Замещенные пиримидины, или их фармацевтически приемлемые соли, или n-оксиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
Использование: в медицине в качестве антагонистов ангиотезина II. Сущность изобретения: продукты: замещенные пиримидины ф-лы (I), где R1, R2, R3 и R4 - H, C1-C6 - алкил, C1-C6 - перфторалкил, R5 - H или в случае, если n = 1, R5 вместе с R3 образует двойную связь, n = 0-1, p = 0-2, m = 0-3, Ar1 и Ar2 - замещенные фенилен, пиридин. Реагент 1: пиримидин ф-лы (II), где R1, R2, R3, R4, R5, n и p имеют вышеуказанные значения, Z1 - отщепляемая группа, R7 - низший алкил. Реагент 2: амин ф-лы H2N - (CH2)m - Ar1 - Ar2, где m, Ar1 и Ar2 имеют вышеуказанные значения. Условия реакции: в присутствии неорганического или органического основания.
6 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
в которой R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают H, низший алкил с 1-6 атомами углерода или перфторалкил с 1-6 атомами углерода; R5 - H или, в том случае, если n равно 1, R5 вместе с R3 означает двойную связь; n равно 0-1; p 0-2; m 0-3; Ar1 означает 
где W означает H, низший алкил с 1-6 атомами углерода, атом галогена, окси-группу или низшую алкокси-группу с 1-6 атомами углерода; Ar2 означает 
гдеx означает CO2H, CN или
где
R6 означает H, третбутил, три-н-бутилстаннил или трифенилметил, а также к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам. Предпочтительным предметом настоящего изобретения являются соединения формулы II:
в которой
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают H, низший алкил с 1-6 атомами углерода или перфторалкил с 1-6 атомами углерода; R5 - H или в том случае, если n равно 1, R5 вместе с R3 образует двойную связь; n равно 0-1; Ar1 означает
Ar2 означает
где
x означает
CO2H, CN или
;где
R6 означает H, третбутил, три-н-бутилстаннил или трифенилметил, а также их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительным предметом настоящего изобретения являются соединения формулы III:
в которой
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга означают H, метил или трифторметил; R5 - H или в том случае, если n равно 1, R5 вместе с R3 образует двойную связь; n равно 0-1; Ar1 означает
а также их фармацевтически приемлемые соли. Наиболее предпочтительным предметом настоящего изобретения являются 2,4-диметил-5,7-дигидро-7-[[2'-/1Н-тетразол-5-ил/-[1,1-бифенил]-4-ил]метил]- 6Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-н и его фармацевтически приемлемые соли;
5,7-дигидро-2-метил-7-[[2'-/1Н-тетразол-5-ил-/[1,1-бифенил]-4-ил]-метил] -4-/трифторметил/-6Н-пирроло[2,3-d] -пиримидин-6-он и его фармацевтически приемлемые соли;
2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-/1Н-тетразол-5-ил/[1,1-бифенил]-4- ил] метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и его фармацевтически приемлемые соли;
2-метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-/1Н-тетразол-5-ил/ [1,1-бифенил] -4-ил] метил] -7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и его фармацевтически приемлемые соли;
2,4-диметил-5,6-8-тригидро-8-[[6-[2-/1Н-тетразол-5-ил/фенил] - 3-пиридинил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и его фармацевтически приемлемые соли;
2-метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-[2-/1Н-тетразол-5-ил/фенил] -3-пиримидинил] метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и его фармацевтически приемлемые соли;
2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[[5-[2-/1Н-тетразол-5-ил/фенил] -2 пиридинил] метил] -7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и его фармацевтически приемлемые соли;
2,4,6-триметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-/1Н-тетразол-5-ил/ [1,1-бифенил]-4-ил] метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и его фармацевтически приемлемые соли;
2,4-диметил-8-[[2'-/1Н-тетразол-5-ил/[1,1-бифенил]-4-ил]метил]- 7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью способа, включающего:
(а) конденсацию, например, в присутствии неорганического или органического основания, пиримидина формулы:
в которой
R1, R2, R3, R4, R5, n и p имеют вышеприведенные определения, Z1 означает отщепляющуюся группу, например атом галогена (в частности хлора), метансульфонилокси-группу или п-толуолсульфонилокси-группу, а R7 - низший алкил, с амином формулы:
H2N-(CH2)m-Ar1-Ar2,
в которой
m, Ar1 и Ar2 имеют вышеприведенные определения, или (b) взаимодействие бициклического соединения формулы:
в которой
R1, R2, R3, R4, R5, n, m, p и Ar1 имеют вышеприведенные определения, а Y означает пара-бром или пара-иод, с арилбороновой кислотой (например, соединением формулы Ar2B(OH)2, в которой Ar2 имеет вышеприведенное определение) или с арилотаннатом в присутствии палладиевого катализатора, или
(c) конденсацию, например, в присутствии основания, в частности NaH, бициклического соединения формулы:
в которой
R1, R2, R3, R4, R5, n и p имеют вышеприведенные определения, с биариловым соединением формулы:
Z1-(CH2)m-Ar1-Ar2,
в которой
m, Ar1 и Ar2 имеют вышеприведенные определения, а Z1 означает отщепляющуюся группу, например атом галогена, метансульфонилокси- или n-толуолсульфонилокси-группы, или
(d) удаление защитной группы из соединения формулы I, у которого x означает
где
R6 означает третбутил, три-н-бутилстаннил или трифенилметил, например, путем кислотного или щелочного гидролиза или каталитического гидрирования с образованием в результате соединения, у которого R6 означает атом водорода, или
(e) взаимодействие соединения формулы I, у которого x означает -CN, в азидом, например триалкилкилазидом олова, или с азотисто-водородной кислотой (азид натрия/хлорид аммония) с образованием в результате соединения формулы I, у которого x означает
(f) получение соли соединения формулы I путем взаимодействия его с неорганической или органической кислотой или основанием, или
(g) перевод соединения формулы I или его соли в его N-оксид с помощью пероксидного соединения. Ниже приведено более подробное описание указанных вариантов предлагаемого способа, а также получение отдельных исходных соединений для его осуществления с использованием различных схем. Исходные соединения, получение которых не описано в настоящем описании, являются известными или они могут быть получены аналогичными для получения известных соединений методами.
где
R1, R2, R3, R4, R5, n, m, p, Ar1 и Ar2 имеют вышеприведенные определения. Согласно схеме 1
-кетоэфир 1 может быть подвергнут конденсации с амидином 2 в присутствии основания, например этоксида натрия, в среде спиртового растворителя, например этанола, при температуре - от температуры окружающей среды до температуры кипения с образованием в результате пиримидона 3. Обработка пиримидона 3 оксихлоридом фосфора при температуре кипения приводит к образованию хлорпиримидина 4. Взаимодействие 4 с амином 5 в присутствии органического основания, например триэтиламина, или неорганического основания, например карбоната калия, в среде полярного растворителя, например этанола, бутанола или диметилсульфоксида, при температуре - от температуры окружающей среды до температуры кипения приводит к образованию пиримидина I. Указанный амин 5 может быть получен путем катализируемого палладием перекрестного сочетания арилстанната или арилбороновой кислоты с арилбромидом или арилиодидом и последующего перевода образующегося соединения в амин. 
где
R1, R2, R3, R4, R5, n, m, p, Ar1 и Ar2 имеют вышеприведенные определения, а Y означает пара-бром или пара-иод. При проведении процесса по схеме 2 хлорпиримидин 4 может быть подвергнут обработке амином 7 в присутствии неорганического основания, например бикарбоната натрия, в среде спиртового растворителя, например этанола или н-бутанола, например, при температуре 80-150oC с образованием в результате бициклического соединения 8. Взаимодействие 8 с арилбороновой кислотой 9 в присутствии палладиевого катализатора, например, в среде растворителя, такого как ДМФ или толуол, приводит к образованию целевого пиримидина I. В том случае, если заместителем Ar2 является нитрил, полученное соединение может быть переведено в тетразол в стандартных условиях с использованием азида. Арилбороновая кислота 9 может быть получена следующим образом:
где
Ar2 имеет вышеприведенное определение, а R7 означает низший алкил с 1-6 атомами углерода. По этой схеме арилбромид 10 может быть подвергнут обработке Mg и триалкилборатом в среде апротонного растворителя, например ТГФ, например, при температуре -20oC80oC. В результате кислотного или щелочного гидролиза образуется бороновая кислота 9.
