Способ получения производных азепина или их солеи

 

111 422149

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 11.05.71 (21) 1658713/1716024/

/23-4 (32) Приоритет 13.05.70 (31) 7069/70 (51) М. Кл. С 07d 41/08

Государственный комитет

Совета Министров СССР

I10 делам изооретений и открытии (33) Швейцария

Опубликовано 30.03.74. Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 1.11.74 (53) УДК 547.891.2.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н

1 N

Н.С СН !

C=C

Н ! К

)4с сн, С вЂ” С

1т

Н где К, Х| и Хе имеют указанное для форму15 лы 1 значение, алкилируют предпочтительно в присутствии растворителя и основного средства конденсации.

Реакция взаимодействия проходит в при20 сутствии или без инертного органического растворителя. Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды— бензол, толуол, ксилол, кумол или тетралин, эфироподобные жидкости — диоксан, алкано25 ны — ацетон илн метилэтилкетон, амиды карбоновой кислоты — диметилформамид, амиды фосфорной кислоты — триамид гексаметилфосфорной кислоты, или сульфоксиды — диметил

Х, К

R1

Изобретение относится к области получения новых производных ряда азепина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известную реакцию алкилирования аминов применительно к соединениям азепинового ряда, получают новые производные азепина общей формулы 1 где R> и R> означают, водород, алкильные группы с числом атомов углерода не более

4 или аллильную группу;

X> — водород, хлор или трифторметильная группа;

Х2 — хлор, если Х1 означает водород, или водород, если Х1 означает хлор или трифторметильную группу.

Предлагаемьш способ заключается в том, что соединения общей формулы II

422149

65 или диэтилсульфоксид. В качестве основных средств конденсации пригодны, например, щелочные металлы — натрий, калий или литий, гидроокиси щелочных металлов — гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов — карбонат калия, амиды щелочных металлов — амид натрия, калия или лития, гидриды щелочных металлов — гидрид натрия или лития, алканолаты щелочных металлов— метилат натрия, этилат натрия или трет бутилат натрия, или алкильные и ариллитиевые соединения — бутил- или фениллитий, Реакционная температура предпочтительно составляет от 0 до 100 С.

Полученные соединения могут быть,переведены в соли с помощью неорганических или органических кислот. Как адсорбент применяют силикагель фирмы Мерк с размером зерен

0,05 — 2 мм.

Пример 1. 4,33 г (0,014 моль) 2-этил-6хлор-1,2,3,8-тетрагидродибенз — (Ы) - пирроло-(3,4-d)-азепина растворяют в 50 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, а к полученному раствору добавляют 3,70 мл (0,028 моль) 30 / -ной суспензии амида натрия в толуоле. Темно-зеленый раствор в течение

30 мин размешивают в ванне при 50 С, охлаждают и в вакууме освобождают от образовавшегося газа. Затем, размешивая в течение

5 мин вкапывают раствор из 0,95 мл (0,015 моль) метилйодида в 5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и продолжают размешивать в течение 15 мин. Реакционный раствор коричнево-красной окраски наливают на лед, разбавляют большим количеством воды и устанавливают щелочное рН посредством концентрированного раствора натриевой щелочи. Выделяется сырое основание, которое экстрагируют этиловым уксусным эфиром, раствор этилового уксусного эфира промывают водой и экстрагируют 2 н. соляной кислотой, Солянокислый экстракт обрабатывают активированным углем, нейтрализуют и устанавливают щелочное рН концентрированным раствором едкого кали и экстрагируют выделившееся основание эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают в вакууме. Получают 3,46 г сырого 2-этил-б-хлор-8-метил-1,2,3,8-тетрагидродибенз- (b,f) -пирроло- (3,4-d) -азепин.

3 r (00096 моль) сырого основания растворяют в эфире. Эфирный раствор встряхивают с 2 н. эфирной соляной кислотой, выделившийся желтый гидрохлорид отсасывают и сушат в вакууме. Он плавится при 169 — 171 С и содержит один эквивалент кристаллизационной воды.

Необходимый в качестве исходного продукта 2-этил-6-хлор-1,2,3,8-тетрагидродибенз- (b,f)пирроло- (3,4-d) -азепин можно получить следующим путем.

