Патент ссср 330633

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соеетоииз

Социалистические

Реооубатл

* ,,7

Заявлено 02.!Х.!969 (¹ 1365596,(31-16

14471!9, 23-4) Приоритет 13.IX.!968 и I.Õ.1969, 43627,68

ii 22266/68. Beë»»o()ði:,ò )I(I)»

Комитет оо лелею изобретений и отиттотттоВ о))и Goaere тбиииеЧ(ее Оi! хб (II I.OB !) ), 0 24 !! 972 i>)o 7 -) е7 с) ь, о 8

СССР таят() О и б 1 iliio!33))".1)! О.l)) c 3)! пи >О..х (. 9 !

З. С СО)ОЗНЛЯ .,т!ЕЖЛИ

6йбй(тс; (Окй ()4БА

Автор изобретения

Иностранец майкл Дьн)кс (Великобритания !

Заявитель

Иностранная фирма

«Империал 1(емикал Индастриз Л«)((итед» (Ве 7икобрита»ия !

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

S-ТРИАЗОЛО-(1,5-а) П 17 РИМ14ДИ НОВ

2 од!)О::3 з)13.)е»ий и. lи ) — Оксо- !i, ill тиооксорадпк;((), а другое значе» (е X или Y — атом водорода ил:) Ял: ы! с числом углеродных атом )3 1 — -!; кроме топi), () (à х -- о.со- или гиооксорадикал. ядро со гер)ки г двойнук) связь между

TI, it.POДНЬ1МИ 3TOМЯ)(И .) ПОЛОЖЕH)15;X О И ), !

iO(,1 (i z — — ОКСО- ), !)I тИООКСОР )ДИК(1.1, ЯД,)О соте)))к.)т .воинхio связ) межд1 х г1ерОдным!!

) () 3Ti)): 3 ((I) и:IО !О)*,:ениях О и 6.

Способ закч)очастся в том. что гриазоло»и-!

>Нмид:).(Овос производное Общей ф()рмулы I i л - Но !

20

i"(с Ii 1 К ) 1 (мего) р! ) e;(нн)1 н))

»ч: 3:);1:)е.i (ÿ; — )к); с 1);((зон, i зев(> ())>!» а ol)o)

1 6, н,> (â(-.",)- )iol (цслочному гидролизу:I цг>1; I ).o ) ) (":(T чь) 1(7 » lo ()! 7ве() ) !:i т)и !1;> I (м )— . ;!. . ((ракгер»ыми триазолопиримидииовы ми

))ронзьодным .1 особенно высокой актив:)ООT:I ,0»»ляк>тся еледлон(ие.

Предложе»ие Отно: 1 тся к c!locoo>, НО 7 :ч(иия новых производных S-триазоло(1,5-а) ииримидинов, облада)ощих ценными фармакологическим;1 свойствами.

Способ oc:(ован»а общеизвест»ой реа (!»:i гидрол 133 ":ëîæíûõ эфиров.

Предлагает.".я способ полуюe,ièÿ производных -триазоло (1,5-а) пир»миди»оп общей (1)орму.1»1 I где 1 ) — ),(кил с ч;(слом углеродных атомо:!

1 — 10, циклоалкил с числом углеродных атомов ) — (> и, Ill 3. lксии,7 радикал, содержа»(ии;(О

4 атомо:! углерода;

1 - — i)To)1 водоРО,3, «H.)()i), 3л(И.I и (и Окс:.i3.7 хи, 11) lд !кал с ) iсcло)! хг I(poдных ятомoi)

1 — 10; ! (. ((! О)! Водорода, 31 КИ;) С (ИС7ОМ т 1 ЛСI)o7II»I атомов 1 — 10, фе)!Илалкил или галоидфeiiил;)лк: л с числом углеродных атомов до 15;

1 .(! 1 л. С 07г! „-! !42 !

I !

УН1х 547.853.3 (088.8) 33О633

П p o H a a o g н bt е, -ot;co-4,o- Ittt itapu- >-гpHазоло(1,5-а) ниримидина: 2-амино-6-метил-4-н-пропил-, 6-метил-4-н-пропил-2-н-пропил амино-, 2-амино-б-метил-4-н-бутил-, 2-амина-6мет>ил-4-аллил-, 2-амино-7-метил-4-к-apoLtH.t2-изопро!пиламино-6-мепил-4-н-;прони 7-, 2-а!мино-4,6-ди-к-пропил-, 2-амино-б-метил-4-втор-бу71ил-, 2-амияо-б-:метил-4-циклопентил-, 2асмино-б-н-бутил-4-FL-lapolHH.7-.