где R1, R2, R3, R4, n, m, Ar1 и Ar2 имеют вышеприведенные определения, а Z означает атом галогена. Согласно схеме 3 хлорпиримидин 4 может быть переведен в бициклическое соединение II путем обработки аммиаком в среде спиртового растворителя, например этанола, при температуре 100-150oC. Алкилирование II биарильным соединением 12 может осуществляться, например, в присутствии основания, например NaH, в среде растворителя, например ДМФ или ТГФ. В результате образуется пиримидин I. В том случае, если заместителем Ar2 является нитрил, полученное соединение может быть переведено в тетразол в стандартных условиях с использованием азида. Биарильное соединение 12 может быть получено путем катализируемого палладием перекрестного сочетания арилбороновой кислоты с арилбромидом или арилиодидом. В том случае, если в вышеуказанной схеме x означает тетразол, предпочтительными защитными группами этого тетразола являются группы, в которых R6 означает третбутил, три-н-бутилстанил или трифенилметил. Эти группы легко могут быть удалены путем кислотного или щелочного гидролиза или каталитического гидрирования, как это описано T.Greene в Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980). Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также образовывать соли при взаимодействии их с неорганическими или органическими кислотами и основаниями. Любые фармацевтически приемлемые соли этих соединений также охватываются настоящим изобретением. Примерами таких солей (объем изобретения, однако, не ограничивается этими примерами) являются аммониевые соли, соли щелочных металлов, например натриевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, например кальциевые соли, соли дициклогексиламина, трис-соли и соли аминокислот. Примерами солей неорганических или органических кислот являются соли, образующиеся при взаимодействии предлагаемых соединений с HCl, HBr, малеиновой и фумаровой кислотами. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть также переведены в N-оксиды путем обработки их пероксидом, например перекисью водорода, обычными способами. Предметом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, включающие заявляемое соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Предметом его, в частности, являются гипотензивные фармацевтические композиции, включающие эффективное в отношении снижения кровяного давления количество заявляемого соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Предлагаемые композиции предназначены предпочтительно для орального введения. Они однако могут вводиться и другими способами, например парентерально, например, в случае пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. Для удобства введения предпочтительно, чтобы композиции в соответствии с настоящим изобретением готовились в виде единичных доз. Подходящими единичными дозами являются таблетки, капсулы и порошки в пакетиках или ампулах. Такие единичные дозы могут содержать 0,1-100, предпочтительно 1-50 мг, заявляемого соединения. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться орально в количестве примерно 0,01-100, предпочтительно 0,1-10 мг/кг. Такие композиции могут назначаться для приема 1-6, предпочтительно 1-4 раза в день. Предлагаемые соединения могут также вводиться парентерально. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать обычные добавки, такие как наполнители, диспергаторы, связующие, скользящие, вкусовые добавки и т. п. Они могут быть приготовлены обычным образом, в частности, как это принято при получении известных гипотензивных средств, диуретиков,
-блокирующих агентов или ингибиторов ACE. Предметом настоящего изобретения является далее использование заявляемых соединений в качестве активных терапевтических агентов. Описанные в настоящем изобретении соединения могут, в частности, использоваться для лечения гипертензии. Предметом настоящего изобретения является, кроме того, способ лечения гипертензии у млекопитающих, в том числе и человека, включающий введение больному млекопитающему эффективного в отношении снижения кровяного давления количества фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительными для использования в фармацевтических композициях в качестве терапевтических агентов и для лечения являются те из заявляемых соединений, в которых x означает CO2H, CN или
Высокое сродство заявляемых соединений к рецепторам ангиотенсина II было установлено в опытах на крысах, по связыванию их с рецепторами надпочечников, в которых определялось вытеснение меченного радиоактивной меткой ангиотенсина II из рецепторов. Опыты проводились следующим образом. Получение мембраны. 1. Усыпляли самцов крыс породы Spraque-Dawley массой 300-400 г CO2 и умерщвляли их путем цервикального сдвига. 2. Иссекали надпочечники и хранили их в охлаждаемом льдом сахарозном буфере (0,2 М сахароза, 1 мМ ЭДТА, 10 мМ основания Trizma, pH 7,2). 3. Удаляли путем раздавливания мозговой слой. Корковый слой измельчали, промывали и гомогенизировали в охлаждаемом стеклянном гомогенизаторе тканей с 15 мл сахарозного буфера. 4. Центрифугировали гомогенизат в течение 10 мин при 3000
g (центрифуга Sonall RCSC, ротор SS34, 6200 об/мин). Отделяли путем декантации через сетку надосадочную жидкость. 5. Центрифугировали объединенные порции надосадочной жидкости в течение 13 мин при 12000 g (ультрацентрифуга фирмы Beckman, ротор 80 Ti, 13000 об/мин). 6. Центрифугировали надосадочную жидкость, полученную на стадии 5, в течение 60 мин при 102000 g (ультрацентрифуга фирмы Beckman, ротор 80 Ti, 38200 об/мин). Все вышеуказанные операции проводили при 4oC. 7. Суспендировали осадок после центрифугирования в 0,5 мл в буфере, в котором проводились исследования (50 мМ трис HCl, 5 мМ MgCl2, 0,2% бычьего сывороточного альбумина, не содержащего протеазы, pH 7,4, 25oC). 8. Полученную суспензию хранили на льду. 9. Белок мембраны анализировали по методу Lowzy или Bradford с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта. Испытания на связывание/анализ повторяли трижды в пластиковых пробирках 1275 мм или в планшете с 96 лунками (суммарный объем 0,25 мл) 1. Добавляли 140 мкл буфера для проведения испытаний. 2. Добавляли 10 мкл холодного A II (до конечной концентрации 10-10 -10-7 М для построения калибровочной кривой и до 10-4 М для неспецифического связывания), испытуемые соединения (например, до конечных концентраций 25 и 100 мкМ или 1 мкМ, 10 и 100 нМ) в 50% ДМСО или 50% ДМСО в качестве контрольного раствора. 3. Добавляли 50 мкл суспензии мембраны (например, 10 мкг белка). 4. Выдерживали смесь в течение 30 мин при 25oC. 5. Добавляли 50 мкл 125I-A II, приготовление которого описано ниже (конечная концентрация 1 нМ). 6. Выдерживали смесь в течение 35 мин при 25oC 7. Инкубацию прекращали путем добавления 1 мл охлажденного на льду буфера (буфер для проведения анализа без бычьего сывороточного альбумина), фильтровали через фильтры GF/C - харвестер клеток (фильтры предварительно вымачивали в буфере для анализа, содержащем 1% полиэтиленимина). 9. Трижды ополаскивали пробирку для анализа 5 мл холодного буфера (буфер для анализа без бычьего сывороточного альбумина). 10. Разрезали фильтры на диски, помещали их в пробирки для анализа и подсчитывали число гамма-квантов за 1 мин. Приготовление 125I-A II. Устанавливали удельную активность 125I-A II, поставленного фирмой New England Nuclear, равной 500 мкКи/нмоль, путем добавления холодного A II в воде. 1. Рассчитывали необходимые количества горячего и холодного A II и делали соответствующее разбавление. Аликвотную часть хорошо герметизировали и хранили до использования в замороженном состоянии. 2. Рассчитывали суммарную концентрацию A II (холодный + горячий) после разбавления. 3. В день анализа оттаивали замороженную аликвотную часть приготовленного препарата и доводили объем буфером для анализа (+ бычий сывороточный альбумин, не содержащий протеазы) до такой величины, чтобы концентрация равнялась 5 пмоль/мл (или 0,25 пмоль / 50 мкл). При конечной концентрации 125I-A II в пробирку для анализа добавляли 50 мкл (или 0,25 пмоль) до конечного объема 250 мкл. Результаты анализа связывания выражали в ингибирующей концентрации испытуемого соединения, необходимой для вытеснения 50% A II с радиоактивной меткой из рецептора (IC50), или в процентах вытеснения, связанного с рецептором A II (% 1) при концентрации испытуемого соединения 10-8 М. Все приведенные в настоящем описании примеры свидетельствуют о существенном ингибировании связывания A II. Как правило, для всех соединений определенная в ходе описанного анализа IC50 не превышала 50 мкМ. Благодаря своей способности оказывать антагонистическое действие на ангиотенсин II соединения в соответствии с настоящим изобретением снижали кровяное давление у крыс, которым вводился A II. Опыты проводились следующим образом. Крыс усыпляли Dial Urethane (0,60 мл/кг парентерально) и в трахею вводили канюлю РР240. Вводили канюли РЕ 50 в одну бедренную артерию или в обе бедренные вены, или в сонную артерию и соответствующую яремную вену. В случае канюлирования яремной вены в одну вену вводили две канюли. Через небольшой срединный разрез вводили канюлю РЕ 50 в начальную часть двенадцатиперстной кишки (дистально по отношению к желудку). С помощью канюлей в артериях измеряли артериальное давление и частоту сердечных сокращений. После операции выжидали 10-15 мин для стабилизации артериального давления, затем осуществляли блокаду ганглия путем внутривенного введения мекамиламина в количестве 3 мг/кг (1 мл/кг раствора с концентрацией 3 мг/мл). Блокада ганглия приводила к снижению артериального давления примерно на 50 мм рт.ст. Мекамиламин вводили через каждые 90 мин в продолжение всего оставшегося эксперимента. После этого начинали делать вливание A II через канюлю в другой вене со скоростью 0,25 мкг/кг в минуту (9,6 мкл/мин). В результате вливания A II артериальное давление снова возвращалось к контрольному значению или несколько превышало его. После стабилизации артериального давления с помощью вливания A II определяли базовые значения среднего артериального давления (МАР) и частоты сердечных сокращений и через канюлю в двенадцатиперстной кишке вводили суспензию испытуемого соединения в метилцеллюлозе в количестве 0,1; 3 или 30 мг/кг (объем вводимой суспензии составлял 1 мл/кг). Через 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 и 240 мин после введения испытуемого соединения определяли среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Так, например, соединение в соответствии с примером 1 при введении его внутрикожно в количестве 3 мг/кг снижало зависимость кровяного давления от A II в среднем на 41% в течение 4 ч после введения. Как уже отмечалось, соединения в соответствии с настоящим изобретением являются эффективными антагонистами A II и поэтому могут использоваться для лечения гипертензии. Кроме того, они могут использоваться при лечении острой и хронической застойной сердечной недостаточности, первичного и вторичного легочного гиперальдостеронизма, вторичного гиперальдостеронизма, первичной и вторичной легочной гипертензии, гипертензии, вызываемой приемом оральных контрацептивов, сосудистых заболеваний, таких как мигрень, болезнь Рейно, гиперплазии и атеросклеротические процессы, болезней почек или осложнений на почки, вызываемых другими болезнями или лекарствами, таких как протеинурия, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, склеродермия, диабетическая нефропатия, последняя стадия болезни почек, терапия при трансплантации почек и др. Предлагаемые соединения могут также использоваться при лечении нарушения функции левого желудочка, диабетической ретинопатии, болезни Альцгеймера, для улучшения познавательной способности, при лечении повышенного внутриглазного давления и для усиления ретинального кровообращения. Они могут также использоваться в качестве антидепрессантов и анксиолитиков и для профилактики или лечения рестеноза после пластических операций на сосудах. Применение заявляемых соединений для лечения этих и других аналогичных болезней очевидно для специалиста в данной области. В нижеприведенных примерах описаны конкретные процедуры для осуществления настоящего изобретения. Эти примеры однако служат исключительно для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем, определяемый содержащейся в приложении формулой изобретения. Пример 12,4-Диметил-5,7-дигидро-7-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)/1,1-бифенил-4-ил] метил]-6Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-он
