Патент ссср 421194

 

(и1 42И94

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕ НТУ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл, С 07d 49/36

С 07с1 27/48 (22) Заявлено 13.08.68 (21) 1266145/23-4 (32) Приоритет 15.08.67; 03.05.68 (31) 660609; 726533 (33) США

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень М 11

Государственный комитет

Совета Министров СССР

flo делам изобретекий и открытий (53) УДК 547.759.4.07 (088,8) Дата опубликования описания 11.09.74 (72) Авторы изобретения

Иностранец

Виллиам Ж. Гулиган (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,3-ДИ ГИДРО-5H-ИМ ИДАЗО (2,1-а) ИЗО И НДОЛА

15

2 Ж-NH е 0 е где R — Ке имеют указанные значения, 20 восстанавливают литийалюминийгидрпдом в атмосфере инертного газа,в присутствии неразветвленного пли циклического простого эфира при 45 — 85=С с последующей обработкой полученного соединения воздухом или

25 кислородом. Целевой продукт выделяют в виде основания нли его соли известными способами.

Пример 1. 5-Гидрокси-5- (4 -хлорфенил)2,3-дигидр о-5Н-им идазо- (2,1-а) -пзои идол, Изобретение относится к способу получения нового класса соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения производ.ных 2,3-дигидро-5Н - имидазо - (2,1-а) - изоиндола общей формулы где R, R< и R —,водород, хлор, фтор, трифторметильная груп па, алкил-,или алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода, причем два из заместителей R, Ri и R2 соседних друг с другом .не могут одно временно означать трифторметильную группу и, если R,èëè R> трифторметильная группа, то Ri должен обоз.начать водород, хлор или фтор;

Яе — Яа — Водород, хлор или фтор;

R6 — водород или фтор, причем из заместителей Ra — Ке не больше двух, а из заместителей R — Яе не больше трех должны иметь другое значение, чем водород.

Способ состоит в том, что соед|шение общей формулы

421194

В колбу, снабженную смесителем, обратным холодильником, капельной,воронкой и газоподвод ной трубкой, помещают 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1,3 r (0,034 моля) литийалюминийгидрида. После продувания колбы азотом прика пывают раствор 5 г (0,017 моля) 2- (P-амипоэтил) - 3 - (4 -хлорфенил)-фталимидина в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого смесь нагревают в течение 72 час с.обратным холодильником до кипения. Потом содержание колбы охлаждают в ледяной бане и прикапывают 2,6 мл

2 н, раствора гидроокиси натрия и 3,9 мл воды. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин и затем прибавляют 25 г безводного сульфата натрия. После фильтрации и испарения фильтрата получают сырой 5-(4 хлорфенил) - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо(2,1-а)-,изоиндол с т. пл. пидрохлорида 280 С

1с разложением), который нсрекристаллизовывают из 50 мл,сме си метанола (тетрагидрофурапа (1: 1). После стояния в открытом сосуде c доступом, воздуха в тсчснис двух недель при комнатной температуре .получают

5-гидрокиси - 5 - (4 -хлорфенил) - 2, 3 - дигидро-5Н-имидазо-(2,1-а)-изоиндол с т. пл. 198—

210 С.

П.р и м е р 2. 5-Гидрокси - 5 - (4 -хлорфенил) - 2, 3 - дигидро — 5Н вЂ” имидазо- (2,1-а)изоиндол.

В .колбу, снабженную смесителем, обратным холодильником, капельной воронкой и газоподводной трубкой, помещают 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1,3 r (0,034 моля) литийалюминийгидрида. После;продува ния колбы азотом добавляют по каплям раствор 5 г (0,017 моля) 2- (P-аминоэтил) -3- (4 . хлорфенил) - фталимида,в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого смесь кипятят в течение 72 час с обратным холодильником. Содержание колбы охлаждают ia ледяной бане .и добавляют .по каплям 2,6 мл водного 2 и. раствора гидроокиси натрия .и 3,9 мл воды, Полученную смесь еще перемешивают в течение 15 мин,и после этого добавляют 25 r безводного .сульфата натрия. После отфильтровывания и испарения фильтрата получают сырой 5- (4 -хлорфенил) -2,3-дигидро - 5Н-имидазо - (2,1-а)-изоиндол с т. пл. гидрохлорида

280 (с разложением). Его растворяют в

50 мл метанола и через полученный раствор пропускают в течение 12 час,поток воздуха.