П р о и з в о д н ы с 7-оксо-4,7-дигидро -S-триазоло (1,5-а) пиримиднна: 2-н-пропиламино-6-метил-4-н-пропил-, 2-амино-4,б-ди-н-пропил-, а также 2-амино-б-метил-4-н-пропил-5-тиооксо-4,5-дигидро-S-триазоло(1,5-а) пиримидина:

2-амино-6-метил-5-оксо-4-н- пропил- 4,5-дигидро-S-триазоло(1,5-а) пиримидин, 2-н-пропиламино-б-ме гил-5-оксо-4-н-пропил- 4,5-дигидро-$-триазоло (1,5-а) пири мидии, 2-амино-б-метил5-оксо- 4 - и - пропил - 1,5 - дигидро - S - триазогло (1,5-а) пиримидин, 2-бензиламино-6-метил-5-оксо- 4- н- пропил- 4,5- дигидро- S- триазоло(1,5-а) пиримидин, 2-амино-4,6-ди-и-пропил-5-оксо-4,5-дигидро- S- триазоло(1,5-а) пиримиД! Iн.

Гидрол!з осуществляют в 1целочных условиях, например в присутствии гидроокиси щелочного металла (гидроокиси натрия), желательно в пр:1сутствии органического растворителя, например метанола.

Исходное вещество общей формулы II, в которой R4 — атом водорода, может быть получено путем взаимодействия соответствующего производного триазолопиримидина, которое

tteceT l ap6a >оН 7t ный радикал положении 2 с азотистой кислотой с образованием азида кислоты с последу!Ощим взаимодействием со спиртом общей формулы R4 ОН.

Трпазолои:!римидн!1Ов1,!с .производныс, которые несут карбазоильпый радикал в положении 2, могут быть получены путем конденсации З-амино-5-оксиметил-l, 2, 4-триазола с ненасыщен;1ым слохкным эфиром общей форХ! УЛ Ь1:.ОМе

СО01Чс в которой К -- атом водорода плн !!лкH>7t;t»te радикал с числом углеродных атомов 1 — 4, в осиовшя условиях, давая триазолопиримидиновое производное в положении 2 находится оксиметильный радик:lл, а затем алкилированием этого соединения галоидным алкчлом общей формулы К Hal. с цос7еду!Он!им окислением полученного продукта до триазолопиримидинового производного, в котором в поло>кении 2 находится карбокси Ibtll>ltt радикал.

Этот продукт затем этери!11ицируют, и полученный сложный эфир обрабатывают гидрази ом, получая 2-карбазоильное производное.

П р м е р 1. Раствор 2-X -этоксикарбонил«5

П р и м с р 5. Раствор 2-oac«!Ie7tlл-б-мет1п-Х-к-хлорбензиламин-6-метил-5-оксо-4- н- пропил-4,5-дипидро-S-триазол (1,5-а) пиримидина (3 г) и едкого натрия (1 г) в метаноле (100 !!л) оставляют при комнатной температу5 ре на 50 час. Затем раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Остаток взбалтывают с эфиром (150 >ILR) H водой (50 >MR), эф Ip>HI>IH c70H Отделяют, 7ромывают водой (50 !!л), сушат над

10 сульфатом магния и выпаривают. Остаток нерекристаллизовывают из циклогексана и получают 2-н-хлорбензиламин-6-метил-5-оксо-4-к-пропил-4,5-днгидро-S-триазоло (1,5-u) пир!!:!идин с т. пл. 109 — 110 С.

15 Пример 2. Раствор 2-N-этоксикарбоксил-X-метиламин-6-метил-5-оксо- 4- н-пропил-4,5-дигндро-S-триазоло- (1,5-а) пирим11ди11а (5 г) и едкого натрия (1 г) в метаноле (50 >!!л) оставляют iIpH комнатной температуре на

20 18 час. Затем объем уменьшают до !/;, выпариванием в вакууме и добавляют воду (50 !!л).

Полученную суспензшо экстр агируют хл ороформом (ЗХ100 .!!л), хлороформный раствор сушат и выпаривают. Остаток дважды перекриста,7лизозыва1от нз этилацетата и получают 2-метил амин-6-метил-5-оксо-4-к-пропил-4,5-дигидро-S-триазоло (1,5-а) пирнм11дин с т. пл, 162 — 164 С.

П р:i м е р 3. Расгвор 2-этоксикароонилам!Ип-6-метил-5-оксо- 4- н-пропил- 4,5- дигидро-$-триазоло (1,5-а) пиримидина (2,07 г) и едкого натрия (0,8 г) в метаноле (100 ILR) оставляют при комнатной температуре на

48 час. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают в вакууме.