Стадия 1
Этил-(2,6-диметил-3Н-пиримидин-4-он-5-ил)-ацетат
Смесь NaOEt (0,060 моль) в EtOH (полученную из 1,6 г Na в 100 мл EtOH), ацетамидингидрохлорида (6,5 г, 0,069 моль) и диэтил-2-ацетилсукцината (15,0 г, 0,060 моль) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем ее концентрировали, остаток растворяли в воде (50 мл) и подкисляли 2 н. HCl (12 мл). Полученную таким образом водную смесь подвергали экстракции CH2Cl2, экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали. При растирании с эфиром получали 3,9 г (27%) продукта в виде твердого белого вещества. Температура плавления 175-177oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,10 (т, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,20 (с, 2Н), 4,05 (кв., 2Н), 12,20 (шир. с, 1Н)Результаты анализа из расчета на формулу C10H14N2O3:
Рассчитано: C 57,18; H 6,71; N 13,32
Найдено: C 57,10; H 6,63; N 13,25
Стадия 2
(Тил-(4-хлор-2,6-диметилпиримидин-5-ил)-ацетат
Смесь этил-(2,6-диметил-3Н-пиримидин-4-он-5-ил)-ацетата (1,13 г, 5,4 ммоль), оксихлорида фосфора (10 мл) и N,N-диметиланилина (1,3 мл, 10,3 ммоль) кипятили в течение 3,5 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, выливали на лед и образующуюся смесь подвергали экстракции эфиром. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 1,2 г (98%) продукта в виде маслянистой жидкости желтого цвета. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,20 (т, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 4,10 (кв., 2Н). Стадия 32,4-Диметил-5,7 дигидро-7-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил-4-ил] метил]-6Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-он
Смесь этил-(4-хлор-2,6-диметилпиримидин-6-ил)-ацетата (0,55 г, 2,4 ммоль), 5-[4'-аминометил)[1,1-бифен-2-ил]]-1Н-тетрахолгидрохлорида (0,69 г, 2,4 ммоль), триэтиламина (0,73 г, 7,2 ммоль), ацетата натрия (0,60 г, 7,2 ммоль) и EtOH (14 мл) кипятили в течение 5 дн с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, растворяли в воде и подвергали экстракции CHCl3. Экстракты высушивали (MgSO4), концентрировали и сырой продукт подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии (10% MeOH/CHCl3), получая в результате твердое вещество желтого цвета. После растирания его с 10% EtOH/Et2O и перекристаллизации из EtOH получали 0,17 г (17%) продукта в виде твердого белого вещества. Температура плавления 228-229oC
1H ЯМР (DMCO-d6):
2,29 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 7,05 (д, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,24 (д, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н). Результаты анализа из расчета на формулу C22H19N7O:Рассчитано: C 66,48; H 4,82; N 24,67
Найдено: C 66,09; H 4,84; N не определялся. Пример 2
5,7-Дигидро-2-метил-7-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1- бифенил]-4-ил]метил] -4-(трифторметил)-6Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-он
Стадия 1
Этил-(2-метил-6-трифторметил-3Н-пиримидин-1он-5-ил)ацетат
Смесь NaOEt (0,074 моль) в EtOH (полученного из 1,7 г Na и 75 мл EtOH), ацетамидингидрохлорида (3,5 г, 0,037 моль) и диэтил-2-трифторацетилсукцината (10,0 г, 0,037 моль) кипятили в течение 20 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, растворяли в воде, подкисляли до pH 4 концентрированной HCl и подвергали экстракции EtOAc. Экстракты промывали рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая маслянистое твердое вещество. После растирания его со смесью эфира и гексана получали 2,63 г (27%) продукта в виде белого твердого вещества. Пробу для анализа перекристаллизовывали из смеси эфира и гексана. Температура плавления 108-110oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,25 (т, J = 7,2 Гц, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 4,17 (кв. J = 7,2 Гц, 2Н), 13,25 (шир. с, 1Н). Результаты анализа из расчета на формулу C10H11F3N2O3Рассчитано: C 45,46; H 4,20; N 10,60
Найдено: C 45,43; H 4,18; N 10,53. Стадия 2
Этил-(4-хлор-2-метил-6-трифторметилпиримидин-5-ил)-ацетат
Раствор этил-(2-метил-6-трифторметил-3Н-пиримидин-4-он-5-ил)-ацетата (2,50 г, 9,46 ммоль), N,N-диметиланилина (3 капли) и оксихлорида фосфора (35 мл) кипятили в течение 4,5 ч с обратным холодильником. После этого смесь концентрировали, охлаждали и добавляли к ней ледяную воду. Для нейтрализации смеси к ней добавляли твердый KOH, после чего ее подвергали экстракции эфиром. Объединенные экстракты промывали рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 2,61 г (98%) продукта в виде желтой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,24 (т, J = 7,0 Гц, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,19 (кв., J = 7,0 Гц, 2Н). Стадия 35,7-Дигидро-2 метил-7-[[2'-(1Н, тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-ил]метил] -4-/трифторметил)-6Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-он
Смесь этил-(4-хлор-2-метил-6-трифторметилпиримидин-5-ил)-ацетата (848 мг, 3,0 ммоль), 5-[(4'-аминометил)[1,1-бифен-2-ил]]-1Н- тетразолгидрохлорида (863 мг, 3,00 ммоль), триэтиламина (1,25 мл, 9,00 ммоль), ацетата натрия (738 мг, 9,00 ммоль) и EtOH (10 мл) кипятили в течение 16 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, растворяли в 1 н. NaOH и подвергали экстракции эфиром. Водную фазу подкисляли до pH 3 концентрированной HCl и собирали темно-коричневый осадок путем фильтрования. В результате очистки с помощью флеш-хроматографии (дважды, 5-10% MeOH/CH2Cl2) получали пену коричневого цвета. После кристаллизации из смеси эфира и гексана получали 109 мг (8%) продукта в виде белого твердого вещества. Температура плавления 195-197oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,59 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 7,05 (д, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,28 (д, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,52 (д, J = 6,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, J = 7,4 Гц, 1Н), 7,66 (м, 2Н). ИК (KBr, см-1): 1750 (С=О). Результаты анализа из расчета на формулу C22H16F3N7O:Рассчитано: C 58,54; H 3,57; N 21,72
Найдено: C 58,58; H 3,71; N 21,44
Пример 3
2,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил] -4-ил] метил]-7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-7-он
Стадия 1
Этил-3-(2,6-диметил-3Н-пиримидин-4-он-5-ил)-пропионат
Смесь NaOEt (0,069 моль) в EtOH (полученного из 1,6 г Na и 35 мл (EtOH), ацетамидингидрохлорида (3,3 г, 0,035 моль) и диэтилацетилглутарата (8,0 г, 0,035 моль) кипятили в течение 22 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, растворяли в воде, подкисляли до pH 4 концентрированной HCl и подвергали экстракции EtOAc. Экстракты промывали рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали. После растворения с гексаном получали 4,0 г (51%) продукта в виде белого вещества. Пробу для анализа перекристаллизовывали из смеси эфира и гексана. Температура плавления 114-116oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,22 (т, J = 7,2 Гц, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,54 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,81 (т, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,10 (кв., J = 7,2 Гц, 2Н). Результаты анализа из расчета на формулу C11H16N2O3Рассчитано: C 58,91; H 7,19; N 12,49
Найдено: C 59,18; H 7,26; N 12,20
Стадия 2
Этил-3-(4-хлор-2,6-диметилпиримидин-5-ил)-пропионат
Смесь этил-3-(2,6-диметил-3Н-пиримидин-4-он-5-ил)-пропионата (3,87 г, 0,017 моль) оксихлорида фосфора (40 мл) и N,N-диметиланилина (10 капель) кипятили в течение 2 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, охлаждали и добавляли к ней ледяную воду. С помощью твердого KOH устанавливали pH смеси равным 6 и подвергали ее экстракции эфиром. Экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 2,95 г (72%) продукта в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,24 (т, J = 7,2 Гц, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,56 (т, J = 8,1 Гц, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 3,04 (т, J = 8,1 Гц, 2Н), 4,14 (кв, J = 7,2 Гц, 2Н). Стадия 32,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1-бифенил]-4-ил] метил]-7Н-пирридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Смесь этил-3-(4-хлор-2,6-диметилпиримидин-5-ил)пропионата, (1,27 г, 5,21 ммоль), 5-[(4'-аминометил)[1,1-бифен-2-ил]]-1Н-тетразолгидрохлорида (1,50 г, 5,21 ммоль), триэтиламина (2,2 мл, 15,64 ммоль), ацетата натрия (1,28 г, 15,64 ммоль) и EtOH (20 мл) кипятили в течение 5 дн с обратным холодильником. После этого ее охлаждали и фильтровали для удаления нерастворимого материала. Фильтрат подкисляли до pH 4 с помощью метанольного раствора HCl и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии (10% MeOH/CH2Cl2) и кристаллизации из смеси EtOH и эфира получали 91 мг продукта в виде твердого белого вещества. Температура плавления 197-199oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,35 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 1,72 (т, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,87 (т, J = 7,2 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 6,99 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,18 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н). ИК (KBr, см-1): 1710 (С=О)Результаты анализа из расчета на формулу C23H21N7O:
Рассчитано: C 67,14; H 5,14; N 23,83
Найдено: C 67,38; H 5,39; N 24,19
Соединение 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1Н- тетразол-5-ил)[1,1-бифенил] -4-ил] метил] -7Н-пиридо[2,3-d] пиримидин- 7-он может быть получено также другим способом в соответствии со схемой 2. Стадия 1
2,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[(4-бромфенил)метил] -7Н- пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Смесь этил-3-(4-хлор-2,6-диметилпиримидин-5-ил)пропионата (8,4 г, 0,035 моль), 4-бромбензиламингидрохлорида (8,5 г, 0,038 моль) NaHCO3 (5,8 г, 0,070 моль) и н-BuOH (75 мл) кипятили в течение 48 ч с обратным холодильником. После этого ее разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (100 мл), 10%-ным водным раствором HOAc (50 мл), водой (100 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2
100 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате твердый продукт желтого цвета. После растирания с гексаном (50 мл) получали 8,3 г (69%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 123-124oC1H ЯМР (DMCO-d6):
2,34 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,71 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 2,86 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 7,23 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, J = 8,3 Гц, 2Н). Стадия 25-(2-бромфенил)-1Н-тетразол
Смесь 2-бромбензонитрила (10,0 г, 0,055 моль), азида натрия (3,9 г, 0,060 моль), хлорида аммония (3,2 г, 0,060 моль) и ДМФ (90 моль) нагревали в течение 18 ч при 100oC. После этого ее концентрировали, растворяли в воде и подщелачивали (pH 9) 1 н. KOH. Затем ее подвергали экстракции эфиром (сбрасывали) и подкисляли 2 н. HCl. Осадок отфильтровывали, получая в результате 9,1 г (73%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 179-181oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
7,56 (м, 2Н), 7,69 (дв. д. J = 7,0 Гц, 2,1 Гц, 1Н), 7,86 (дв. д. J = 7,6 Гц, 1,3 Гц, 1Н). Стадия 31 третбутил-5-(2-бромфенил)-1Н-тетразол