Образовавшийся прои этом ьвердый осадок отфильтровывают и фильтрат испаряют в вакууме. После псрекристаллизации объединенных продуктов из 50,мл метанола/тетрагидрофурап а (1: 1),получают 5-гидрокси - 5 - (4 хлорфенил) - 2,3 - дигидро - 5Н - имидазо(2,1-а)-изоиндол с т. пл. 198 — 201 С.

Пример 3. Соответственно описанному в примере 1 способу, заменяя 2-(f3-аминоэтил)3- (4 -хлорфенил) - фталимидин эквивалентным количеством указанных фталифидинов и при соответствующей обработке промежуточно полученных производных имидазо- (2,1-а)изоипдола получают производные 5-гидрокси.имидазо-(2,1-а)-.изоиндола (конечный продукт) приведенные в табл. l.

Таблица 1

Изоппдолы

Фталимиди ы промежуточный продукт конечный продукт

5-Фепил-2,3-дигидро-5Н-имидазо(2,1а) изоиндол

5-(4*-Фторфенил)-2,3-дигпдро-5Нимидазо (2,1-а) изоиндол

5-(4 -Метоксифенил)-2,3-дигпдро5Н-импдазо (2,1-а) изоиндол

5-(3,4 -Дихлорфенил)-2,3-дпгпдро5Н-пмидазо (2,1-а) изоиндол

Пример 4. Соответственно описанному в примере 2 способу, заменяя 2-(I)-аминоэтил)3- (4 -хлорфенил) - фталимидин эквивалентным,количеством указанных IB табл. 2 фталимидино в,и при соответствующей обработке промежуточно полученных производных имидазо- (2,1-а) -изоиндола получают следующие производные 5-гидрокси-пмидазо - (2,1-а)-изоиндола (конечный продукт).

2-(-Аминоэтил)-3-февилфталимидин

2-(t3-Аминоэтил)-3-(4 -фторфенил)фталимидин

2-(3-Аминоэтил) -3-(4 - метоксифенил)-фталимидин

2-(j3-Аминоэтил) -3-(3 4 -дихлорфенил)-фталимпдин

5-Гидрокси-5-фенил-2,3-дигидро5Н- пмидазо (2, 1-а) изов дол, т. пл. 197 — 199 С.

5-Гидрокси-5-(4 -фторфенил) 2,3дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изои дол, т, пл. 198 †1 С

5-Гидрокси-5- (4 метокси- фенил)2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл. 188 — 190 С

5-Гидроксп-5- (3,4 -дихлорфенил)2,3-днгидро-5Н-импдазо (2, 1-а) изоппдол; т. пл. 200 — 201 С

421194

Таблица 2

Изоиндолы

Фталимидины конечный продукт промежуточный продукт

5-(3 -Хлорфеиил)-2, 3-дигидро-5Нимидазо (2,1-а) изоиидол

5- (4 - Три фторме т ил - фен ил) -2,3-д игидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол

5-(4 -толпл)-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиидол

5-(4 -Этилфенил)-2,3-дигидро-5Нпмидазо (2,1-а) изопндол

6-Хлор-5-фенил-2,3-дигидро-5Нимидазо (2,1-а) изоиндол

5-(3 -Трифторметилфенил)-2,3-дигидро-5Н-пмидазо (2,1-а) изоиндол

5- (3 - Ф тор фен и л) -2, 3-ди г идро-5Hимидазо (2,1-а) изоиндол

5-(3 -Фторфенил)-2,3-дигидро-5Нимидазо (2,1-a) изоиндол

5-(3 -5 -Дихлорфеии)-2,3-дигидро5Н- им идаз о (2, 1) и зон идол

7,8-Дихлор-5-феиил-2, 3-дигидро5Н - им и дазо (2, 1- а) из он идол

5-(4 -Хлорфенил) -7,8-дихлор-2,3дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол

8-Хлор-5-феиил-2,3-дигидро-5Нимидазо (2,1-а) изоиндол

7-Хлор-5-феиил-2,3-дигидро-5Нимпдазо (2,1-а) изоиндол

7-Фтор-5-феиил-2,3-дигпдро-5Нимидазо (2,1-а) изопндол

Предмет изобретения

Способ получения производных 2,3-дигидро5Н-имидазо- (2,1-а)-изоиндола общей формулы

В4

К1 где R, Ri и R>,âoëîðîä, хлор, фтор, трифторметильная группа, алкил- или алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода, причем два из заместителей R, К1,и R2 соседних друг с другом не могут ОднОвременнО означать трифторметильиуго группу и, если R или Rq— трифторметильная группа, то R< должен Обозначать водород, хлор или фтор;

Кз — Яз — ВОДОРОД) хлОР и фтОР)