А. 20 r (0,088 моль) мелкоизмельченного

З-хлор-5Н-дибенз-(b,f)-азепина в 600 мл 48 /юfIoH бромистоводородной кислоты в течение

90 мин кипятят с обратным холодильником.

Затем реакционную смесь охлаждают льдом, причем выпадает часть образовавшегося 3хлор-9-метил-акридингидробромида, Охлаждая льдом к полученной суспензии,по порциям добавляют 450 мл концентрированного аммиачного раствора и экстрагируют смесь эфиром. Эфирный раствор промывают водой и экстрагируют 300 мл 1 н. серной кислоты.

Если сырой продукт выпадает как сульфат, то он после добавки воды опять растворяется.

Эфирный раствор трижды промывают водой и соединяют промывную воду с кислым экстрактом. Водный, кислый раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и в светло-желтом фильтрате концентрированным аммиаком устанавливают щелочное рН. Выделившееся основание поглощают в эфире, Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают в горячем гексане, гексановый раствор чистят активным углем, фильтруют и сгущают раствор. Полученный 3-хлор-9метилакридин с т. пл. 117 — 118 С выкристаллизовывается.

Б. 22,7 г (0,100 моль) полученного,по пункту A производного акридина растворяют нагреванием в 120 мл 2 н. серной кислоты. Раствор охлаждают, разбавляют его 120 мл ледяной воды, помещают его в ванну, охлаждаемую льдом с солью и при 9 С, добавляют

29 мл (0,512 моль) охлажденного ацетальдегида. Температура смеси повышается до 15 С.

Размешивая, охлаждают до 8 С и одновременно вкапывают охлажденный до 4 С раствор из 144 г (0,520 моль) ферросульфатагептагидрата в 480 мл воды, а также 60 мл (0,450) моль) охлажденного до 2 С 75 / -ного трет-бутилгидропероксида.

Во время вкапывания реакционный раствор сильно перемешивают и скорость вкапывания устанавливают таким образом, чтобы температура в реакционном сосуде составляла 10—

13 С. После добавки половины обоих реактивов на стенке сосуда образуется корка, которую удаляют. По окончании прикапывания продолжают размешивать в течение 15 мин, причем внутренняя температура реакционного сосуда снижается до 3 С. Полученную, коричневую суспензию экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 72 мл теплого абсолютного бензола, охлаждают раствор, фильтруют его через колонну 52 г силикагеля, промывают 320 мл абсолютного бензола и выпаривают элюат бензола. Остаток перекристаллизовывают из эфира — гексана, вследствие чего получается чистый метил-(3-хлор-9метилакридан-9-ил) -кетон, который плавится при 116 — 118 С.

В. 27,4 r (0,100 моль) полученного,по пункту Б кетона растворяют в 500 мл метанола.

Раствор охлаждают до 10 С и к нему, размешивая в ледяной ванне в течение 10 мин, порциями добавляют 19,1 г (0,500 моль) бор422149 гидрида натрия. Перемешивают еще в течение 1 час при 5 С и концентрируют реакционный раствор в вакууме до веса 70 r.

Вследствие добавки 6 6 мл воды и некоторых затравочных кристаллов после охлаждения в ледяной ванне начинается кристаллизация. Продолжают далее охлаждать льдом, медленно прибавляют 100 мл воды и в течение 1 час оставляют стоять при 0 С. Затем кристаллы фильтруют на нутче, промывают их водой до нейтрального состояния и сушат их в вакууме над гидроокисью калия.

Получают 27,4 r сырого 3-хлор-а-9-диметил9-акриданметанола.

Г. В охлажденную до комнатной температуры смесь из 200 мл концентрированной серной кислоты и воды (! 0: 1), сильно размешивая в течение 0,25 час, вносят 27,4 г (0,100 моль) полученного по пункту B гидроксисоединения.

Гидроксисоединение постепенно растворяется, причем раствор нагревается до 30 С. Через 90 мин после начала добавки образуется прозрачный раствор, который перемешивают в течение дальнейших 45 мин. Затем раствор выливают на смесь из 800 г льда, 1 л воды и 500 мл хлористого метилена.

Отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фаз хлористым метиленом, Соединенные растворы хлористого метилена промывают водой. сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в абсолютном бензоле и бензольный раствор добавляют к 55 г силикагеля.