К раствору 5-(2-бромфенил)-1Н-тетразола (7,9 г, 0,035 моль) в трифторуксусной кислоте (35 мл) добавляли третBuOH (5,2 г, 0,070 моль) и H2SO4 (1,0 мл, 0,0175 моль). Через 18 ч раствор концентрировали и остаток растворяли в EtOAC. Смесь промывали водой 2,5 н. NaOH, высушивали (MgSO4) и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии (20% EtOAc/гексан) получали 6,6 г (67%) продукта в виде светло-желтой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,74 (с, 9Н), 7,55 (м, 2Н), 8,06 (м, 2Н). Стадия 42-[(1-Третбутил)-1Н-тетразол-5-ил]фенилбороновая кислота. К сухим магниевым стружкам (76 мг, 3,13 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли раствор 1-третбутил-5-(2-бромфенил)-1Н-тетразола (733 мг, 2,61 ммоль) в ТГФ (1,5 мл), затем 1,2-дибромэтан (20 мкл) и смесь медленно нагревали феном. Через 5 мин к ней добавляли триизопропилборат (564 мг, 3,0 ммоль) и перемешивали ее в течение 23 ч при комнатной температуре. Затем к ней добавляли лед и 0,5 н. HCl (7 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь затем подвергали экстракции эфиром и объединенные экстракты подвергали экстракции 1 н. KOH (10 мл). Водные экстракты фильтровали и подкисляли до pH 32 н. HCl. Осадок отфильтровывали, получая в результате 306 мг (48%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 112-115oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,72 (с, 9Н), 7,46 (м, 2Н), 7,90 (м, 2Н). Стадия 52,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1-третбутил-1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Смесь 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[(бромфенил)метил] -7Н-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-она (1,08 г, 3,43 ммоль), 2-[(1-третбутил)-1Н-тетразол-5-ил] фенилбороновой кислоты (844 мг, 3,12 ммоль), триэтиламина (1,30 мл, 9,36 ммоль), тетракис (трифенилфосфин)палладия (108 мг, 0,094 ммоль) и ДМФ (15 мл) нагревали в течение 22 ч при 100oC. После этого ее концентрировали, остаток растворяли в CHCl3 и промывали раствор рассолом. Органическую фазу высушивали (MgSO4) и концентрировали. После очистки с помощью флеш-хроматографии (60% EtOAc/гексан) получали 1,05 г (66%) продукта в виде пены желтого цвета. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,35 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,71 (т, J = 7,1 Гц, 2Н), 2,85 (т, J = 7,1 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 6,97 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,44 (дв., д, J = 7,3 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,76 (дв. д, J = 7,5 Гц, 1,3 Гц, 1Н). Стадия 62,4 Диметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-мл] метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Смесь 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1-третбутил-1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил] -4-мл] метил] -7Н-пиридо[2,3-d] - пиримидин-7-она (200 мг, 0,0428 ммоль), метансульфоновой кислоты (280 мкл, 4,28 ммоль) и толуола (4 мл) кипятили в течение 18 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали и добавляли к остатку воду (2 мл) и 1 н. KOH (4,5 мл), получая в результате раствор с pH 8. Этот раствор подвергали экстракции EtOAc для удаления непрореагировавшего исходного материала и водную фазу подкисляли до pH 51 н. HCl. В результате выпадал смолистый осадок, который экстрагировали в EtOAc и раствор высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате бесцветную маслянистую жидкость. После растирания со смесью ацетона и эфира получали 70 мг (40%) продукта в виде белого твердого вещества. Температура плавления 197-198oC
1H ЯМР-(DMCO-d6):
2,35 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,72 (т, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,87 (т, J = 7,2 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 6,99 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,18 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н). ИК (KBr, см-1): 1710 (С=О)Пример 4
2-Метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-/(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Стадия 1
Диэтилтрифторацетилглутарат
К раствору NaOEt (0,217 моль) в EtOH (полученного из 5,0 г Na и 220 мл EtOH) добавляли электрифторацетоацетат (40,0 г, 0,217 моль). Через 10 мин добавляли этил-3-бромпропионат (35,0 г, 0,194 моль) и смесь кипятили в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, остаток растворяли в эфире и промывали раствор водой. Эфирные слои высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 50 г желтой маслянистой жидкости. После дистилляции (100-110oC 25 мм) получали 14,0 г (23%) продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,20 (м, 6Н), 2,93 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,62 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,13 (м, 5Н). Стадия 2Этил-3-(2-метил-6-трифторметил-3Н-пиримидин-4-он-5-ил)- пропионат. К раствору NaOEt (0,026 моль) в EtOH (полученного из 0,60 г Na и 30 мл EtOH) добавляли диэтилтрифторацетилглутарат (3,70 г, 0,013 моль) и ацетамидингидрохлорид (1,23 г, 0,013 моль). Реакционную смесь кипятили в течение 18 ч с обратным холодильником, концентрировали и остаток растворяли в воде. Смесь подкисляли до pH 4 2н. HCl и подвергали экстракции CH2Cl2. Экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая твердое вещество желтого цвета. После растирания его с гексаном получали 0,87 г продукта в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,16 (т, J = 7,0 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,45 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 2,70 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,06 (кв., J = 7,0 Гц, 2Н). Стадия 3Этил-3-(4-хлор-2 метил-6-трифторметилпиримидин-5-ил)- пропионат
Смесь этил-3-(2-метил-6-трифторметил-3Н-пиримидин-4-он-5-ил)пропионата (0,61 г, 2,20 ммоль), N,N-диэтиланилина (0,33 г, 2,2 ммоль) и POCl3 (8 мл) кипятили в течение 2 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, выливали на лед и подвергали экстракции эфиром. Объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 0,65 г продукта в виде коричневой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,18 (т, J = 7,0 Гц, 3Н), 2,56 (т, J = 8,5 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 3,06 (т, J = 8,5 Гц, 2Н), 4,10 (м, 2Н). Стадия 42-Метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1Н, тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н, пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Смесь этил-3-(4-хлор-2 метил-6-трифторметилпиримидин-5-ил) пропионата (1,30 г, 4,40 ммоль), 5-[(4'-амминометил)[1,1-бифенил-2-ил]]-1Н-тетразолгидрохлорида (1,26 г, 4,40 ммоль), ацетата натрия (1,08 г, 13,20 ммоль) и триэтиламина (1,33 г, 31,20 ммоль) и н-BuOH (25 мл) кипятили в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого ее концентрировали и распределяли остаток между CHCl3 и водой. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате желтую маслянистую жидкость. После очистки с помощью флеш-хроматографии (7% MeOH/CH2Cl2) и перекристаллизации из смеси ацетона и эфира (дважды) получали 0,07 г продукта в виде белого твердого вещества. Температура плавления 219-220oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,53 (с, 3Н), 2,81 (т, J = 7,1 Гц, 2Н), 3,07 (т, J = 7,1 Гц, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 7,00 (д, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,22 (д, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н). Результаты анализа из расчета на формулу C23H18F3N7O:Рассчитано: C 59,35; H 3,90; N 21,07
Найдено: C 59,12; H 3,85; N 21,29
Пример 5
2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-/2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил] -3-пиридинил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Стадия 1
2,4-диметил-5,6,8-тригидро-7Н-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-он
К охлажденному (-78oC) раствору этил-3-(4-хлор-2,6-диметил-пиримидин-5-ил) пропионата (27,1 г, 0,111 моль), полученного таким же образом, как это описано в примере 3, стадия 2, в EtOH (110 мл) добавляли жидкий NH3 (20 мл). Смесь нагревали в автоклаве при 150oC в течение 12 ч и затем концентрировали. После этого к ней добавляли воду (20 мл) и подвергали экстракции CH2Cl2. Экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате коричневое твердое вещество. После очистки с помощью флеш-хроматографии (2% MeOH/CH2Cl2) и растирания со смесью эфира и гексана получали 149 г (76%) продукта в виде не совсем белых кристаллов. Температура плавления 167-168oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,30 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,52 (т, J = 7,7 Гц, 2Н), 2,80 (т, J = 7,7 Гц, 2Н), 10,64 (с, 1Н),ИК (KBr, см-1): 1690. Результаты анализа из расчета на формулу C9H11N3O
Рассчитано: C 61,00; H 6,26; N 23,71
Найдено: C 61,04; H 6,07; N 24,10
Стадия 2
2-бром-5-оксиметилпиридин
К охлажденной (0oC) перемешиваемой суспензии 6-броминикотиновой кислоты (13,8 г, 0,068 моль), полученной по методу Campbell и др., Aust. J. Chem. 1971, 24, 277, в ТГФ (20 мл) добавляли 1,0 М BH3 в ТГФ (204 мл, 0,204 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, снова охлаждали до 0oC и добавляли насыщенный водный раствор K2CO3 и воду, после чего подвергали экстракции EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате желтую маслянистую жидкость. После очистки ее с помощью флеш-хроматографии (2% MeOH/CH2Cl2) получали 7,5 г (59%) твердого желтого вещества. Температура плавления 49-51oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
4,50 (д, J = 5,7 Гц, 2Н), 5,40 (т, J = 5,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,70 (дв, д, J = 8,3 Гц, 1,5 Гц,) 1Н), 8,35 (д, J = 1,5 Гц, 1Н). Стадия 32-Бром-5-(третбутилдиметилсилилокси)метилпиридин
К перемешиваемой смеси 2-бром-5-оксиметилпиридина (4,7 г, 0,023 моль) и триэтиламина (3,4 мл, 0,024 моль) в ДМФ (30 мл) добавляли третбутилдиметилсилихлорид. Через час смесь разбавляли эфиром и промывали водой. Эфирную фазу высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 6,8 г (97%) продукта в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
0,10 (с, 6Н), 0,90 (с, 3Н), 4,73 (с, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 8,35 (д, J = 1,5 Гц, 1Н). Стадия 4[5-(Третбутилдиметилсилиоксиметил)пиридин-2-ил]три-н-бутилстаннан
К охлажденному (-78oC) перемешиваемому раствору 2 бром-5-(третбутилдиметилсилиокси)метилпиридина (6,8 г, 0,022 моль) в ТГФ (60 мл) добавляли 1,6 М н-BuLi в гексане (14,1 мл, 0,022 моль). Через час добавляли хлорид три-н-бутилолова (6,1 мл, 0,022 моль) и продолжали перемешивать смесь в течение еще 3 ч, после чего добавляли к ней воду, нагревали до комнатной температуры и подвергали экстракции эфиром. Объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 11,5 г (100%) продукта в виде коричневой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
0,10 (с, 6Н), 0,80 (м, 18Н), 1,10 (м, 6Н), 1,25 (м, 6Н), 1,50 (м, 6Н), 4,73 (с, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 8,61 (д, J = 2,2 Гц, 1Н). Стадия 52-[5-(третбутилдиметилсилиоксиметил)пиридин-2-ил]бензонитрил
Смесь [5-(третбутилдиметилсилиоксиметил)пиридин-2-ил] три-н- бутилстаннана (11,5 г, 0,022 моль), 2-иодбензонитрила (5,1 г, 0,022 моль) CuI (0,43 г, 0,002 моль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (0,80 г, 0,001 моль) в ТГФ (40 мл) кипятили в течение 48 ч с обратным холодильником. После этого ее разбавляли эфиром и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, водным раствором NH4OH, водой и рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 4,9 г (67%) продукта в виде коричневой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
0,10 (с, 6Н), 0,90 (с, 9Н), 4,73 (с, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 7,75 (дв. д, J = 7,9 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,50 (д, J = 2,2 Гц, 1Н). Стадия 62-[5-(Оксиметил)пиридин-2-ил]бензонитрил
Смесь 2-[5-(третбутилдиметилсилиоксиметил)пиридин-2-ил] - бензонитрила (4,9 г, 0,021 моль) и н. Bu4NF-гидрата (8,1 г, 0,031 моль) в ТГФ (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее разбавляли EtOAc, промывали водой и рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 3,5 г (80%) продукта в виде коричневого твердого вещества. Температура плавления 152-153oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
4,61 (д, J = 5,6 Гц, 2Н), 5,42 (т, J = 5,6 Гц, 1Н), 7,57 (дв. д, J = 7,3 Гц, 1,5 Гц), 7,65 (м, 4Н), 7,80 (дв., д, J = 7,9 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,52 (д, J = 2,2 Гц, 1Н). Стадия 72-[5-(Хлорметил)пиридин-2-ил]бензонитрил
К охлажденному (0oC) перемешиваемому раствору 2-[5-(оксиметил)пиридин-2-ил]бензонитрила (4,3 г, 0,020 моль) и ZnCl2 0,09 г, 0,61 моль) в п-диоксане (40 мл) добавляли по каплям SOCl2 (1,50 мл, 0,020 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего разбавляли ее эфиром, промывали водой и рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 4,30 г (92%) продукта в виде коричневого твердого вещества. Температура плавления 97-98oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
