Способ получения -диарил- (трет.-амино)-пропанола

 

О П И С А Н И Е <„,а,аоз5

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 22,07.75 (21) 2159077/23-04 (23) Приоритет (32) 26.02.75 (31) P 2508203.5 (331 ФРГ (43) Опубликовано 30. 07.7 8,Бюллетень № 28

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений н открытий (53) УДК 547.2дэ..07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 01.09.78

Иностранцы

Вильгельм Берендт и Бернхард Шти (ФРГ) Иностранная фирма

" Теммлер АГ" (Швейцария) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о,о - ДИАРИЛ -j3— (ТРЕТ-А МИНО) -ПРОПА НОЛА

0СК,СНСН ущип 1ь

ОН где R — водород или апкил

Гт — водород, апкип, бензип, фенип

1 или и Я вместе означают двухвалент1

20 ный углеводородный радикал, причем один ипи два из этих атомов углерода могут быть замещены на кислоту, серу ипи азот;

R -водород, алки и, фени л;

2 заключающийся в том, что производное феноксипропана формулы я ж- С-нм-х

Я II ОСН -Y

Изобретение относится к способу получения новых алканопаминов, а именно с 2 - диарил-,6 -(трет-амино)-пропанопа, обладающего фармакологической активностью.

Известны производные аминопропанолов, обладающие Р -адренергической бпокирук щей активностью, используемые в медицине.

Так, например, известен способ получения производных феноксипропипамина общей формупы в

KX-С-MN — x

II

2 где у — СН СН ; Х=- CH СН -На1, 0 0Н подвергают взаимодействию с аммиаком или амином tl| . Описан также способ получения производных феноксипропиламина обшей формулы

Я

m-ñî-м

"в

618035 — ٠— (, Кг или

О и Х означает группу н 9

R t0

M- Cm, rR It fl

x 3

Аг- С вЂ” CE и yrR

О и

Р— алкил, циклоалкип или цианоалкил 4

R — водород, апкип ипи арапкип, заключающийся в том, что производное К- аминофенопа формулы

NH — Я

С-R К-OR

И

t0

@ г где R и К имеют вышеуказанное

4 значение; Я

1 — водород ипи группа- Qj — Я р

-СН-СН -HQR

1 он 20 вводят во взаимодействие с соединением формулы Н Я - К, где Б имеет вышеуказанное значение(2).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения /,сб -диарил- Р -(трет-ампно)-пропанопа общей формулы

R .

I/ где 1 и R означают низший апкил

I I/

С1, причем Я и R вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, бензилоксил 4ц или гапоид;

R-R — водород, апкил, апкенип, окси10 группа, алкоксип, Вместе с тем эти соединения обладают ценными фармакологическими свойст- 4 вами.

1Ле пью изобретения является расширение ассортимента биологически активных соединений.

Эта цепь достигается описываемым способом,закпючаюшимся в том, что пропиофенон формулы где At означает шестичленное кольцо с Я"- R ;

//

Я и R имеют вышеуказанные значения, в эфире прибавляют к раствору реактива Гриньяра из магния и соединения формулы У - Н ä2/ где Hg)- галоген, а Х-радикал, выбранный из группы соответствующего апкипанизола, диапкилхромана, алкипфенетопа, бромбензопа ипи тимолметипового эфира, в 1,2-дибромэтане и эфире при кипении реакционной смеси.

Пример 1. 26 г о/- пиперидинопропиофенона прибавляют к раствору Гриньяра из 4 г магния и 40 г 4-бромтимолметипового эфира в 200 мп эфира (диэтипового). Поспе кипячения в течение

4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед, подкиспяют соляной кислотой и отсасывают на нутче выпавшие из смеси кристаллы, кс —,îðûå промывают эфиром и влажными вносят в сь:.ес концентрированного раствора аммиака и петропейного эфира. После

1 кратковременного встряхивания кристаллы растворяются. Экстракт петропейного эфира отделяют, высушивают поташом и затем петропейный эфир выпаривают.

Получают 23,7 г 1-(4-метокси-2-метил/ /

-5-изопропилфенил)-1-фенил-2-пиперидинопропанола-(1) с т. пл. 134-135 С.

