Способ получения производных 2,6-бис- (диалканоламино)- пиримидо

 

379093

Союз Советских

Социалистические

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ ее flATEHf V

Зависимый от патента №вЂ”

М. Кл. С 07й 51/60

3 аявлено 25.1.1971 (М 1613262/23-4)

Приоритет 30.1.1970, № Р2004201.7, ФРГ

Опубликовано 18.17;1973. Бюллетень ¹ 19

Дата опубликования описания 25 т/1.1973

Комитет ае делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.853.3 867.4..07. (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Иозеф Рох, Эрих Мюллер, Бертольд Нарр и Иозеф Никл (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Др. Карл ТОме ГмбХэ (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,6-бис(ДИАЛКАНОЛАМИНО)-ПИРИМИДО(5,4 — d) ПИРИМИДИНА

R В т б а

)ч

R, За

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидо (5,4 — d) пиримидина, которые по сравнению с аналогичными производными пиримидо (5,4 — d) пиримидина обладают улучшенными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ основан на известной в химии пиримидо (5,4 — д) пиримидинов реакции восстановления диалкиламиногруппы с последующим окислением полученного гидрированного промежуточного соединения.

Описывается способ получения соединений общений формулы (1) где R> и R2 одинаковы или различны и означают алкильные радикалы с 1 — 3 атомами углерода, или вместе с атомом азота — пиперидиновый радикал, который может быть замешен 1 или 2 алкильными радикалами с 1 или 2 атомами углерода, 1,2,5,6,-тетрагидропиридиновый или гексаметилениминовый радикал;

Кз и R4 — вторичные диалканоламттногруппы, содержащие оксиалкильные радикалы с 2 — 6 атомами углерода, причем, если

Ra и R4 орина ковы, каждая диалианалами ногруппа должна содержать оксиалкильный радикал с 4 — 6 атомами углерода, .заключающи йся в том, что 2,6-бис-(диал10 канала мино) 4пири ми до (5,4 — d) пирами)дина общей формулы (II) где радикалы Ri, R2, R3 и R4 имеют выше25 указанное значение H o6a радикала R n г3 группы Ы . одинаковы, Rz подвергают восстановлению с последующим окислением полученного гидрированно379093

ro промежуточного соединения, с последующим выделением целевого продукта в виде ютдельных изомеров или их амеаи.

В качестве восстанавливающего средства используют цинк или электролитическое восстановление. Восстановление проводят обычно в присутствии растворителя, в частности полярного растворителя, предпочтительно в слабокислом растворе при рН приблизительно 2 — 5. Полученное гидрированное соединение целесообразно без доступа воздуха выделить, а затем подвергнуть непосредственному окислению обычным окислителем. В его качестве можно применять, например, метанольный раствор брома или йода, перекись водорода, бромат калия или перманганат калия. Значение рН реакционной смеси при этом зависит от применяемого окислителя.

Если, например, окисляют в растворе брома или йода, значение ipH целесообразно устанавливать равное 6, при применении перманганата калия или перекиси водорода можно работать в более кислой среде. Полученную смесь изомеров можно по желанию разделять посредством фракционной кристаллизации или хроматографии.

Пример 1. 2-Диэтаноламино-6-дипропаноламино-8-пиперидино (5,4 — d) пиримидип и 6-диэтаноламино-2-дипропаноламино-8-пиперидино-пиримидо (5,4 — d) пиримидин.

В раствор из 5,3 г (0,01 моль) 2-диэтаноламино-6-дипропаноламино - 4,8 - дипиперидино - пиримидо (5,4 — d) пиримидина в

120 мл 10,/о-ной уксусной или муравьинои кислоты вносят 2,4 г (0,04 моль) порошка цинка и в течение приблизительно 20 мин, размешивая, нагревают над кипящей водяной ванной. Затем отсасывают неизрасходованный порошок цинка и, добавляя к полученному почти бесц|ветному ра спвэру .концентри рованный аммиак, устанавливают значение рН приблизительно равное 6. Добавляя по капJIHIM 25 мл 10 /о-нопо метанольного йодного раствора частично гидрированные промежуточные продукты затем переводят в 2-диэта ноламино-6-дипропаноламино-8 — пиперидинопиримидо (5,4 — d) пиримидин и 6-диэтаноламино-2-дипропаноламино - 8 - пиперидинопиримидо (5,4 — d) пиримидин. Раствором крахмала контролируют степень окисления и небольшой избыток йода удаляют посредством раствора бисульфита натрия. При добавке концентрированного аммиака приблизительно до значения рН 8 выделяется реакционная смесь в виде оранжевого мазеобразного осадка, После короткого выдерживания ее декантируют, промывают водой и сушат, Выход: 3,3 г (73О/О от теоретического).

