Способ получения замещенной бензоциклоалканкарбоновой кислоты или ее эфира, или амида

61 5850 где )( о

Я—

1водород ипи кетогруппа, водород, апкил С1- С4, водород, алкоксил С вЂ” Са, галоген, трифторметильная группа, алкил С -С4 алкенил С -С4, циклоалкил С4 С7, цикпоалкенип С4-.Су, водород> йлкил С -С4, водород, апкил С1-С, циклоал кип С -С, которые и опучают гидролиэом соединений общей формулы 2 ООА К у

3 4

ЕСаК1 (Ce 4

Г

Н где 7 — арил, неэамещенный ипи замешенный в любом положении алкилом

С1-С4, алкоксилом С -С4 гало40 геном, моно- или диалкиламиногруппой Cl-CS ациламиногруппой

С -С>, ацилоксигруппой С -С, И вЂ” целое число 1 или 2.

В результате получают соответствен45 но замешенные бензоцикпоалканкарбоновые кислоты обшей формулой T

СООН где 7 и П вЂ” имеют указанные эначе- 55 ния, ипи ее эфиры, или амиды, которые проявляют физиологически активные свойства и могут быть использованы в синтезе фармакологических препаратов.

Я 5 где A -пиано, -ангидро-, галогеноангидридная или азидная группа о g>, 2 Кз, Я4, Химеют указанные значения, в присутствии сильного основания или силь- 20 ной минеральной кислоты-.(4).

Однако расширение ассортимента замешенных бензоциклоалканкарбоновых кислот и исследование их на физиологическую активность является актуальным вопросом в настоящее время.

С целью синтеза новых замешенных бензоциклоалканкарбоновых кислот по изобретению на основе известного метода (3) гидролиэу или алкоголиэу подвергают сое- > динение обшей формулы TI

Процесс гидролиза. или алкоголиза ведут с использованием в качестве растворителя либо воды, либо спирта, либо фенола, либо полифосфорной кислоты в присутствии кислого или щелочного,.или перекисного катализатора при температуре 0-200 С, В качестве кислого катализатора используются галогениды водорода, например хлористый, бромистый. или иодистый водород, минеральные кислоты, такие. как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная серная, фосфорная, полифосфорная кислоты, органические кислоты, такие . как муравьиная и уксусная, п-толуопсульфокислота; fb -нафталинсульфокислота, кислоты Льюиса, например треххлористый алюминий, а в качестве щелочных катализаторов применяют, например,гидроокиси натрия и калия, гидроокиси щелочноземельных металлов, такие как гидроокись кальция и бария; алкоголяты металлов, полученные из низших спиртов, включающих алкильные группы с 1-4 атомами углерода (например метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, втор. бутанол, ч реъ, бутанол и т, д.) и щелочные металлы, такие. как натрий, калий. B качестве перекисного катализатора используют, например перекись водорода, падуксусную кислоту, надбенэ ойную кислоту. Зти катализаторы используют как в отделы ости, так и в комбинации друг с другом, причем температура реакции выбирается в зависимости от типа используемого катализатора.

В случае, когда используют спирт в качестве растворителя для соединения обшей формулы (TI) и галогенид водорода, например хлористый или бромистый водород, или серную кислоту, и-толуолсульфокислоту или им подобные кислоты в качестве катализатора, то получают соединение, в котором нитрипьная группа превращается в соответствующую сложноэфирную группу (-СОИ) . Когда соединение (Д ) гидролизуют водой, то получают соединение, в котором нитрильная группа превращается в карбамидную группу (-СО И Н ), причем при жестких условиях гидролиза соответствующий амид кислоты далее гидролизуется до свободной кислоты.

Амид кислоты получают, когда используют серную кислоту, концентрированный раствор галогепида водорода или им подобпые в качестве катализатора и процесс ведут при охлаждении. Когда в ка615850 а б л и ц à 1„

Полученное соединение

Исходное соединение

4-(и-Хл орбенз оил)—

-индан-1-карбонитрил

4-(п-Бромбензоил)=.индан-1-карбонитрил

4- (n-Фторбенз оил) -.