Остаток взбалтывают с хлороформом (100 !!л)

l! водой (50,!!л), хлороформный слой отделя!От, промывают водой (25 л!л), сушат над сульфатом магния и выпарива!от в вакууме.

Остато! 1 pHc7 aллизуют из этилацетата и Г10.7учают 2-амин-б-метил-5-оксо-4-н-пропил-4,5-дигн.tpo-S-триазоло (1,5-a) пири мидии с т. !и.

164 в 165 С.

2-Э гоксикарбонил а мино-6-метил-5-оксо-4-и-пропил-4,5-дигидро-S-тр;!азоло (1,5-а) пт1римидин, применяемый в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

3-Ам1!!1О-5-оксиметил-!, 2, 4-триазол, т. пл.

188 — 190 С, получают по методу, описанному

50 Ал;!еном и др., и конденсируют с мстиловым эфиром Р-метокси-п-. >!етилакри;IОВОЙ кислоть! нагреванием в этаноле, содержаьцем эт пат натрия, при температуре 80 С в течение двух дней. После подкисления получают 2-оксиметил- 6- метил-5-оксо- 4,5- дигидро- S- триазоло (1.5-а) пиримидин, т. пл. 261 С.

Пример 4. Раствор 2-оксиметил-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-S-триазоло (1,5-а) nupuisHg»»a (1,8 г) в диметилформамиде алкили00 руют в присутствии гидрида натрия (0,5 г;

50%-ная ма ляпая дисперсия) 1-бромпропаном (3 1!л) и получают 2-оксиметил-б-метил-5- оисо- 4- н-.пропил- 4,5- д!Игидро- S- триазоло (1,5-а) пир;ими.,дин с т. пл. 154 — 156 С.

330633

Оксо

1-h СН2 !1-Рг Мс

127 †1 :1-Рг М< ! I-1 г М.

Ок ) Н-Рг

Оксо 152 — 154

11-Рг

104 †1

208 †2

140 †1

208 †2

Ок:о изоPr I I-Рг М:

То жс 11

М М. и-Бп

Мс — «вЂ”

A.з<гп1, i Mc

:.-Pr 1 и-Pr и-1 г и-Рг и-Pr

?с4 Мс

Et Н и-!>г 1!

М; 161 162 — «вЂ”

1! 2 — 118

1I

Ок с о 20(> — 208

144 — 145

2 )0 — 252

158 — 160

106 — 107

182 †1

194 †1

170 — 174

108- 109

162 в 166

82 88

206 — 207

Ch«з

Оксо

1!

Н

Н

11 !

1!

Н

О;,сi) О». <) и-Бн и-Рг

Т))ооксо

Оксо

То ж< и-Рг Мс и-Рг Pr газо-Рг М«

Н

nn1vp-1>)! Мс

:"ic .-.;к! М

11

1I Ц пи и-Бп — »вЂ” — — «вЂ” и-Вп Мс

М ° и-Рг

Н вЂ” «вЂ”

R :Л," COOEt

Х

iV

-5-оксо-4- н- пропил- 4,5- дигидро- S- триазоло (1,5-а) пиримидина (1,94 г) в ацетоне (100 л(л) по каплям обрабатывают npII перемешивании 5 лл раствора трсхокиси хрома (26,72 г) в концентрированной серной кислоте (23,чл) и воде (до 100 л(л). Затем суспензию перемешивают еще 20 1(ин, и ацетон отгоняют при комнатной температуре в вакууме. Остаток перемешивают с водой (20 1(л), голученную суспензию фильтруют, осадок промывают водой (20 л(л) и ацетоном, а затем перекрис!аллизовывают из воды и получают 2-карбокси-6-метил-5-оксо-4- н- пропил- 4)5- дигидро-S-триазола (1,5-а) пир(!.!идин с т. пл. 223—

224 С. 15

Пример 6. 2-,Четокс!!карбонил-6-метил-5- оксо- 4- и- пропил-4,5- дигидро- S- триазоло (1,5-а) пнримидин (1,5 г) и ко.(nå:-ггриров а н н ы Й p II c T 13 0 p B II м и а к а (rl О, 88 ) — 25 1(л н а гревают на паровой бг",å 15 (!ин. Осадок от- 20 дсляют фильтрова:!исм, промывают водой и ацстоно >! и псрекристаллизовь!ва!от из этано 12 с получе.(;(ем 2-карбамо:!л-6-метил-5-оксо-4-н- пропил-4,5- дигидро- S- тр?!азог!о (1,5-а) пиримндина с т. пл. 242 — 243 С. 25

Пример 7. Раствор 2-метоксикарбош!л-6-метил-5-оксо-4-и-пропил-4,5- дигидро-S- триазоло (1,5-а) пиримидина (1,5 г) и гидрата гидразина (1 .((л) в этаноле (50 ((л) кипятят в течение 2 <(ас, затем охлаждают. Образовав- 80 шийся кp»craллический осадок собирают и получа!от 2-карбазоил-6-метил- 5- оксо-4-н-пропил-4,5- дигидро- S- трназоло (1,5-а) пириа дин с т. пл. 211 — 212 С.