Re — водород или фтор, причем из заместителей Ra — Яэ не больше двух, а из заместителей R — Кэ не больше трех должны, иметь другое значение, чем водород, 60

65

2-(l-Амииоэтил)-3-(3 -хлорфенил)фталимидин

2-(3-Аминоэтил)-3-(4 -трифторметил-фенил)-фталимидин

2-(3-Аминоэтил)-3- (4 -толил)-фталимидин

2-(. -Аминоэтил)-3-(4 этилфенил)фталимидин

2-(3-Амииоэтил)-4-хлор-3-фенилфталимидин

2-(. .-Аминоэтил)-3- (3 -трифторметилфенил)-фталимидин

2-(3-Амииоэтил)-3-(3 -фторфенил)фталимидин

2-(-Аминоэтил)-3- (3 фторфенпл)фталимидин

2-(";-Аминоэтил)-3-(3 -5 -дихлорфенил)-фталимидин

2-(3 -Аминоэтил)-5,6-дихлор-3-фенил-фталимидин

2-(3-A r ivoa л)-3-(4 -хлорфенил)5,6-дихлорфталимидин

2-(;-Аминоэтил)-6-хлор-3-фенилфталимидин

2-(3-Аминоэтил)-5-хлор-3-фенилфталимидин

2-(3-Аминоэтил)-5-фтор-3-фенилфталимидин

5-Гидрокси-5- (3 -хлорфенил)-2,3 дигидро 5Н имидазоч (2 1 а) изоин дол; т, пл. 208 †2 С

5-Гидрокси-5- (4 -трифторметилфенил)-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл. 210 — 212 С

5- Гидрокси-5- (4 -толил) - 2,3-дигидро 5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл. 203 †2 С

5-Гидрокси-5-(4 -этилфенил)-дигидро-5Н- имидазо (2, 1-а) изоиндол; т. пл. 177 — 179 С

6-Хлор-5-гидрокси-5-фенил-2,3дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл. 224 — 226"С

5-Гидрокси-5-(3 -трифторметилфенил)-2.3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиидол; т. пл. 209 — 212 С

5-(3 - Ф тор фен ил)-5- гидрок си-2, 3дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл. 209 — 212 С

5-(3 -Фторфенил)-5-гидрокси-2,3дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл. 200 — 203 С

5-(3 -5 -Дихлорфенил)-5-гидрокси2.3-дигидро-5Н-имидазо (2.1=а) изоиндол; т. пл. 207 — 209 С

7,8-дихлор-5-дигидрокси-5-фенил 2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл. 195 — 198 С

5-(4 -хлорфенил)-7,8-дихлор-5гидрокси-2,3-дигидро-5Н-имидазо (2,1-а) пзоиндол; т. пл. 185 †1"С

8-Хлор-5-гидрокси-5-фенил-2,3дпгидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл. 210 — 215 С

7-Хлор-5-гидрокси-5-фенил-2,3дигндро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т, пл. 197 †2 С

7-Фтор-5-гидрокси-5-фенил-2, 3ди гидро-5Н-имидазо (2,1-а) изоиндол; т. пл, 206 — 208 С

421194

z Нг-МН, 0

Составитель Л. Малышева

Техред 3. Тараненко Корректор T. Хворова

Редактор Н. Джарагетти

Заказ 2026/12 Изд. № 616 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4>5

Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что соединение общей формулы где R — R5 .имеют указа>н ные значен>ия, восстанавливают л>итийалюминийгидридом в атмосфере инертного газа в присутствии неразветвленного или циклического простого эфира с последующей последовательной обработкой полученного соединения воздухом или кислородом,и,выделением целевого inpoду кта,в >виде основа ния,или его соли известными способами.

Приоритет по признакам

15.08.67,при R — водород;

Я1> Rg — Водород, хлор> фтор, низшии ал5 кил-, алкоксигруп па с 1 — 4 атомами углерода или трифторметильная группа;

Ra, R4, Кь — водород, хлор, причем один,из радикалов — водород и не больше трех заместителей из R> — R5 — водород;

10 R5 — Водород;

03.05.б8 при R, R< и Кз — водород, хлор, фтор, алкил- или алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода или трифторметильная груп па, причем два,из заместителей R, R> и R2, сосед15 ние друг с другом, не могут одновременно означать трифторметильную группу и, если R или R2 — трифторметильная группа, то

R> — водород, хлор или фтор;

R3> R4 и R5 — водород, хлор или фтор, при20 чем,из заместителей R5 К4, р5 и К5 — не больше двух, а из заместителей R, Кь Яз, 145, R4, R5 и R5 —,не больше трех должны иметь другое з начение, чем водород.