулы 11 с азиридинийтетрафторборатом целесообразно проводить в инертном при реакционных условиях органическом растворителе, например в бензоле, толуоле или ксилоле, при отсутствии кислорода, в атмосфере инертного газа, например азота, при 20 — 100 С, лучше при температуре кипения реакционной смеси.

Длительность реакции 1 — 8 час. Полученные соединения общей формулы III можно выделить известными приемами, например экстракцией диэтиловым эфиром, продукт выделить в виде соли, например, обработкой эфирного раствора хлористым водородом и очистить полученную соль перекристаллизацией. Для дальнейшей реакции целесообразно использовать соединения общей формулы III в эфирном растворе. Полученные по вышеуказанному способу соли соединений общей формулы

III можно при необходимости превратить в свободные основания известными приемами, например обработкой щелочами.

Окисление соединений общей формулы Ш можно проводить с помощью известных окислителей, например перекиси водорода или кислорода, или воздуха, в инертном при реакционных условиях органическом растворителе, например диэтиловом эфире. Предпочтительнее вышеуказанный экстракт соединений обшей формулы Ш в диэтиловом эфире обрабатывать воздухом или кислородом в течение

2 — 10 дней. Можно также соединения общей формулы III растворить в инертном органическом растворителе, например низшем спирте, в частности метаноле или этаноле, и через полученный раствор пропустить воздух или кислород. При этом уже после — 4 час можно обнаружить образование соединений общей формулы 1. Температура окисления должна быть 20 — 45 С, предпочтительнее 20 — 25 С.

Исходные соединения общей формулы II можно получить реакцией обмена соединения общей формулы IV

З0

60 где R — Re имеют вышеуказанные значения, с триэтилоксонийтетрафторборатом, которую обычно проводят в инертном органическом растворителе, например хлорированном углеводороде, в частности метилепхлориде, при температуре между 15 и

40 С в течение 2 — lo час. Полученные соединения общей формулы II можно затем выделит, известными приемами, t.àïðèìåð экстракцией диэтиловым эфиром и испарением экстракта, и o«,ñòèòü перекристаллизацией. Соединения общей формулы IV или известны, или могут быть получены по известным способам из известных исход:ых соединений.

Полученные по предлагаемому способу соединения общих формул I u III представляют собой при комнатной температуре маслянистые, аморфпыс или кристаллизующиеся основные соединения, которые можно перевести в их кислотно-аддитивные соли реакцией обмена с надлежащими органическими или неорганическими кислотами, например янтарной, бензойной, уксусной, малеиновой, и-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой или соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной.

По предлагаемому способу используют стабильные и более доступные, чем в известном способе, исходные продукты, благодаря чему целевой продукт получают в более чистом виде.

Пример. 5 - (п-хлорфенил) - 5 - окси - 2, 3 - дигидро - 5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол. а). 21 г кристаллического триэтилоксонийтетрафторбората, полученного из 23 г бортрифтордиэфирата и 11 г эпихлоргидрина, растворяют в 100 мл абсолютного метиленхлорида, после чего прибавляют 21 г 3- (n-хлорфенил)-фталимидина и образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор вносят в 50 ил насыщенного водного раствоп-; карбоната натрия, затем экстрагируют 500 мл диэтилового эфира и эфирный экстракт сушат.

Растворптель испаряют и сырой продукт перекр иста члизовывают из смеси метиленхлопид-гексан (1:1) . Г!ол . ченный 1- (n-хлорфенил) -3-этоксн-! H-и-c;ëäîë плавится при 102—

)Р3 r

Аналогично мож,ю пол чить 1-(3,4-дихлорфенил) -3-этокси-1Н-изоиндол (т. пл. 82 — 84 С) и 1-фенил-3-это кси-1Н-изоиндол (т. пл. 93—

94 С) . б). 1 г 1-(и-хлорфенил)-3-этокси-1Н-изоиндола и 2 г смоченного метиленхлоридом (со414790

R., R„

N держащим — 0,66 г сухой соли) азирцдипийтетрафторбората кипятят с обратным холодильником в 25 мл абсолютного толуола в течение 2 час в атмосфере азота. Полученную смесь выливают в 25 мл 2 и. водного раствора карбоната натрия и экстрагируют диэтнлэфиром. Часть эфирного раствора обрабатывают воздухом в течение 6 суток при комнатной температуре. Полученный сырой продукт пе рекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан (1:1) и получают 5- (и-хлорфенил) -5-окси-2,3-ди .идро-5Н-ими;:,азо (2,1-а) изоиндол, т. пл.

198 — 199 С. Остальную часть эфирного раствора обрабатывают хлористым водородом и при этом получают 5-(n-хлорфенил)-2,3-дигидро-5Н-и мида зо — (2,1-а) изоиндсл-гидрохлорид, т. пл. 280 С (с разл.) ..