После разделения (фракционная кристаллизация) получают 2-диэтаноламино-6-дипропаноламино - 8 — пиперидино - пиримидо (5,4 — d) пиримидин с т. пл. 105 — 107 С; 2дипропаноламино - 6 - диэтаноламино 8 — пи5

65 перидино-пиримидо (5,4 — d) пиримидин с т. пл. 107 — 110 С.

П р и и е р 2. 2,6-бис-(Этанолгексаноламино) - 8-диэтиламино - пиримидо (5,4 — d) пиримидин.

К раствору:из 5,9 г (0,01 моль) 2,6-бис(этанолгексаноламино) - 4,8-бис- (диэтиламино) -пиримидо (5,4 — d) пиримидина с т. пл.

124 — 126 С приблизительно в 100 мл 20О/оной уксусной кислоты добавляют 2,6 г (0,04 моль) порошка цинка и в течение

20 мин, размешивая, нагревают над-кипящей водяной ванной. Затем отсасывают неизрасходованный порошок цинка и, добавляя к полученному почти бесцветному раствору концентрированный аммиак, устанавливают значение рН приблизительно 6. Путем прикапывания 25 мл 10О/о-ного метанольного йодного раствора гидрированное соединение перевс дят в 2,6 бис (этанолгексаноламино) -8ди этиламино-пиримидо (5,4 — d) пиридин. Посредством раствора крахмала контролируют степень окисления и небольшой избыток йода удаляют при помощи раствора бисульфита натрия. Добавив концентрированного аммиака приблизительно до значения 8, выделяют реакционный продукт в виде вязкого масла медового цвета. После короткого выдерживания продукт застывает, его отсасывают, промывают водой и сушат.

Выход: 3,9 г (75, от теоретического), т. пл. 66 — 71 С (выделено из 0,1 н. соляной кислоты посредством 2 н. аммиака).

Пример 3. 2,6-бис- (Этанолбутанолами ,но) -8-диэтиламино-пиримидо (5,4 — d) пиримидин.

Получен аналогично примеру 2 из 2,6-бис(этанолбутаноламино) - 4,8- бис (диэтиламино)-пиримидо (5,4 †) пиримидина с т. пл.

122 — 125 С. Выход: 81 о/о от теоретического; смола медового цвета, R/ — — i0,6 — 0,7 (силикагель HF фирмы «Мерк»; отношение уисусный эфир/метанол 1: 1).

П р и мер 4. 2,6-бис-(Этанолгексаноламино) -8-липеридино-пиримидо (5,4 — 4) пи римидин. Пюлучен аналопично примеру 2 из 2,6-бис(этанолгексаноламино) - 4,8 - дипиперидинопиримидо (5,4 — d) пиримидина с т. пл. 112—

125 С.

Выхсд: 78 /о от теорепического; т. пл. 75—

80 С.

Пример 5. 2,6-бис-(Этанолбутаноламино) -8-диметиламино-пиримидо (5,4 — d) пи римидин.

Получают аналогично примеру 2 из 2,6-бис(этанолбутаноламино) - 4,8-бис - (диметиламино) пиримидо (5,4 — d) пиримлдина:с т. пл.

189 — 191 С. Выход: 77% от теоретического, вязкаясмола медового цвета, R/=0,6 — 0,7 (силикагель HF фирмы «Мерк»; отношение метанол/концентрированный аммиак 9: 1).

Пример 6. 2-Этанолпропаноламино-6диэтаноламино - 8 - пиперидино - пиримидо

379093!

5 б,, В, Яр

Р1 одинаковы, R2 (5,4 — d) пиримидин с т. пл. 60 С и 6-этанолпропаноламино - 2 диэтаноламино - 8 - пиперидино-нщрн мидо (5,4 — d) пиримидин с т. пл. 125 — 127 С.

Получены аналогично примеру 1 из 2-этанолпропаноламино - 6 - диэтаноламино - 4,8дипиперидино-пиримидо (5,4 — d) пиримидина.

Пример 7. 2-Диэтаноламино-8-диэтиламино-6-дипропаноламино - пиримидо (5,4 — d) пиримидин и 6-диэтаноламино-2-дипропаноламино-8-диэтиламино пиримидо (5,4 — d) пиримидин.