4,90 (с, 2Н), 7,63 (дв. д, J = 7,7 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,95 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 8,01 (дв. д, J = 8,0 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 8,80 (д, J = 2,2 Гц, 1Н). Стадия 82,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-(2-цианофенил)-3-пиридинил)-метил] -7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
К перемешиваемой суспензии NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле; 0,42 г, 9,18 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-7Н-пирило[2,3-d] -пиримидин-7-он (1,55 г, 8,75 ммоль). Через час добавляли 2-[5-(хлорметил)пиридин-2-ил] бензонитрил (2,00 г, 8,75 ммоль). Добавление осуществляли в несколько порций. Перемешивание продолжали в течение еще 4 ч, после чего смесь концентрировали, добавляли к ней воду и подвергали экстракции CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 3,20 г (100%) продукта в виде коричневого твердого вещества. Температура плавления 161-162oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,36 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,78 (т, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,87 (т, J = 7,8 Гц, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,61 м, 1Н), 7,80 (м, 4Н), 7,93 (дв. д, J = 7,7 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 8,70 (д, J = 1,3 Гц, 1Н). Стадия 92,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил] -3-пирилинил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Смесь 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-(2-цианофенил)-3-пиридинил]метил] -7Н-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-она (4,0 г, 10,8 ммоль), NaN3 (0,8 г, 11,9 ммоль) и хлорида три-н-бутилолова (3,9 г, 11,9 ммоль) в ксилолах (100 мл) кипятили в течение 24 ч с обратным холодильником, после чего добавляли еще 1,5 эквивалента NaN3 и хлорида три-н-бутилолова и продолжали нагревать смесь в течение еще 24 ч. После этого ее концентрировали и добавляли к ней 2н. HCl, подвергали экстракции эфиром (отбрасывали) и с помощью 50%-ного раствора NaOH устанавливали ее pH равным 5. Водную фазу подвергали экстракции CH2Cl2, экстракты промывали водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали. После очистки остатка с помощью флеш-хроматографии (5% MeOH/CH2Cl2) и перекристаллизации из смеси EtOH и воды получали 2,8 г (63%) продукта в виде белого твердого вещества. Температура плавления 217-218oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,35 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), т, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,85 (т, J = 7,8 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 7,33 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,65 (м, 5Н), 8,36 (с, 1Н). ИК (KBr, см-1: 1690Результаты анализа из расчета на формулу C22H20N8O:
Рассчитано: C 64,07; H 4,89; N 27,17
Найдено: C 63,87; H 4,81; N 27,56
Пример 6
2-Метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-[2-(1Н- тетразол-5-ил)фенил] -3-пиридинил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин- 7-он
Стадия 1
2-Метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-7Н-пиридо[2,3-d]- пиримидин-7-он
Раствор этил-3-(4-хлор-2-метил-6-трифторметилпиримидин-5-ил)пропионата (0,50 г, 1,70 ммоль), полученного, как это описано в примере 4, стадия 3, в насыщенном этанольном растворе аммиака (15 мл) нагревали в герметизированной трубке в течение 18 ч при 110oC. После этого смесь концентрировали, растворяли остаток в CH2Cl2 и промывали водой. Органический слой высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 0,33 г (84%) продукта в виде белого твердого вещества. Температура плавления 147-150oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,53 (с, 3Н), 2,61 (т, J = 7,3 Гц, 2Н), 3,01 (т, J = 7,3 Гц, 2Н), 11,30 (с, 1Н). Стадия 22-Метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-(2-цианофенил)-3-пиридинил] метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-7-он
К суспензии NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле; 33 мг, 1,40 моль) в ДМФ добавляли 2 метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-7Н-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-он (0,32 г, 1,40 моль) при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли 2-[5-(хлорметил)пиридин-2-ил] бензонитрил (0,32 г, 1,40 ммоль), полученный по способу в соответствии со стадией 7 примера 5. Смесь перемешивали в течение 42 ч, после чего разбавляли водой и подвергали экстракции CH2Cl2. Объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 0,51 г (86%) продукта в виде желтой пены. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,58 (с, 3Н), 2,86 (т, J = 7,6 Гц, 2Н), 3,11 (т, J = 7,6 Гц, 2Н, 5,31 (с, 2Н), 7,62 (м, 1Н), 7,85 (м, 5Н), 8,75 (с, 1Н). Стадия 32-Метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-[2-(1Н-тетразол-5-ил) фенил] -3-пиридинил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Смесь 2-метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-[[6-[2-цианофенил)-3-пиридинил] метил] -7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-она (0,50 г, 1,23 ммоль), NaN3 (0,08 г, 1,23 ммоль) и хлорида три-н-бутилолова (0,40 г, 1,23 ммоль) в смеси ксилолов (9 мл) кипятили в течение 48 ч с обратным холодильником, после чего добавляли к ней 1 н. HCl (1,2 мл), разбавляли ее CH2Cl2, промывали водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали. После очистки остатка с помощью флеш-хроматографии (5% MeOH/CH2Cl2) получали пену, которую растирали с 10% EtOA/эфир и в результате получали 0,145 г (25%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 189-191oC. 1H ЯМР (DMCO-d6-):
2,55 (с, 3Н), 2,82 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 3,07 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,31 (д, J = 8,0 Гц, 1Н,) 7,65 (м, 5Н), 8,39 (с, 1Н). Результаты анализа из расчета на формулу C22H17F3N8O:Рассчитано: C 56,65; H 3,67; N 24,03
Найдено: C 56,2; H 4,11; N 23,44. Пример 7
2,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[[5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил] -2-пиридинил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Стадия 1
(6-Метилпиридин-3-ил)-трифторметансульфонат
К перемешиваемому охлажденному (0oC) раствору 3-окси-6-метилпиридина (14,0 г, 0,128 моль) в пиридине (70 мл) добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (39,8 г, 0,141 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего добавляли к ней воду и подвергали экстракции эфиром. Экстракты промывали рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 27,3 г (88%) продукта в виде коричневой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,50 (с, 3Н), 7,45 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,90 (дв. д. J = 9,2 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 8,60 (д, J = 2,3 Гц, 1Н),Стадия 2
N-оксид (6-метилпиридин-3-ил)-трифторметансульфоната
К перемешиваемому раствору (6-метилпиридин-3-ил)трифторметансульфоната (27,3 г, 0,113 моль) в CH2Cl2 (140 мл) добавляли порциями м-CPBA (21,5 г, 0,124 моль). Через 16 ч выпадающий осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. В результате очистки с помощью флеш-хроматографии (2% MeOH/CH2Cl2) получали 25,0 г (86%) продукта в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления 47-48oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,36 (с, 3Н), 7,56 (дв. д, J = 8,9 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 8,84 (д, J = 2,3 Гц, 1Н). Стадия 3(6-Оксиметилпиридин-3-ил)-трифторметансульфонат
К перемешиваемому охлажденному (0oC) N-оксиду (6-метилпиридин-3-ил)-трифторметансульфонату (25,0 г, 0,097 моль) добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (69,0 мл, 0,487 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего кипятили в течение часа с обратным холодильником. После этого ее охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней 10%-ный водный раствор NaHCO3 (400 мл), подвергали экстракции CH2Cl2, экстракты промывали рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали. После очистки остатка с помощью флеш-хроматографии (2% MeOH/CH2Cl2) получали 10,0 г (40%) продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
4,60 (с, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 7,64 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 8,03 (дв. д, J = 8,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, J = 2,8 Гц, 1Н). Стадия 42-(2-третбутил-1Н-тетразол-5-ил)фенил-три-н-бутилстаннат
К охлажденному (-78oC) раствору 1-третбутил-5-(2-бромфенил) 1Н-тетразола (12,3 г, 0,043 моль), полученного альтернативным способом в соответствии с примером 3, стадия 3, в ТГФ (80 мл) добавляли 1,6 М н-BuLi в смеси гексанов (32,7 мл, 0,052 моль). Через час добавляли хлорид три-н-бутилолова (17,1 г, 0,052 моль) и перемешивание продолжали при -78oC в течение еще 3 ч. После этого смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, затем добавляли воду и подвергали экстракции эфиром. Объединенные экстракты промывали водой, рассолом высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате коричневую маслянистую жидкость. Избыток хлорида три-н-бутилолова и непрореагировавший исходный материал удаляли путем дистилляции в высоком вакууме. В результате получали 9,6 г (45%) продукта в виде коричневой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
0,78 (т, J = 7,3 Гц, 9Н), 0,93 (т, J = 8,3 Гц, 6Н), 1,21 (м, 6Н), 1,43 (м, 6Н), 7,43 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,60 (дв. д, J = 8,9 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 8,0 (дв. д, J = 8,5 Гц, 1Н, 2,3 Гц). Стадия 52-третбутил-5-[2-[2-оксиметил)пиридин-5-ил]фенил]-тетразол
Смесь (6-оксиметилпиридин-3-ил)-трифторметансульфоната (5,0 г, 0,019 моль), 2 (2-третбутил-1Н-тетразол-5-ил)фенил-три-н-бутилстанната (9,5 г, 0,019 моль), бис(трифенилфосфин)палладий хлорида (0,70 г, 0,97 ммоль), CuI (0,37 г, 1,9 ммоль) и ДМФ (30 мл) нагревали в течение 18 ч при 100oC. После этого к ней добавляли 20%-ный водный раствор KF и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпадающий осадок отфильтровывали, а фильтрат подвергали экстракции эфиром. Экстракты промывали NH4OH, насыщенным водным раствором NH4Cl, водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали. После очистки остатка с помощью флеш-хроматографии (5% EtOAc/гексан) получали 0,5 г (8%) продукта в виде желтой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,55 (с, 9Н), 4,56 (д, J = 6,0 Гц, 2Н), 5,40 (т, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 7,90 (дв. д, J = 8,8 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 8,20 (д, J = 2,3 Гц, 1Н). Стадия 62-Третбутил-5-[2-[(2-бромметил)пиридин-5-ил]-фенил]-тетразол
Смесь 2-третбутил-5-[2-[(2-оксиметил)пиридин-5-ил] фенил] - тетразола (0,50 г, 1,62 ммоль), трифенилфосфина (0,51 г, 1,94 ммоль) и CBr4 (0,64 г, 1,94 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии (20% EtOAc/гексан). В результате получали 0,40 г (66%) продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,56 (с, 9Н), 4,70 (с, 2Н), 7,60 (м, 5Н), 7,95 (дв. д, J = 8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,28 (д, J = 1,6 Гц, 1Н)Стадия 7
2,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[[5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил] -2-пиридинил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
К перемешиваемой суспензии NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле; 41 мг, 1,03 ммоль) в ЛМФ (1 мл) добавляли 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-7Н-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-он (170 мг), 0,94 моль), полученный по способу в соответствии со стадией 1 примера 5. Через 30 мин добавляли раствор 2-третбутил-5-[2-[(2-бромфенил)пиридин-5-ил] -фенил]тетразола (350 мг, 0,94 ммоль) в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем ее концентрировали, остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органическую фазу высушивали (MgSO4), концентрировали и остаток подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии (3% MeOH/CH2Cl2), получая в результате желтую пену. Эту пену нагревали в течение 16 ч в 6 н. HCl (2 мл), охлаждали и устанавливали pH равным 4 с помощью 50%-ного раствора NaOH. Смесь затем подвергали экстракции CHCl3, объединенные экстракты высушивали (MgSO4) и концентрировали. После растирания остатка со смесью EtOH и эфира получали 40 мг (10%) продукта в виде белого твердого вещества. Температура плавления 208-209oC