Пример 2. 22 r сс- пирропидинопропиофенона прибавляют к раствору

Гриньяра из 7 3 г магния, 38,5 r 4-бром-5-метил-2-трет-бутипанизола и

28,2 г 1,2-дибромэтана в 300 мп эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выпивают на лед и подкиспяют соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отсасывают на нутче, промывают эфиром и вносят в смесь концентрированного раствора аммиака и эфира. После кратковременного встряхивания кристаллы растворяются. Эфирный экстракт отделяют, высушивают поташом и эфир выпаривают. Остающееся вязкое коричневого цвета масло растворяют в небольшом колцчестве изопропанола. Спустя некоторое время выкристаллизовывают/ . l ся 28,2 г 1-(4 -метокси-2-метил-5-трет-бути пфени n) -1-фени и-2-пирр о пи дон оо пропанопа-(1) с т. пп. 112-113 С.

Пример 3. 15 г с6 -пиперидинопропиофенона прибавляют к раствору реактива Гриньяра из. 7,3 r магния, 38,5 r 6-бром-2-метил 4-трет-бутиланизопа и 28,2 г 1,2-дибромэтана в

300 мп эфира. После кипячения в тече618

035

55 ние 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на пед и подкиспяют соляной кислотой. Кислый водный раствор так же, как маслянистый промежуточный спой, отделяют, подщепачивают все вместе концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся основание растворяют в эфире.

Эфир выпаривают, остается 26,5 г вязкого, коричневого цвета масла, из которого при растирании из изопропанопа

/ выкристалпизовывают 21,5 г 1-(2 -ме/ / токси-3-метил-5-трет-бути пфени и) -1-фенип-2-пиперидинопропанопа-(1) с т. пп. 86-87 С.

Пример 4. 12 г 1-(3,4 диметоксифенип)-2-пиперидинопропанопа- (1) добавляют к раствору Гриньяра из 7,3 г магния, 40,6 r 4-бром-2,6-диизопропипанизопа и 28,2 г 1,2-дибромзтана в 300 мп эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выпивают на пед и подкиспяют соляной кислотой. Кислый водный раствор отделяют вместе с маслянистым промежуточным слоем, все вместе подщелачивают концентрированным водным аммиаком и. выделившееся основание растворяют в эфире. После высушивания эфирного экстракта над поташом и выпаривания эфира остается

24,7 г желто-коричневого масла, из которого при растирании с изопропанолом

/ выкристаппизовывают 14,8 г 1-(4-метокси-3, 5-диизопр они пфени и) -1- (g4I / // ф

-диметоксифенил)-2-пиперидинопропанопа-(1) с т. пп. в сыром виде 118-119 С.

Пример 5. 7,5 г ct — (пирропидинопропиофенона) прибавляют к раствору

Гриньяра из 3,6 г магния, 2 1,5 г

2-метил-4-трет-гексип-б-броманизопа, 14,1 r 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкиспяют соляной кислотой. Кислый водный раствор вместе с маслянистым промежуточным слоем отделяют от эфира, все вместе подщепачивают водным концентрированным раствором аммиака и выделившееся основание растворяют в эфире. После выпаривания эфира остается 14,8 г масла, из которого при растирании с изопропа/ / иолом получают 8,3 r 1-(2-метокси-3-метил-5.-трет-гексипфенип)-1-фени п-2-пирропидинопропанопа-(1) с т. пп. в сыром виде 96-97 С.

6

Пример 6. 15 r / - пиперидинопропиофенона в 20 мп эфира добавляют к раствору Гриньяра из 5,4 r магния, 26 5 r

6-бром-7,8-диметилхромана и 20,7 г

1,2-дибромэтана в 80 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед, подкисляют соляной кислотой и выпавшие кристаллы отсасывают на нутче.

10 Кристаллы смешивают с водным концентрированным раствором аммиака и смесь многократно встряхивают с эфиром. Эфир испаряют. Остается масло, которое через некоторое время кристаллизуется. После

15 перекристаппизации из метанола полу/ чают 5,2 г чистого 1-(7,8-диметипхроманил-(6)J-1-фенип-2-пиперидинопропанола-(1) с т. пл. 125-128 С.