Аналогично описанному в вышеуказанном примере, заменяя 3-(n-хлорфенил) -фталимцдиц эквивалентным количеством соответствующего фталимида, получают:

5 - окси - 5 - фенил — 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо (2,1-а) изоиндол, т. пл. 197 — 199 С, из

3-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-3-этокси-1Н-изоиндола и

5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола;

5 - окси - 5 - фенил - 2,3 — дигидро - 5Н - имидазо (2,1-а) изоиндол, т. пл. 198 — 199 С, из

3- (и-фторфенил) -фталимидина при промежуточном образовании 1 — (n-фторфенил) -3-этокси-1Н-изоиндола и 5- (и-фторфенил) -2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола;

5 - (3,4 - дихлорфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо- (2,1-а) изоиндол, т. пл.

200 — 201 С, из 3- (3,4-дихлорфенил) -фта ",èìèдина через 1- (3,4-дихлорфенил) -3-этокси-1Н-изоиндол и 5- (3,4-дихлорфенил) -2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол;

5 - (м-хлорфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо(2,1-а) изоиндол, т. пл. 208 — 210 С, из 3-(м-хлорфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1- (u-хлорфенил) -3-этокси-1Н-изоиндола и 5- (м-хлорфенил) -2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола;

6 - хлор - 5 - окси - 5 — фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо(2,1-а)изоиндол, т. пл. 224 — 226 С, из 4-хлор-3-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-3-этокси-7-хлор-1Н-изоиндола и 6-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола;

5 - (м-фторфенил) - 5 - окси - 2,3 - дигидро—

-5Н-имидазо (2,1-) изоиндол, т. пл. 200 — 203 С, из 3-(м-фторфенил)-фталимидина через 1-(м-фторфенил) -3-этокси-1Н-изоиндол и 5- (м- фторфенил) - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо(2, 1-а) изоиндол;

5 - (3,5 - дихлорфенил) - 5 - окси — 2,3 — дигидро-5Н-и.лидазо (2,1-а) изоиндол, т. пл.

207 — 209 С, из 3- (3,5-дихлорфенил) -фталимидина при промежуточном образовании 1-(3,5-дихлорфенил)-3-этокси-1Н-изоиндола и 5— (3,5 - дихлорфенил) - 2,3 - дигидро - 5Н - ими.дазо (2,1-а) изоиндола;

Зо

5з

7,8 - дихлор - 5 — окси - 5 — фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол, т. пл.

195 — 198 С, из 5,6-дихлор-З-фенилфталимидипа через 1-фенил-3-этокси-5,6-дихлор-1Н-изоиндол и 7,8-дихлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Нимидазо (2,1-а) изоиндол;

5 - (и-хлорфенил) - 7,8 - дихлор - 5 - окси- 2,3 - дигидро - 5Н вЂ” имидазо(2,1-а)изоиндол, т. пл. 185 — 190 С, из 5,6-дихлор-3- (n-хлорфенил)-фталимидина при промежуточном образовании 1- (n-хлорфенил) -З-этокси-5,6-дихлор-1H-изоиндола и 7,8-дихлор-5- (n-фторфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола;

8 - хлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол, т. пл. 210 — 215 С, из 6-хлор-3-фенилфталимидина через 1-фенил3-этокси-5-хлор-1Н-изоиндол и 8-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-импдазо (2,1-а) изоиндол;

7 - хлор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол, т. пл. 197—

202 С, из 5-хлор-3-фенилфталимидина при промежуточном образовании 1-фенил-3-этокси-6-хлор-1Н-изоиндола и 7-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндола;

7 - фтор - 5 - окси - 5 - фенил - 2,3 - дигидро-5Н-имидазо(2,1-а)изоиндол, т. пл. 206 — 208 С, из 5-фтор-3-фенилфталимидина через 1-фенил3-этокси-6-фтор-1Н-изоиндол и 7-фтор-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол;

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2,3-дигидро-5Н-имидазо(2,1-а) изоиндола общей формулы 1 где R, Кь Кг, Кз, R4 и R; — одинаковые или различные и обозначают каждый водород, хлор или фтор;

R,„— водород илп фтср с тем ограничением, что че боль:це двух из заместителей Кз, R4, R; и R< и не больше трех из заместителей R, R>, Кз, Кз, R4, R; и Кз имеют другое значение, чем водород, или их кислотно-аддитивных солей, отличаюигийся тем, что соединение общей формулы П

414790

Составитель Ф. Мнхайлицнн

Редактор 3. Горбунова Техред Е. Борисова Корректор И. Позняковская

Заказ 235 Изд. № 4 51 Тираж 506 Подписное.

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография ¹ 4 Союзполиграфпрома, Москва, 121019, ул. Маркса — Энгельса, 14

R ОС Нв где R и R6 имеют вышеуказанные значения, подвергают реакции обмена с азиридинийтетрафторборатом и полученное при этом соединение общей формулы Ш ц ) где R — Ка имеют вышеуказанные значения, окисляют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивных солей известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию обмена с азиридинийтетрафторборатом проводят без доступа кислорода.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию обмена проводят в инертном органическом растворителе при 20 — 100 С.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление проводят в инертном органическом растворителе посредством перекиси водорода или кислорода, или воздуха при 20 †1 С.