1H ЯМР (DMCO-d6):
2,35 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,77 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 2,90 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 7,10 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,36 (дв. д. J = 8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 8,23 (д, J = 1,6 Гц, 1Н). ИК (KBr, см-1): 1690Результаты анализа из расчета на формулу C22H20N8O:
Рассчитано: C 64,07; H 4,89; N 27,17
Найдено: C 63,87; H 5,16; N 27,22
Пример 8
2,4,6-Триметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил] -4-ил]-метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Стадия 1
2,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8[[2'-циано[1,1-бифенил] -4-ил] метил-7Н -пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
К перемешиваемой суспензии NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле; 0,115 г, 4,80 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-7Н-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-он (0,85 г, 4,80 ммоль), полученный по способу в соответствии со стадией 1 примера 5. Через 45 мин добавляли 2-[4-(бромметил)фенил] -бензонитрил (1,00 г, 3,7 ммоль) в ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого к ней добавляли воду и подвергали экстракции CH2Cl2. Экстракты концентрировали и сырой продукт подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии (2% MeOH/CH2Cl2). После растирания с эфиром получали 0,80 г (60%) продукта в виде желтого твердого вещества. Температура плавления 133-137oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
2,37 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,76 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 2,88 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,42 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,50 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,77 (м, 1Н), 7,93 (J = 7,6 Гц, 1Н). Стадия 22,4,6-Триметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-циано-[1,1-бифенил] -4-ил] метил]-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
К охлажденному (-78oC) раствору 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-циано[1,1-бифенил] -4-ил]метил]-7Н-пиридо-[2,3-d]-пиримидин-7-она (0,40 г, 1,10 ммоль) в ТГФ (2,0 мол) добавляли LDA (2М; 0,55 мл, 1,10 ммоль). Через 45 мин добавляли MeI (0,16 г, 1,15 ммоль), смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 18 ч. После этого смесь концентрировали и распределяли между водой и CH2Cl2. Органическую фазу высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате оранжевую маслянистую жидкость. После очистки ее с помощью флеш-хроматографии (60% EtOAc/гексан) получали 0,15 г (36%) продута в виде желтого твердого вещества. Температура плавления 153-156oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,21 (д, J = 6,3 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,60 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05 (дв. д, J = 9,6 6,0 Гц, 1Н), 5,21 (д, J = 15,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,49 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 7,91 (дв. д, J = 6,9, 0,9 Гц, 1Н). Стадия 32,4,6-Триметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-/(1Н-тетразол-5-ил) [1,1-бифенил] -4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Смесь 2,4,6-триметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-циано-[1,1-бифенил]-4-ил]метил] -7Н-пиридо[2,3-d] -пиримидин-7-она (0,57 г, 1,50 ммоль), NaN3 (0,13 г, 1,90 ммоль) и хлорида три-н-бутилолова (0,62 г, 1,90 ммоль) в смеси ксилолов (5 мл) кипятили в течение 48 ч с обратным холодильником. После этого смесь охлаждали и добавляли к ней 1 н. HCl (2 мл), а затем CHCl3 и воду. Органическую фазу высушивали (MgSO4) и концентрировали. После перекристаллизации остатка из EtOAc получали 0,25 г (39%) продукта в виде белого твердого вещества. Температура плавления 161-163oC. 1H ЯМР (DMCO-d6):
1,19 (д, J = 6,7 Гц), 2,37 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,59 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,02 (дв. д, J = 15,7, 7,0 Гц, 1Н), 5,12 (д, J = 15,0 Гц, 1Н), 5,22 (д, J = 15,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,18 (д, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н). Пример 92,4-Диметил-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Стадия 1
2,4-Диметил-8-[[2'-циано[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н-пиридо-[2,3-d]пиримидин-7-он
Таким же образом, как это описано в примере 8, стадия 1, к перемешиваемой суспензии NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в ДМФ добавляли 2,4-диметил-7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он, полученный по методу, описанному T.Sakarnoto и др. в Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 2410. Через 45 мин добавляли 2-[4-(бромметил)фенил] -бензонитрил в ДМФ и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого добавляли к ней воду и подвергали экстракции CH2Cl2. Экстракты концентрировали и сырой продукт подвергали очистке с помощью флеш-хроматографии (2% MeOH/CH2Cl2). После растирания с эфиром получали целевой продукт. Стадия 2
2,4-Диметил-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил] -4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Таким же образом, как это описано в примере 8, стадия 3, кипятили смесь 2,4-диметил-8-[[2'-циано-[1,1-бифенил] -4-ил] метил]7Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он, NaN3 и хлорид три-н-бутилолова в смеси ксилолов в течение 48 ч с обратным холодильником. После этого смесь охлаждали и добавляли к ней 1 н. HCl (2 мл), а затем CHCl3 и воду. Органическую фазу высушивали (MgSO4) и концентрировали. После перекристаллизации остатка из EtOAc получали целевой продукт. Пример 10
2-Этил-4-метил-8-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил-метил] - 5,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 3, с использованием гидрохлорида пропионамидина вместо гидрохлорида ацетамидина в стадии 1 с получением белого твердого вещества, т.пл. 231-232oC. Пример 11
4-Этил-2-метил-8-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил-метил] -5,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-d]-пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 3, с использованием диэтилпропионилглутарата вместо диэтилацетилглутарата в стадии 1, с получением белого твердого вещества, т.пл. 187-189oC. Пример 12
4-Метил-2-пропил-8-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил-метил] -5,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 3, с использованием гидрохлорида бутириламидина вместо гидрохлорида ацетамидина в стадии 1, с получением белого твердого вещества, т.пл. 120-122oC. Пример 13
2-Метил-4-пропил-8-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил-метил] -5,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 3, с использованием диэтилбутирилглутарата вместо диэтилацетилглутарата в стадии 1, с получением белого твердого вещества, т.пл. 165-167oC. 1H-ЯМР (DMCO-d6)
0,93 (т, J = 7,3 Гц, 3Н), 1,62 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,63 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 7,00 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,20 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 7,64 (м, 2Н); MS (DCI) m/z 440 [M+H]+. Анал. вычислено для C25H25N7O: C, 68,32; H, 5,73; N, 22,31Найдено: C, 68,35; H, 5,72; N, 22,49
Пример 14
2-Изопропил-4-метил-8-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил-метил]-5,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 3, с использованием гидрохлорида изобутириламидина вместо гидрохлорида ацетамидина в стадии 1, с получением белого твердого вещества, т.пл. 193-195oC. Пример 15
4-Изопропил-2-метил-8-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил-метил] -5,8-дигидро-6Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 3, с использованием диэтилизобутирилглутарата вместо диэтилацетилглутарата в стадии 1, с получением твердого вещества нечистого белого цвета, т.пл. 190-191oC. 1H-ЯМР (DMCO-d6)
1,16 (д, J = 6,6 Гц, 6Н), 2,45 (с, 3Н), 2,72 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 5,18 (с, 3Н), 7,00 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,20 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н); MS (PBCI) m/z 440 [M+H]+. Анал. вычислено для C25H25N7O: C, 68,32; H, 5,73; N, 22,31Найдено: C, 68,38; H, 5,97; N, 21,64
Пример 16
2,4,6,6-Тетраметил-5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Стадия 1) 5,8-Дигидро-2,4,6-триметил-8[(4-бромфенил)метил]пиридо [2,3-d] пиримидин-7(6Н)он
К охлажденному раствору (-78oC) 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[(4-бромфенил)метил] -7Н-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-она (2,50 г, 7,20 ммоль), полученного, как описано в альтернативной стадии 1 процесса примера 3, в ТГФ (25 мл) добавляли 2,0 М LDA (3,70 мл, 7,40 ммоль). Спустя 45 мин добавляли CH3I (1,03 г, 7,20 ммоль) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение более 16 ч. Смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (60% EtOAc/гексан) с получением 1,40 г (54%) продукта в виде желтого твердого вещества, т.пл. 108-110oC. 1H-ЯМР (DMCO-d6)
1,14 (д, J = 6,7 Гц, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,53 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 3,05 (дд, J = 15,7, 6,2 Гц, 1Н), 5,11 (м, 2Н), 7,22 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,45 (д, J = 8,3 Гц, 2Н). Стадия 2) 5,8-Дигидро-2,4,6,6-тетраметил-8-[(4-бромфенил)метил] пиридо[2,3-d]пиримидин-7(6Н)-онК охлажденному (-78oC) раствору 5,8-дигидро-2,4,6-триметил-8-[(4-бромфенил)метил] пиридо [2,3-d]пиримидин-7(6Н)-она (1,36 г, 3,80 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли 2,0 М LDA (2,00 мл, 4,00 ммоль). Спустя 45 мин добавляли CH3I (0,54 г, 3,80 ммоль), смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивание продолжали в течение 64 ч. Смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (60% EtOAc/гексан) с получением 1,10 г (77%) продукта в виде желтого твердого вещества; т.пл. 134-136oC;
1H-ЯМР (DMCO-d6)
1,11 (с, 6Н), 2,37 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,79 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 7,20 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, J = 8,4 Гц, 2Н). Анал. вычислено для C18H20BrN3O: C, 57,76; H, 5,39; N, 11,23Найдено: C, 57,84; H, 5,34; N, 11,05
Стадия 3) 2,4,6,6-Тетраметил-5,6,8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил] -4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
5,8-Дигидро-2,4,6,6-тетраметил-8-[(4-бромфенил)метил] пиридо[2,3-d]пиримидин-7(6Н)-он (1,43 г, 3,82 ммоль) обрабатывали согласно процедурам альтернативных стадий процесса 5 и 6 примера 3 с получением 300 мг (19%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 208-210oC. Анал. вычислено для C25H25N7O: C, 68,34; H, 5,69; N, 21,32
Найдено: C, 68,27; H, 5,70; N, 21,98
Пример 17
2,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[3-фтор-[2'-(1Н- тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
Стадия 1) 2-Циано-4'-(бромметил)-3'-фторбифенил
Это соединение получали согласно способу, описанному в D.J.Carini, et al. J. Org. Chem. 1991, 34, 2525-2547, для 2-циано-4'-метилбифенила. Стадия 2) 2,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[2'-циано-3-фтор[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он
К охлажденному (5oC) раствору 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-7Н-пиридо[2,3-d] пиримидин-7 она (484 мг, 2,73 ммоль), полученного, как описано в стадии 1 примера 5, в ДМФ (3 мл) добавляли NaH (60% дисперсию в минеральном масле; 120 мг, 3,00 ммоль). Охлаждающую баню удаляли спустя 5 мин, перемешивание продолжали в течение 30 мин. Смесь повторно охлаждали, добавляли раствор 2-циано-4'-(бромметил)-3'-фторбифенила (890 мг, 2,73 ммоль) в ДМФ (93 мл), перемешивание продолжали в течение 1 ч 15 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали в EtOAc. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (2% MeOH/CH2Cl2) дала 600 мг (57%) твердого вещества нечистого белого цвета. Перекристаллизация из смеси ацетон/эфир дала продукт в виде белого твердого вещества, т.пл. 153-155oC. 1H-ЯМР (DMCO-d6)