Адсорбент отфильтровывают на нутче, промьгвают абсолютным бензолуксусноэтиловым эфиром (10: 1) и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток выкристаллизовывают из эфира — гексана, вследствие чего получают чистый З-хлор-10,11-диметил-5Н-дибенз- (b,f)— азепин с т. пл. 137 — 139 С.

1I. 10,0 г (0,39 моль) полученного по пункту Г производного азепина в течение 10 мин в 100 мл апетангидрида кипятят с обратным холодильником. Затем отгоняют изоыточный ацетангидрид под вакуумом при 80 Г, поглощак>т оставшееся красное масло в абсолютном бензоле и хроматографируют раствор на колонне 120 г силикагеля. Колонну промывают 300 мл абсолютного бензола и эIIIQHDvIoT абсолютным этиловым бензолуксусным эфиром (10: 1). Путем выпаривания элюата в вакууме получают 11,3 г 3хлоп-5-ацетил-10,11 — диметил — 5Н - дибенз(Ь,f) -азепцн, который применяют как сырой прод акт.

Е. 11 3 г (0,038 моль) полученного по пункту Д соединения вастворяют в 100 мл .четыреххлористого .глепода. К паствор; добавляют 13,7 r (0.077 моль) N-бромсукцинимида, освещают полученн ю суспензию IBiIпами 200 вт и кипятят ее в течение 1 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток поглощают в

15 гс

65 бензоле, отфильтровывают от малорастворившегося сукцинимида и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в эфире, эфирный раствор обрабатывают активным углем, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 18,0 г аморфного З-хлор-5-ацетил-10,11бисбром метил-5Н- дибенз- (b.f) -азепцна.

Ж. 17,4 г (0,036 моль) полученного по пункту Е соединения растворяют в 350 мл абсолютного бензола. Этот раствор охлаждают и в течение 20 мин размешивают и прикапывают 110 мл (0,51 моль) 21 ф-ного этиламинового раствора в бензоле. Из реакционного раствора выпадаст этиламингидробромид. Продолжают размешивать реакционную смесь еще в течение 10 iInII ц фильтруют ее очищенной днатомовой землей. Избыточный этиламин B фильтрате выпаривают в вакууме и оставшийся бензольный раствор экстрагируют 1 н. соляной кислотой.

Солянокислый экстракт обрабатывают активным углем, фильтруют и устанавливают его щелочное рН посредством концентрированного раствора едкого кали. Сырое основание вы падает KBK MBcJIQ. Его экстрагир IoT эфиром, эфирный экстракт промывают водой до нейтрального состояния, сушат над карбонатом калия и выпаривают в вакууме. Получают 10,9 г сырого 2-этил-6-хлор-8-ацетил1,2,3,8 — тетрагидродибенз - (b,f) - пирроло(3,4-d) -азепин.

И. 10,9 г (0,032 моль) полученного по пункту Ж соединения растворяют в 50 мл абсолютного этанола. К раствору добавляют

40 мл 20 -ного этанольного раствора едкого кали, кипятят смесь в течение 3 час с обратным холодильником и охлаждают.

6,16 r оранжевого, кристаллического продукта реакции oTcBcIIBBIoT. К фильтрату добавляют 1 г порошкообразной гцдроокиси калия, кипятят смесь, из которой отгоняют

70 мл этанола, в течение 1 час и охлаждают ее. Выпадает вторая фракция 1,53 г сырого реакционного продукта, которую отсасывают. Маточный раствор разбавляют водой, извлекают эфиром и эфнрныц раствор экстрагируют 2 н. соляноц кислотой. Голянокислый экстракт обрабатывают активным углем, <Ьильтруют, и в IIIIIëbòðBòå при помощи концентрированного раствора еz«orn кали устаяавлива|от гцелочное рН. Выделившееся основание поглощают в эфире. отделяют органическую фазу, vInBT pc . nB> капбонатом калия и выпапцвают сс в вак уме.

Остаток, который выкриста I,÷nçîâbIâBIo T из небольшого коли,ества эфира, дает третью фракцию 1,25 г продукта реакции. Соединенные продукты кристаллизации певекристаллцзовывают из бснзола, получают 2-этил-6-хлор1,2,3,8 - тетрагцдродцбенз - (1 f) - пцрроло(3.4-d)-азепин; т. пл. 193 — 195 C.

