Способ получения производных азепина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

32IOGG

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 26.Х1.1969 (№ 1379560/23-4) МПК С 07d 41/08

Приоритет 19.XI I.1968, № 18946/68, Швейцария

29.Х.1969, № 16067/69, Швейцария

Опубликовано 04.Х1.1971. Бюллетень № 34 йамитет оо делаю изобретений и открытий ари Соеете Министров

СССР

УДК 547.891.2.07 (088.8) Дата опубликования описания 15.II.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Блаттнер и Вальтер Шиндлер (Швейцария) Иностранная фирма

«И. Р. Гейги АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА

Н н

H i "Н

C=C

К

1, 51

R2 !

N г

Н2С СН2

N

R1

Изобретение относится к получению новых производных азепинового ряда, которые обладают высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ основан на общеизвестной реакции обмена атома брома на аминогруппу.

Способ получения производных азепина общей формулы где R> — водород или алкил, К2 водород, низший пер азветвленный

С1 — С4-алкил, изопропил и аллил, или их аддитивных солей, заключается в том, что соединения общей формулы где R 1 — алкил или остаток, который можно заменить на водород при гидролизе, оорабатывают амином общей формулы Rs

N — H

20 где R2 имеет вышеуказанные значения, в среде органического растворителя, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

25 Пример 1. Раствор 35 г 5-ацетил-10,11бисбромметил-5Н-дибенз - (Ь, f) - азепина в

250 мл абсолютного бензола в течение 1 час при температуре 5 — 15 С прибавляют по

321000

Т, пл., С

Количество исходного азепина, г хлоргидрата целевого продукта метансульфоната целевого продукта целевого продукта

Алкил

Исходный амин

209 †2

181 †1

174 †1

156 †1

197 †1

260 — 264

253 †2

245 †2

230 †2

23

37,5

37,5

29,5

29,5

Этил

Этила мин

Пропил

Лллил

Пропиламин

Аллила мин

Бутил

Изоиропил

Бутилами н

Изопропиламин" "

282 †2

" Количество амина 26 г, количество бепзола 150 мл, целевой продукт перекристаллизовывают из зтанола.

"" Количество амина 22 г, количество бензола 150 лл.

"г

НгС СНг

1 !

N

В, каплям к раствору 20 г метиламина в 180 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь перемешивают 1 час при 40 С, охлаждают до

20 С и сразу прибавляют 25 мл воды. Отделяют органическую фазу, сушат под карбонатом калия и выпаривают досуха в ротационном испарителе. Остаток 2-метил-8-ацетил — 1, 2, 3, 8 - тетрагидродибензо-(b, f) пирроло-(3,4-d) - азепин представляет собой вязкое масло.

23 г полученного продукта-сырца кипятят

2 час с обратным холодильником в присутствии 115 мл 20% -ного раствора КОН в этаноле. Смесь охлаждают до 20 С, выделяют

2 - метил - 1,2,3,8 - тетрагидродибензо - (b, Дпирроло - (3,4-d) - азепин, т. пл. 233 — 234 С (из бензола).

14 г полученного основания добавляют при перемешивании к 80 мл абсолютного ацетона и осаждают гидрохлорид 11,3 мл 5N раствоПример 3. Раствор 14 г 5-метил-10,11 бисбромметил - 5Н вЂ” дибенз - (b, f) — азепина в 60 мл абсолютного бензола прикапывают в течение 1 час при перемешивании и температуре 32 — 34 С к раствору 30 г метиламина в

270 г метанола. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час при 50 С и затем отгоняют растворитель и избыток метиламина. К остатку прибавляют 50 мл воды, экстрагируют суспензию простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой и экстрагируют 2N соляной кислотой, Солянокислый экстракт подщелачивают (по фенолфталеину) концентрированным аммиаком и экстрагируют основание простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают. Полученный 2,8-диметил1,2,3,8 - тетрагидродибензо - (b, f) - пирроло(3,4-d)-азепин перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 120 — 121 С, т. пл. оксалата 230—

232 С.

Пр имер 4. Аналогично примеру 3 из 16г

5 — метил - 10,11-бисбромметил-5Н-дибенз(b, f) - азепина и 25 г этиламина в 150 мл метанола получают 2-этил - 8 - метил-1,2,3,8тетрагидродибензо - (b, f) -пирроло — (3,4-d)ра соляной кислоты в абсолютном этаноле.

Т. пл. гидрохлорида после перекристаллизации из этанола 233 — 236 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 при

5 взаимодействии р азличных количеств 5-ацетил-10,11 - бисбромметил - 5Н - дибенз - (b, f)азепина, называемого в таблице азепином, с

15 г амина в 135 мл абсолютного бензола образуется промежуточный продукт - сырец — 210 алкил-8-ацетил - 1,2,3,8 - тетрагидродибензо (b, f) — пирроло - (3,4-d) — азепин, из которого после омыления получают целевой продукт — 2алкил — 1,2,3,8 - тетрагидродибензо - (b, f) пир роло-(3,4-d)-азепин.

В таблице указано значение алкила, находящегося в положении 2, для сырца и целевого продукта. Целевой продукт перекристаллизовывают из бензола, а хлоргидрат и

20 метансульфонат из этанола. азепин, т. пл. оксалата 208 †2 С (из метанола). Используя 39,5 г того же производного азепина и 28,5 г аллиламина в 100 мл метанола, получают аллил-8-метил-1,2,3,8 - тетрагидродибензо - (b, f) - пирроло - (3,4-d)

45 азепин, т. пл. 137 — 139 С (из абсолютного этанола); т. пл. метансульфоната 194 — 196 С (из абсолютного этанола).

Предмет изобретения

50 Способ получения производных азепина общей формулы где Я,— водород или алкил;

65 R2 — водород, низший пер азветвленный

321000 или их тем, что

/ 2

N — H

Х

1(81

Составитель И. Бочарова

Редактор Т. Шарганова Техред Е. Борисова Корректор Е. Михеева

Заказ 649/17 Изд. № 1577 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4i5

Типография, пр. Сапунова, 2

С1 —.С4-алкил, изопропил и аллил, аддитивных солей, отличающийся соединения общей формулы

Бг Bl"

Н i !ГН ,С С, H

С=С где R > — алкил или остаток, который можно заместить водородом при гидролизе, обрабатывают амином общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, в при10 сутствии органического растворителя, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.