2,37 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,77 (м, 2Н), 2,93 (т, J = 7,0 Гц, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,45 (дд, J = 11,1 1,3 Гц, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,77 (м, 1Н), 7,39 (дд, J = 6,9, 0,9 Гц, 1Н). Анал. вычислено для C23H19FN4O: C, 71,49; H, 4,96; N, 14,50Найдено: C, 71,36; H, 5,09; N, 14,40. Стадия 3) 2,4-Диметил-5,6,8-тригидро-8-[3-фтор-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-7Н-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-он
Смесь 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-[2'-циано-3-фтор[1,1-бифенил]-4-ил-] метил] -7Н-пиридо[2,3-d] пиримидин-7-она (550 мг, 1,42 ммоль), nBu3SnCl (602 мг, 1,85 ммоль), NaN3 (120 мг, 1,85 ммоль) и ксилена (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждали и разбавляли эфиром. Добавляли 1 н. HCl и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой удаляли и водную фазу доводили до pH 4 2,5 н. NaOH. Осадок собирали фильтрованием и растирали с эфиром. Продукт перекристаллизовывали из фильтрата (98 мг, 16%), т.пл. 223-225oC. 1H-ЯМР (DMCO-d6)
2,37 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,90 (т, J = 7,3 Гц, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,73 (дд, J = 7,9, 1,7 Гц, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 7,56 (м, 2Н), 7,67 (м, 2Н). Анал. вычислено для C23H20FN7O: C, 64,33; H, 4,69; N, 22,83Найдено: C, 64,47; H, 4,88; N, 22,37. Пример 18
Калиевая соль 4'-(2,4-диметил-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиридо [2,3-d]пиримидина-8-илметил)бифенил-2-карбоновой кислоты
Стадия 1) Метил 4'-(2,4-диметил-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-8-илметил)бифенил-2-карбоксилат
К раствору 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-7Н-пиридо [2,3-d]пиримидин-7-она (500 мг, 2,82 ммоль), полученного, как описано в стадии 1 примера 5, в ДМФ (5 мл) добавляли NaH (60% дисперсию в минеральном масле; 124 мг, 3,10 ммоль) при комнатной температуре. Спустя 30 мин добавляли метил 4'-(бромметил)бифенил-2-карбоксилат (80% чистоты; 1,08 г, 2,82 ммоль), полученный согласно D.J.Carini, et al., J. Org. Chem. 1991, 34, 2525-2547. Смесь перемешивали в течение 2,5 дн и затем разбавляли EtOAc, промывали рассолом, и органическую фазу сушили и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (1% MeOH/CH2Cl2) дала 800 мг (71%) продукта в виде коричневой пены. 1H-ЯМР (DMCO-d6)
2,42 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 7,20 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,37 (дд, J = 7,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,77 (дд, J = 7,6 1,0 Гц, 1Н). Стадия 2) 4'-(2,4-Диметил-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиридо -[2,3-d]пиримидин-8-илметил)бифенил-2-карбоновая кислотаРаствор метил 4'-(2,4-диметил-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиридо[2,3-d] пиридимин-8-илметил)бифенил-2-карбоксилата (800 мг, 1,99 ммоль) и иодтриметилсилана (797 мг, 3,98 ммоль) в CH2Cl2 нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч. Дополнительно добавляли иодтриметилсилан (797 мг, 3,98 ммоль) и нагревание продолжали в течение 20 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и EtOAc и слои разделяли. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3, и объединенные водные слои обрабатывали Na2S2O3, экстрагировали CH2Cl2 (выбрасывали) и подкисляли до pH 4 концентрированной HCl. Смесь экстрагировали CH2Cl2 и объединенные экстракты сушили и концентрировали с получением 400 мг твердого вещества нечистого белого цвета. Перекристаллизация из EtOH дала 316 мг (41%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 215-216oC. Анал. вычислено для C23H21N3O3: C, 71,30; H, 5,46; N, 10,85
Найдено: C, 71,06; H, 5,44; N, 10,60
Стадия 3) Калиевая соль 4'-(2,4-диметил-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-8-илметил)бифенил-2-карбоновой кислоты
4'-(2,4-Диметил-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пиридо[2,3-d] пиримидин- 8-илметил)бифенил-2-карбоновую кислоту превращали в калиевую соль следующим образом: смесь кислоты (300 мг), 0,774 ммоль) и 1 н. KOH (736 мкл) перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 310 мг (99%) калиевой соли в виде твердого вещества нечистого белого цвета, т. пл. > 300oC. 1H-ЯМР (DMCO-d6)
2,36 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,73 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 7,12 (м, 3Н), 7,20 (м, 3Н), 7,39 (дд, J = 6,6, 1,7 Гц, 2Н). ИК (KBr, см-1) 1680Анал. вычислено для C23H20KN3O3
0,6 H2O: C, 63,31; H, 4,90; N, 9,63Найдено: C, 63,07; H, 4,87; N, 9,72
Пример 19
Капсулы (доза 1 мг),мг:
Активное соединение 0,5% - 1
Лактоза, сухой аэрозоль 74,0% - 148
Крахмал, предварительно желатинированный 25,0% - 50
Стеарат магния 0,5% - 1 - 200
Перечисленные ингредиенты тщательно перемешивают и заполняют твердые желатиновые капсулы в указанной выше дозировке. Пример 20
Капсулы (доза 10 мг),мг:
Активное соединение 5,0% - 10
Лактоза, сухой аэрозоль 69,5% - 139
Крахмал, предварительно желатинированный 25,0% - 50
Стеарат магния 0,5% - 1 - 200
Твердые желатиновые капсулы с дозировкой 10 мг готовят аналогично примеру 19.
Формула изобретения
в которой R1 - R4 независимо друг от друга - H, низший алкил с 1 - 6 атомами углерода или перфторалкил с 1 - 6 атомами углерода;
R5 - H или в случае, если n = 1, R5 вместе с R3 образуют двойную связь;
n = 0 - 1;
p = 0 - 2;
m = 0 - 3;
Ar1 -
где W - H, низший алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, окси- или низшая алкоксигруппа с 1 - 6 атомами углерода;
Ar2 -
где X - CO2H, CN или
где R6 - H, трет-бутил, три-н-бутилстаннил или трифенилметил,
или их фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды. 2. Соединения по п.1 общей формулы II
в которой R1 - R4 независимо друг от друга - H, низший алкил с 1 - 6 атомами углерода или перфторалкил с 1 - 6 атомами углерода;
R5 - H или в том случае если n = 1, R5 вместе с R3 образуют двойную связь;
n = 0 - 1;
Ar1 -
Ar2
где X - CO2H, CN или
где R6 - H, трет-бутил, три-н-бутилстаннил или трифенилметил,
или их фармацевтически приемлемые соли. 3. Соединения по п.1 или 2, у которых X - CO2H, CN или
4. Соединения по п.3 общей формулы III
в которой R1 - R4 независимо друг от друга - H, метил, трифторметил;
R5 - H или в случае, если n = 1, R5 вместе с R3 образуют двойную связь;
n = 0 - 1;
Ar1 -
или их фармацевтически приемлемые соли. 5. Соединение по п.4, представляющее собой 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-((2'-(1H-тетразол-5-ил)(1,1-бифенил)-4-ил)-метил)-7H-пиридо(2,3-d)пиримидин-7-он или его фармацевтически приемлемые соли. 6. Соединение по п.4, представляющее собой 2,4-диметил-5,7-дигидро-7-((2'(1H-тетразол-5-ил)(1,1-бифенил)-4-ил)ме- тил)-6H-пирроло(2,3-d)пиримидин-6-он или его фармацевтически приемлемые соли, или 5,7-дигидро-2-метил-7-((2'-(1H-тетразол-5-ил)(1,1-бифенил)-4-ил)метил)-4-(трифторметил)-6-H-пирроло(2,3-d)пиримидин-6-он или его фармацевтически приемлемые соли, или 2-метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-((2'-(1H-тетразол-5-ил)(1,1-бифенил)-4-ил)-7H-пиридо(2,3-d)пиримидин-7-он или его фармацевтически приемлемые соли, или 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-((6-(2-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)метил)-7H-пиридо(2,3-d)пиримидин-7-он или его фармацевтически приемлемые соли, или 2-метил-4-трифторметил-5,6,8-тригидро-8-((6-(2-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)метил)-7H-пиридо(2,3-d)пиримидин-7-он или его фармацевтически приемлемые соли, или 2,4-диметил-5,6,8-тригидро-8-((5-(2-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-2-пириди- нил)метил)-7H-пиридо(2,3-d)пиримидин-7-он или его фармацевтически приемлемые соли, или 2,4,6-триметил-5,6,8-тригидро-8-((2'-(1H-тетразол-5-ил)(1,1-бифенил)-4-ил)метил)-7H-пиридо(2,3-d)пиримидин-7-он или его фармацевтически приемлемые соли, или 2,4-диметил-8-((2'-(1H-тетразол-5-ил)(1,1-бифенил)-4-ил)метил)-7H-пир- идо(2,3-d)пиримидин-7-он или его фармацевтически приемлемые соли. 7. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что осуществляют конденсацию пиримидина общей формулы
в которой R1 - R5, n и p имеют значения по п.1;
Z1 - отщепляемая группа;
R7 - низший алкил,
с амином общей формулы
H2N-(CH2)m-Ar1-Ar2,
в которой m, Ar1 и Ar2 имеют значения по п.1,
и необязательно удаляют защитную группу из соединения формулы I, у которого X -
где R6 - трет-бутил, три-н-бутилстаннил или трифенилметил,
с образованием в результате соединения, у которого R6 - водород, или превращают соединение формулы I, у которого X -
или получают соль соединения формулы I с неорганической или органической кислотой или основанием, переводят соединение формулы I или его соль в N-оксид с помощью пероксидного агента. 8. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие бициклического соединения общей формулы
в которой R1 - R5, n, m, p и Ar1 имеют значения по п.1;
Y - парабром или параиод,
с арилбороновой кислотой или арилстаннаном в присутствии палладиевого катализатора, и, необязательно, удаляют защитную группу из соединения формулы I, у которого X -
где R6 - трет-бутил, три-н-бутилстаннил или трифенилметил,
с образованием в результате соединения, у которого R6 - водород, или превращают соединение формулы I, у которого X - CN, реакцией с азидом в соединение формулы I, у которого X -
или получают соль соединения формулы I с неорганической или органической кислотой или основанием, или переводят соединение формулы I или его соль в N-оксид с помощью пероксидного агента. 9. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что проводят конденсацию бициклического соединения общей формулы
в которой R1 - R5, n и p имеют значения по п.1,
с биарильным соединением общей формулы
Z1-(CH2)m-Ar1-Ar2,
в которой Ar1, m и Ar2 имеют указанные значения;
Z1 - отщепляющаяся группа, и,
необязательно, удаляют защитную группу из соединения формулы I, у которого X -
где R6 - трет-бутил, три-н-бутилстаннил или трифенилметил,
с образованием в результате соединения, у которого R6 - водород, или превращают соединение формулы I, у которого X - CN, реакцией с азидом в соединение формулы I, у которого X -
или получают соль соединения формулы I с неорганической или органической кислотой или основанием, или переводят соединение формулы I или его соль в N-оксид с помощью пероксидного агента. 10. Способ получения соединения общей формулы I
в которой R1 - R4 независимо друг от друга - H, низший алкил с 1 - 6 атомами углерода или перфторалкил с 1 - 6, атомами углерода;
R5 - H или в том случае, если n = 1, R5 вместе с R3 образуют двойную связь;
n = 0 - 1
p = 0 - 2
m = 0 - 3
Ar1 -
где W - H, низший алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, окси- или низшая алкоксигруппа с 1 - 6 атомами углерода;
Ar2 -
где X - CO2H, CN или
где R6 - H или трет-бутил,
и их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы I
в которой R1 - R5, n и p имеют указанные значения,
с амином формулы 2
H2N-(CH2)m-Ar1Y,
где m и Ar1 имеют указанные значения
Y - парабром или параиод,
с образованием в результате соединения формулы 3
в которой R1 - R5, n, m, p, Ar1 и Y имеют указанные значения
и взаимодействие затем соединения формулы 3 с арилбороновой кислотой формулы 4
Ar2-B(OH)2,
в которой Ar2 имеют указанное значение,
в присутствии палладиевого катализатора и при желании (в том случае, если R6 - трет-бутил) удаляют эту защитную группу путем кислотного гидролиза с образованием в результате соединения общей формулы I
в которой R1 - R5, n, m, p, Ar1 и Ar2 имеют указанные значения. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что соединение формулы 4, в которой Ar2 -
где X -
где R6 - трет-бутил,
получают путем обработки соединения формулы 5
Ar2 - Br,
в которой Ar2 имеет указанное значение, Mg и триалкилборатом, B(OR7)3, где R7 - низший алкил с 1 - 6 атомами углерода,
в среде апротонного растворителя с получением в результате (после кислотного или щелочного гидролиза) арилбороновой кислоты формулы 4 в которой Ar2 имеет указанное значение. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, содержащая производное пиримидина в качестве активного агента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного пиримидина она содержит соединение по одному из пп.3 - 6 в эффективном количестве. 13. Соединения по одному из пп.3 - 6 в качестве антагонистов ангиотензина II.