Пример 2 К 1.84 г (0,0065 моль) 2-метил-5-хлор-1,2,3,8-тетрагидро — дпбснз - (b,f)пирроло-(3.4-d) --азепина. растворенных в

50 мл триамида гексамети,чфосфорной кцсло422149 ты, добавляют 1,67 мл (0,0125 моль) 30О/о-ной суспензии амида натрия в толуоле. Реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при 30 С, охлаждают ее и в вакууме освобождают ее от образовавшегося газа. Затем, охлаждая водой и размешивая прикапывают

0,43 мл (0,007 моль) метилйодида, растворенного в 5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. Затем реакционную смесь размешивают еще 15 мин, повторно добавляют то же самое количество суспензии амида натрия, освобождают смесь в вакууме от образовавшегося газа, повторяют также добавку того же количества метилйодида и еще раз перемешивают в течение 15 мин. Затем смесь наливают на лед н экстрагируют эфиром. Водный слой из-за образования четвертичных солей остается желто окрашенным. Эфирный раствор экстрагируют 2 н. соляной кислотой, в солянокислом экстракте устанавливают щелочное рН концентрированным раствором едкого калия, и выделившееся основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат над карбонатом калия и выпаривают его. Остаток хроматографируют над колонной, которую изготовляют из 50 г силикагеля и абсолютного бензола и сырой продукт элюируют содержащим 1 о/о этанола хлороформом. Элюат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из изопропанола, причем получают 103 мг желтого 2,8-диметил-5-хлор1,2,3,8 — тетрагидродибенз — (b,f) - пирроло(3,4-d)-азепина с т. пл. 178 190 С.

Употребленный в качестве исходного продукта 2-метил-5-хлор-1,2,3,8-тетрагидродиоенз(b,f) -пирроло- (3,4-d) -азепин получают следующим образом.

А. 22,8 r (0,100 моль) 2-хлор-9-метилакридина в 35 мл 2 н. соляной кислоты и 65 мл леляной вочы подвергают взаимодействию с

7,2 мл (0,128 моль) ацетальдегида, 15 мл (0,114 моль) 75%-ного трет-бутилгидропероксила и 36 г (0,130 моль) ферросульфата— гептагилрата. в водном растворе 120 мл воды, причем получают 13,20 г метил-(2-хлор-9-метил а кп ил а н-9-ил) -кетон а с т. пл. 134 — 135 С (из эйира — геKcBHa); выход 51О/о от теоретического из расчета на 21,8 r прореагировавшего исхочного пволукта.

Б. 3,11 г (0,0114 моль) полученного по пунктч А кетона растворяют в 40 мл метанола.

К пастворч добавляют 0,50 г (0,013 моль) бопгилрила натрия и в течение 1 час размешивают при комнатной температуре, Реакционн ю смесь остопожно выпапивают в ваxvvve и остаток поглошают в 100 мл хлористого метилена. К раствору хлористого метилена прибавляют немного безводного сульфата магния, фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме. Получают 3,18 г сырого 2хлор-а-9-диметил-9-акриданметанола и его пеперабатывают KBK сырой продукт.

Если полученное соединение не применяется сейчас же, его следует хранить при 0 С, 5

В. 15,1 r (0,055 моль) полученного по пункту

B гидроксисоединения размешивают в 300 мл концентрированной серной кислоты — воды (10:3) при комнатной температуре, пока не образуется раствор. Затем реакционную смесь продолжают размешивать еще 30 мин при той же температуре, и, размешивая ее вносят в смесь из 700 мл 50 /о-ного раствора гидроокиси калия и 2 кг льда. Полученную суспензию разбавляют водой, чтобы выделившийся сульфат калия растворился бы и экстрагируют раствор эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Перекристаллизовывают остаток из эфира — гексана и получают 11,47 г 2-хлор-10,11-диметил-5Н-дибенз-(ОД -азепина с т. пл. 137 †1 С.

Г. Аналогично примеру 1, Д, 13 11 г (0,051 моль) полученного по пункту 2, В соединения в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником с 100 мл ацетангидрида и полученный сырой продукт чистят над силикагелем. Получают 14,66 r 2-хлор-5-ацетил10,11-диметил-5Н-дибенз- (b,f) -азепин, который применяют в качестве сырого продукта.