Смола медового цвета, Ry=0,5 — 0,6и0,6—

0,7 соответственно (силикагель HF фирмы

«Мерк»; отношение уксусный эфир/метанол 1: 1).

Получены аналогично примеру 1 из 2-диэтаноламино-б-дипропаноламино-4,8-бис (диэтиламино) -пиримидо (5,4 — d) пиримидина.

Пример 8. 2-Этанолпропаноламино-6диэтаноламино — 8 - диэтиламино пиримидо (5,4 — d) пиримидин и 6-этанолпропаноламино-2-,диэтаноламино - 8 - диэтиламино пиримидо (5,4 — d) пиримидин.

Смола медового цвета, R- = 0,6 — 0,7 и 0,7 соответспвенно (силикатель HF фи рмы

«Мерк»; отношение уксусный эфир/метанол

1: 1).

Получены аналогично примеру 1 из 2-этанолпропаноламино-6-диэтаноламино - 4,8-бис(диэтиламино) - пиримидо (5,4 — d) пиримидина.

Пример 9. 2-Этанолбутаноламино-6диэтаноламино - 8 - пиперидино - пиримидо (5,4 — d) пир имндин и 6-этанолб ута ноламино2-диэтаноламино - 8 — пиперидино - пиримидо (5,4 — d) пиримидин.

Смола медового цвета, Ry = 0,7 (силикагель HF фирмы «Мерк»; отношение уксу сный эфир/метанол 1: 1).

Получены аналогично примеру 1 из 2-этан ол45утаноламино - 61диэтан оламино - 4,8-днпепери дино-пиримидо (5,4 — d) пиримидина.

Пример 10. 2-Диэтаноламино-6-дипропаноламино-8-(1, 2, 5, 6 -тетрагидропиридино) - пи римидо (5,4 — d) пиримидин.

Получен аналогично примеру 1 из 2-диэтаноламино-6-дипропаноламино - 4,8- бис - (1, 2, 5, 6 ) - тетрагидропиридино) - пиримидо (5,4 — d) пнримип,и на. Т. пл. 101 — 103 С.

Пример 11. 6-Этанолпропаноламино-2диэтаноламино-8-гексаметиленимино - пиримидо (5,4 — d) пиримидин.

Получен аналогично примеру 1 из 6-этанолпропаноламино — 2-диэтаноламино-4,8-бис- (гексаметиленимино) -пиримидо (5,4 — d) пиримидина. Т. пл. 89 — 91 С.

Пример 12. 6-Этанолбутаноламино-2диэтаноламино-8- (3 -метилпиперидин0) - пирими до (5,4 — d) пиримидин. Получен аналогично, примеру 1 из 6-этанолбутаноламино — 2 - диэтаноламино-4,8-бис(3 «метилпи перидино) -пириыидо (5,4 — d) пиримидина.

Смола медового цвета; Rg = 0,7 (силикагель HF фирмы «Мерк»; отношение уксусный

5 эфир/метанол 1: 1).

Предмет нзобретения

1. Способ получения производных 2,6-бис1о (диалканоламино) - пиримидо (5,4 — d) пири1мидина общей фар,мулы (1) где R> и R могут быть одинаковы или раз личны и означают алкильные радикалы с

1 — 3 атомами углерода, или вместе с атомом азота — пиридиновый радикал, который может быть замещен 1 или 2 алкильными радикалами с 1 или 2 атомами углерода, 1, 2, 5, 6 — тетрагидропиридиновый или гексаметилениминовый радикал;

R3 и R4 — вторичные диалканоламиногруппы, содержащие оксиалкильные радикалы с

2 — 6 атома ми углерода, п;ричем, если R> и R4 одинаковы, каждая диалканолами ногр1уппа должна содержать оисиалкильный радикал с

4 — 6 атомами углерода; или их изомеров, отличающийся тем, что

2,6-бис- (диалканоламино) пиримидо (5,4 — d) пиримидин общей формулы (11) где Ri R, Ra и R4 имеют вышеуказанные значения и оба радикала Ri u Rg в группе подвергают восстановлению с последующим окислением полученного гидрированного про межуточного соединения и выделением целевого продукта в виде отдельных изомеров или их смеси.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют цинк в слабокислой среде.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя применяют, например, раствор йода или брома в спирте.

379О93

Составитель Т. Архипова

Редактор Т. Джарагетти Техред Е. Борисова Корректор А. Дзесова

Заказ 337/1076 Изд. № 482 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. <Патент»

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, если радикалы во втором или шестом положении соединения формулы (1) различны, то полученную смесь изомеров разделяют посредством фракционной перекристал-. лизации.