П р ч м е р 8. 1(ра=твору 2-карбазоил-6-меrIï-5-оксо-4-н-пропил-4,5 - ди!ч!дро- S- триазо10 (1,5-а) пиримиди:(а 50 лг) в этаноле (1,!(a), воде (1 я(л) 2 и. соляной кислоте (0,2 (!л) при 0 С прн перемешивании добавляют нитрит натрия (14 л(г). Через 15 вин добавляют хлороформ (3 л(л) и воду (3 л!л).

Хлороформн!!!! раствор отделяют, промывают водой (2 л(л) и сушат над сульфатом магния.

1(хлороформному раствору добавля!от этанол (10 лл) и кипятят без конденсатора в течение 4

1 нас, сохраняя прежшш объем добавлением этанола. Затем раствор выпаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из циклогексана с юлучением 2-этоксикарбониламин-6-мстил-5-оксо-4-н-пропил- 4.5- дигидро-S50

-триазоло (1,5-а) пиримидина с т. пл. 173"С.

Пример 9. Применяя об!цу!о методику, изложенную в предыдущих примерах, и подвергнув гидролизу триазолопиримидиновые производные общей формулы

I.д К), К, К, (II i — имеют вы !суказа;шые

:!!1(1 Ii ((ня; 61 — этил, nor! > (г!От eoeënnenIIe 00. 6.>

n;сй формулы 1 с приведенными в таблице радикал а х1)) !.! !

)! R- х 7 Т. пя., С

) Ph ОН 1-Pr О»;. ) <1 102 — 105

Мс 11 Оксо 158 — !54

11 и-Рг Cl?.С1-1 ОН Окс;> 11 148- .145

Предмет изобрстения

1. Спосоо получения производных )-тр:<130ло (1,5-а) пнрнмидннов обшей формулы 1. где К! --- алкил с ч>(слом л.лсрод(((,(х атомов 1--10, цнклоалк ?л с <(ислом углеродных атомов 3--6 или алкенплраднкал, содержащий до 4 атомов углерода;

К - — атом водорода, галоид, алкнл и I11 окСоста,витеть Г. Коннова

Ixn;>I>; и;о.> Т. Г>абаки»а

Техрс,.1 А. Камышиикова

Реггакгор Л. Герасимова

Заказ 1454 Ивд., и 29б Гарна>с 448 Г1од, ш сион

Ц11ИИПИ Коагаигета но делам изобрегсини:! о гкрь>ти11 пви С:>:вс>е Минис3;>о» Ц. С1>

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Областная >яи>ография Кос>земсковo 1нг>ив!e!!èя но нг!!!!;! сиалкилрадик i;i с числом углеродных атомов 1 — 10;

R — атом водорода, алкил с числом углеродных атомов 1 — 10, фенилалкил или галоидфеиилалкил с числом углеродных атомов до

15;

ОДНО ИЗ Зпа 1ЕИИ11 Х H;ill >г — OKCO- ИЛИ T:-10оксорадикал, а gpyfoe значение Х и "1 - - атом водорода или алкил с числом углеродных атомов 1 — 4; кроме того, когда X — оксо- или т"IOOI сорппикал, ядро содержит двойную связь между углеродиыми атомами в положениях 6 и 7, Ъ -- 01400- If,! If тиооксор адика.з, я,po 00держит двойную связь между углеродиыми атомами 13 iio. 10ж ения 5 и 6, ore II чг>101«огас» те. 1, и то т р и а 3 О. О! и р и м и д и и он О с i i p 0 I f 3 !3 0.1 и 0 е общей формулы 11

t0 юде К, R2 К, Х и Y — имеют приведенные вы1ие з 1ачения, R -- алкил с числом углеродных;1томо13 1 — 6, подвергают гидролизу и пе..евой иро;1укт выделяют известными приемаМ! I

1,, 2. Способ ио и. 1. Отличающийся тем, « IO гидролиз осуществляют в щелочных условиях. например, в .1рисутстви. 1 гидроокис .i щелоч:I0I.п металла.