Д. 13,50 r(0,,045 моль) полученного по пункту Г сырого продукта аналогично примеру

1,Е подвергают взаимодействию с 17,7 г (0,091 моль) N-бромсукцинимида. Полученный сырой продукт очищают над колонной

150 г силикагеля. В качестве элюата сначала применяют абсолютный оензол, который элюирует побочный продукт, и затем смесь из абсолютного этилового бензолуксусного эфира (10: 1). Элюат этилового бензолуксусного эфира выпаривают в вакууме, в результате получают 20,74 г чистого желтоватого, аморфного 2-хлор-5-ацетил-10,11-бисбромметил-5Н-дибенз- (b, f) -азепина.

Е. Размешивая 100 мл (0,32 моль) 10О/о-ного метиламинового раствора в бензоле в течение 10 мин вкапывают в 19,0 г (0,040 моль) полученного по пункту Д соединения, которое растворяют в 200 мл абсолютного бензола и охлаждают ледяной ванной. Скорость прикапывания регулируют таким образом, чтобы температура реакции составляла 20 С. Затем размешивают еще 30 мин, выделившуюся соль фильтруют на путче и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток поглощают в эфире и эфирный раствор экстратируют 1 н, соляной кислотой. В солянокислом экстракте устанавливают щелочное рН посредством концентрированного раствора едкого кали и экстрагируют выделившееся сырое основание эфиром. Эфирный раствор сушат над карбонатом кал ия и выпаривают в вакууме. Получают аморфный, желтоватый 2-метил-5-хлор8-ацетил-1,2,3,8-тетрагидродибенз - (b,f) - пирроло- (3,4-d) -азепин.

Продукт является чувствительным к воздуху и его следует хранить в холоде под азотом.

5К. 6,63 г (0,020 моль) полученного по пункту Е соединения растворяют в 50 мл

422149

10 абсолютного этанола. К этому раствору добавляют 4,60 г гидроокиси калия, кипятят смесь под азотом и с обратным холодильником в течение 5 час и затем охлаждают ее до 0 С. Выделившиеся оранжевые кристаллы (4,61 г) отсасывают, промывают небольшим количеством холодного как лед этанола и сушат. Ф ильтрат выпаривают в вакууме, остаток растворяют в эфире, эфирный раствор экстрагируют 2 н. соляной кислотой и в солянокислом экстракте устанавливают щелочное рН концентрированным раствором едкого кали. Выделившееся свободное основание поглощают в хлористом метилене, сушат раствор хлористого метилена над карбонатом калия и выпаривают его. Кристаллический остаток 0,66 г соединяют с первой фракцией кристаллов и смесь растворяют в бензоле, обраоатывают активным углем, фильтруют и сгущают. Получают 5,03 г 2-метил5-хлор-1,2,3,8-тетрагидродибенз - (b,f) — пирроло-(3,4-d) -азепин с т. пл. 210 — 212 С.

Пример 3. 4,50 г (0 0152 моль) 2-этил5-хлор-1,2,3,8-тетрагидродибенз — (b,f) -пирроло- (3,4-d) -азепина растворяют в 100 мл тиамида гекса метил фосфорной кислоты и под азотом добавляют 6,25 мл суспензии

0,0322 моль амида натрия в толуоле. Смесь размешивают в течение 30 мин при 50 С, и полученный аммиак удаляют обезгаживанием. Охлаждая льдом, в течение 5 мин вкапывают раствор 2,94 мл н-пропилйодида в

5 мл триамида гексаметилфосфорной:кислоты, и смесь продолжают размешивать еще в течение 15 мин. После добавления 500 мл воды смесь трижды экстрагируют по 250 мл этилового уксусного эфира. Соединенные экстракты трижды промывают, каждый раз в

300 мл воды, высушивают над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Остающееся красное масло растворяют в хлороформе и хроматографируют над колонной силикагеля (фирмы Мерк, 0,05 — 0,2 мм). Элюированием хлороформом и добавляя 1ОДО метанола и выпаривая хлороформ получают желтое масло, которое кристаллизуется при стоянии и представляет собой 2-этил-5-8-н-пропил-1,2,3,8-тетрагидродибенз- (ЬД -пирроло - (3,4-d) - азепин, т. пл. 90 — 92 С.