Пример /. 18,0 га - пиперидинопропиофенона прибавляют к раствору Гриньяра из 7,3 г магния, 36,4 г 4-бром-2,3, 5,6-тетраметипанизопа, 28,2 r

1,2-дибромэтана и 300 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным хоподипьником реакционную смесь выпивают на пед и подкисляют соляной кислотой.

Кислый водный раствор вместе с промежуточным маслянистым слоем отделяют и подщелачивают водным концентрированHbIM раствором аммиака, выделившееся основание растворяют в эфире. Пасае выпаривания эфира остается масло, из которого путем растирания с метанолом получают 10,5 r 1-(4-метокси-2,3,5,6l /

5 гетраметипфенип) -1-фенип-2-пиперидинопропанола-(1) с т. пп. 148-150 С.

Пример 8. 10 г и-диметокси- —

-пиперидинопропиофенона добавляют к раствору Гриньяра из 4,8 г магния, 27,1г

4-бром-2,6-диизопропипанизола, 1 8,8 г

1,2-дибромзтана и 200 чл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкиспяют соляной кислотой.

Водный кислый спой отдепяют и подшелачивают водным раствором аммиака, выделившееся основание растворяют в эфире. Эфир выпаривают, получают 18,2 г масла, из которого при растирании с ме50 / танолом получают 12,9 г 1-(4-метоксиl / ll

-3,5-диизопропипфенип)-1- (4-метоксифенип)-2-пиперидинопропанопа с т. пп.

62-64 С.

Пример 9. 8 г р -этокси- / —

-пиперидинопропиофенона добавляют к раствору Гриньяра из 4,8 г магния. 27,1г

4-бром-2,6-диизопропипанизола, 18,8 г, 618035

l,2-дибромэтана и 200 <

/ пипфени и) -1- (4-этоксифени и) -2-пиперидинопропаноп-(1) с т. пп. в неочищенном виде 81-83 С (8„5 г).

Пример 10. 21 г ф — пиперидинопропиофенона прибавляют к раствору

Гриньяра из 7,3 г магния, 36,4 r 2-бром-4-трет-бутипанизопа; 28,2 г

1,2-дибромэтана и 300 м и эфира, После 20 кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выпивают на пед и подкиспяют соляной кислотой.

Выпавшие кристаллы отсасывают на нутче, встряхивают с эфиром и смешивают с водным аммиаком до тех пор, пока кристаллы не растворятся. После испарения эфира остается 33,3 г частично кристаллического продукта, который растворяют в горячем метаноле. При охпажI дении получают 25,8 r 1-(2 -метокси-5-трет-бутилфени л) -1-фени и-2-пиперидинопропанопа-(1) с т. пп. 139-140 С.

Аналогичным образом были получены и другие производные диарипаминопропанопа.

Форму па изобретения 40

Спссоб попучения ф -диарил- /3

/ (трет-амино)-пропанопа общей формулы о

R2 +3

Ra iRf

В

4 N R ll ! !! где и R означают низший ал

l0 апкенип С >, оксигруппу, низший апкоксип С<,< причем два соседних заместитепя вместе могут образовывать 5- ипи

6-чпенное гетероцикпическое кольцо, бензипоксип ипи гапоид, о т и и ч а юшийся тем, что пропиофенон общей формулы

СН

Аг — С вЂ” Сн

j(g+g Ц

О R« где А означает шестичленное коль< 5 «< цо с 1т — 4 и Я имеют вышеуказанные значения, в эфире прибавпяют к раствору реактива Гриньяра из магния и соединения формулы Y- Н 0(0 где Н д

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе!

1. Патент СССР по заявке №1879539/

/04, кп. С 07 С 93/06, выданный иностранной фирме "Эстерайхише Штикштоффверке АГ, /Австрия, 1972.

2. Патент Англии №1256735, кл. С 2 С, 1971.

Составитель Л. Иоффе

Редактор Л. Герасимова Техред А. Алатырев Корректор .И. Гоксич

Заказ 4705 Тираж 559 Подписное

ЦНИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4