РИСУНКИ
Рисунок 1MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 24.10.2004
Извещение опубликовано: 20.09.2007 БИ: 26/2007
Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим правовращающий изомер зопиклона или одну из его солей, приемлемых в фармакологии, в чистом виде или в присутствии растворителя, или покрывающего агента
Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность, способу их получения и применения в качестве фармацевтических препаратов
Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм
Изобретение относится к соединениям, отвечающим следующей формуле I: где R1- представляет группу формул где n = 1 или 2, R3 представляет гидроксил, низшую алкоксигруппу, арил (низшую) алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или ди (низший алкил) аминогруппу, R4 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил , R5 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R6 представляет водород или низший алкил, при условии, что когда R6 представляет низший алкил, тогда R6 замещает один из метиленовых атомов водорода, R2 представляет группу формул где X представляет водород, галоген, низший алкил или низкую алкоксигруппу, R7 представляет низший алкил или арил (низший) алкил, R8 представляет водород или низший алкил, R9 представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил (низший) алкил, формил, низший алкил-карбонил, арил (низший алкил) карбонил или низший алкоксикарбонил, R10 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R11 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил, и такие соединения применимы для облегчения различных расстройств памяти, характеризующихся холинэргическим дефицитом, таких как болезнь Алъцхаймера
Изобретение относится к производным триазолопиримидина общей формулы (I), к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе
Изобретение относится к новым тетрагидроимидазо [1,4] бензодиазепинам, способу их получения, промежуточным продуктам для их получения и фармацевтической композиции на их основе
Изобретение относится к новым производным 2-амино-7-(CH2R2R3)-3H,5H-пирроло[3,2-d] пиримидинам, обладающим свойствами селективного ингибитора Т-лимфоцитов, способам их получения и способу селективного ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов млекопитающего и не оказывающего воздействия на B-лимфоциты
Изобретение относится к артроиодидным карбоксанилидам, композициям на их основе и способу борьбы с артроиодами и может быть использовано в сельском хозяйстве
Производное сконденсированного пиразина // 2095352
Изобретение относится к производному пиразина, которое обладает антагонистической активностью относительно рецептора глютамата, представляемом формулой: в которой Z представляет C или N при условии, что два Z не являются атомами азота одновременно; R1 представляет: в которой представляет или , R6 представляет H или алкил, а R7 и R8 представляют каждый H, алкил, нитро или фенил, или в качестве альтернативы R7 и R8, взятые вместе, представляют бутадиенилен или 1,4-бутилен; R2 и R3 представляют каждый H, F, циано, ацил, нитро, алкил, морфолино или одно из вышеупомянутых определений для R1; R4 и R5 представляют каждый H, гидроксил, алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил, или Y-замещенный алкил; Y представляет гидроксил, ацилокси, F - замещенный метил, циклоалкил, тетрагидрофуранил, карбоксил, алкоксикарбонил или ; R9 и R10 каждый представляет H или алкил, или в качестве альтернативы R9 и R10, взятые вместе, представляют 5- или 6- элементную циклическую группу, которая может содержать атомы кислорода
Изобретение относится к производным 7-изоиндолинилхинолона и 7-изоиндолинилнафтиридона, которые могут быть использованы в медицине, как проявляющие сильную антибиотическую активность при незначительной токсичности
Изобретение относится к новым гетарилокси- -карболин -производным и к способам их получения
Изобретение относится к новым производным 1,8-бензонафтиридина, к способу их получения, к композициям на их основе и к промежуточным соединениям синтеза новых производных
Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм
Изобретение относится к новому способу получения известного противоракового средства, более конкретно, к способу получения (S)-(-)- и (R)-(+)-изомерам сложного этилового эфира (5-амино-1,2 - дигидро-2-метил-3-фенилпиридо-[3,4-b] пиразин-7-ил)карбамидной кислоты или их фармацевтически приемлемым солям, а также к новым промежуточным (S)-(-)- и (R)-(+)-изомерам сложного этилового эфира [6-амино-4-[[2-(алкоксиалкил-амино)-1- метил-2-оксоэтил] амино]-5-нитро-2-пиридинил]карбамидной кислоты, которые используют в данном способе
Изобретение относится к производным 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидина согласно настоящее изобретению соответствуют общей формуле (I): , куда относятся и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, у которых - Q - пиперидинил, морфолиногруппа, пиперазиногруппа, при необходимости, замещенный C1-4-алкилом или группа формулы S(0)pR3, где p - 0, 1 или 2, и R3 - прямой или разветвленный C1-8 алкил, C2-6 алкенил или фенил-(C1-4-алкил), причем последний, возможно, несет один или более галоген- или нитро-заместителей; или группу форму NR4R5, где R4 и R5 каждый представляют водород, прямой или разветвленный C1-10-алкил, C2-6 алкенил, фенил-(C1-4 алкил) или ди-(C1-4 алкил)-амино-(C1-6 алкил); R1 и R2 каждый представляют водород или прямой или разветвленный C1-4 алкил, или R1 и R2 вместе образуют группу формулы (CH2)n-Y-(CH2)m, где Y - CH2 - группа, атом серы или группа формулы NR6, где R6 обозначает фенил (C1-4 алкил), n, и m каждый представляет O, 1, 2, 3, 4 или 5; Z - группа формулы NR7R8, где R7 и R8 каждый представляет водород, C2-6 алкенил, C3-8 циклоалкил, адамантил или фенил-(C1-4 алкил), причем последний, возможно, несет один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, амино и нитро; (C1-4 алкил)-амино-(C1-6 алкил), ди-(C1-4 алкил)-амино-(C1-6 алкил) или C1-6-алкил, причем последний может быть замещен гидрокси, амино, карбокси, морфолин-карбонилом, 4-(2-гэдроксиэтил)-пиперазин-1-ил-карбонилом, (C1-4 алкокси)-карбонилом или 5- или 6-членная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа, содержащую один или более атомов азота и/или кислорода, и, возможно, сжатую в бензольное кольцо; или R7 к R8 вместе образуют группу формулы (CH2)j-W-(CH)2K, где j и K каждый представляют 1, 2 или 3, и W - кислород, CH2, CHOH или группу формулы NR10, в которой R10 - водород, C1-4 алкоксикарбонил или C1-4 алкил, причем последний, возможно, несет заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидрокси и фенила; или группа формулы SR9, в которой R9 - это C1-4 алкил, замещенный (C1-4 алкокси)-карбонилом, при условии, что если Q - это водород или группа формулы S(0)рR3, то R1 и R2 - не водород или не C1-4 алкил, и обладают ценными биологическими свойствами
Изобретение относится к артроиодидным карбоксанилидам, композициям на их основе и способу борьбы с артроиодами и может быть использовано в сельском хозяйстве
Производное сконденсированного пиразина // 2095352
Изобретение относится к производному пиразина, которое обладает антагонистической активностью относительно рецептора глютамата, представляемом формулой: в которой Z представляет C или N при условии, что два Z не являются атомами азота одновременно; R1 представляет: в которой представляет или , R6 представляет H или алкил, а R7 и R8 представляют каждый H, алкил, нитро или фенил, или в качестве альтернативы R7 и R8, взятые вместе, представляют бутадиенилен или 1,4-бутилен; R2 и R3 представляют каждый H, F, циано, ацил, нитро, алкил, морфолино или одно из вышеупомянутых определений для R1; R4 и R5 представляют каждый H, гидроксил, алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил, или Y-замещенный алкил; Y представляет гидроксил, ацилокси, F - замещенный метил, циклоалкил, тетрагидрофуранил, карбоксил, алкоксикарбонил или ; R9 и R10 каждый представляет H или алкил, или в качестве альтернативы R9 и R10, взятые вместе, представляют 5- или 6- элементную циклическую группу, которая может содержать атомы кислорода
Изобретение относится к синергетическим фармацевтическим комбинациям 1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]-5-фторцитозина или его производных и 3'-азидо-3'-деокси-тимидина или его производных, а также к их использованию в медицинской терапии, в частности при лечении или профилактике ВИЧ-инфекции