4,85 г основания растворяют в 100 мл хлористого метилена и добавляют 1,90 мл 19.5 4ного раствора хлористого водорода в этаноле.

После десятиминутной выдержки раствор в вакууме выпаривают досуха и остаток с 40 мл этилового уксусного эфира размешивают в течение 2 час. Кристаллы отсасывают и сушат в вакууме; они представляют собой гидрохлорид основания, т. пл. 212 †2 C.

Употребленный в качестве исходного продукта 2-этил-5-хлор-1,2,3,8-тетрагидродибенз(Ь,f) -пирроло- (3,4-д) -азепин получают следующим образом.

А. 14,6 r (0,0307 моль) полученного согласно примеру 2 Е соединения растворяют в

200 мл бензола и при охлаждении в азотной атмосфере, размешивая, по каплям добавляют 93 мл 21 оо -ного раствора этиламина в бензоле. Работая согласно примеру 1 5К получают 2-этил-5-хлор-8-ацетил-1,2,3,8-тетрагидродибенз- (b, f) -пирроло- (3,4-d) -азепин, который хранят под азотом в виде бесцветной пены.

Б. 5,0 г (0,01475 моль) полученного соединения с 3,28 г гидроокиси калия в 50 мл этанола в течение 2,5 час кипятят с обратным холодильником под азотом. После охлаждения отсасывают выделившиеся кристаллы. К маточному раствору еще раз добавляют то же самое количество гидроокиси калия и этанола и омыляют тем же образом, причем получают дальнейшее количество кристаллов. Соединенные кристаллизаты перекристаллизовывают из бензола, причем получают чистый 2-этил-5-хлор-1,2,3,8тетрагидродибенз- (b, f) -пирроло — (3,4-d) - азепин в виде желтых кристаллов; т. пл. 202—

204 С.

Пример 4. 5,0 г (0,0169 моль) полученного согласно примеру 1 И соединения обменно разлагают согласно примеру 3 с ипропилйодидом. После переработки получают сырой продукт, который как раствор B хлороформе очищают над колонной с десятикратным количеством силикагеля (фирмы

Мерк, размер зерен 0,05 — 0,2 мм). С целью удаления побочных продуктов, колонну затем промывают хлороформом и затем элюируют хлороформом, содержащим 1 /о метанола, После выпаривания растворителя и перекристаллизапии остатка из гексана пол чают чистый 2-этил-6-хлор-8-я-пропил-1,2,3,8тетрагидродибенз- (b, f) -пирроло — (3,4-d) - азепин в виде желтых пластинок, т, пл. 127—

129 С.

Из 3,65 г этого основания аналогично примеру 3 получают гидрохлорид в виде желтых кристаллов; т. пл. 235 — 238 С.

Пример 5. Соответственно примеру 3, из

4,135 г (0,01395 моль) . полученного согласно примеру 1 И соединения и аллилбромида, получают 2-этил-6-хлор-8-аллил-1,2,3,8-тетрагидродибенз- (b, f) -пирроло- (3,4-d) -азепин в виде красноватого вязкого масла, которое после очистки над силикагелем дает чистое основание в виде светло-желтого масла.

Аналогично примеру 3 из 3,60 r основания пол чают гидрохлорид в виде желтых кристаллов; т. пл. 208 — 211 С.

422149

Предмет изобретения

Ъ7 !

НС СН !

С С

N

Н7С СН7

I !

С вЂ” С

М

Н

Х1 а

М !

Составитель С. Дашкевич

Техред Т. Курилко Корректор А. Васильева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2134/2 Изд. М 1487 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения производных азепина общей формулы I где R! и R> означают водород, алкильные группы с числом атомов углерода не более 4 или аллильную группу;

XI — водород, хлор или трифторметильная группа;

X> — хлор, если Х! означает водород, или водород, если Х! означает хлор или трифторметильную группу, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы I I где К, Х! и Хз имеют вышеуказанные значе15 ния, алкилируют в присутствии конденсирующего средства,:например амида щелочных металлов, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением

20 его в соль известными пр иемами.

2. Способ по п. 1, отл и чаю щи и ся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.