-индан-1-карбонитрил честве катализатора берут полифосфорную кислоту, то процесс ведут при нагревании. При использовании трифторида бора процесс протекает при комнатной температуре.

Пример1.

К разбавленной серной кислоте, приготовленной иэ 54 мл воды и 45 мл концентрированной серной кислоты, добавляют 3 r 4-бенэоилиндан-1-карбонитрила.

Смесь кипятят с обратным холодильником 0 в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфир1) 4-(n-Хлорбенэил)-инданкарбоновая-1-кислота, т.пл. 138,5-139,5 С (бена ол: цикл огексан-3: 1 О) 2) 4-(и-Бромбензоил)— инданкарбон ов ая-1кислота, т. пл. 147,0—

149,0 С (бензол: циклогексан- 1 : 1) 3) 4-(п-Хлор- м-метилбензоил)-инданкарбон овая-1-кислота. т. пл. 116-117оС (бензол:

".циклогексан-3:20) 4) 4-(и-трет. Бутилбензоил)Ъ

-инданкарбоновая-1-кислота, т, пл. 139-142 С. (бенэ on-петролейный эфир) 5) 4-(и-Фторбенэоил)- инданкарбоновая-f -кислота, т. пл. 109-110 С, (бенэ on: цикл огексан-3: 2 О) 6) 6-Бенэ оил-1, 2, 3,4-тетра-гидронафтойная-. 1 - кислота, т.пл. 164-165 С, (бенэол) о

7) 5-(п-толуоил)-1,2,3,4-тетрагидронафтойная-1-кислота, т, пл. 102-103 С (циклогексан) 8) 5-(и-Хлорбензоил) -1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтойная о кислота, т. пл. 152,5-153 С (,бенэил:гексац) ный слой далее экстрагируют 5%-ным водным раствором карбоната калия, экстракт промывают эфиром и подкисляют соляной кислотой, Осадок экстрагируют хлороформом, и экстракт промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 4-бена оилиндан-1-карбоновую кислоту. Перекристаллизация из смеси бензол циклогексан (7:20) дает кристаллы, плавяшиеся о при 100-102 С.

Аналогично способу, описанному в примере .1, получают соединения, приведенные в табл. 1, 4- (и-Хл ор-.-м-метил- бенэоил) индан-1-карбонитрил

4-(и-трет. Бутилбенз оил)—

-индан-1-карб они трил

5-Бе из оил-1, 2, 3, 4-те трагидр о-1-нафтони трил

5-(и-Толуоил) -1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтонитрил

5-(и-Хлорбензоил)-1, 2,3, 4 -те трагидр о-1-нафтанитрил

61 5850 Ò а б л и ц а 2

Исходное соединение

Полученное соединение

Пример 2. К разбавленной серной кислоте, приготовленной из 27 мп воды и 23 мл концентрированной серной кислоты, добавляют 3 r 4-(и-толуоил)инданкарбонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником в токе азота в течение 3,5 ч. После охлаждения. реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный слой экстрагируют 5%-ным водным раствором карбоната калия, и экстракт промывают водой 1О и подкисляют соляной кислотой, Осадок экстрагируют хлороформом экстракт промывают: насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат, Растворитепь отгоняют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из смеси бензол:циклогексан-7: 20, и получают 4-и-толу олиндан-1-карбон овую кислоту в виде кристаллов, плавящихся при 128-131 С.

5-Бенз оил-1, 2, 3-4-те трагидр о-1-нафтамид, т. пл. 145,5-147,5оС, (циклогексан) 5-(й-толуоил) -1,2,3,4тетрагидр о-1-нафтамид, т. пл. 1 78-1 78, 5 С (этанол) 5- (и-Хл орбенз оил)

1, 2, 3, 4-тетрагидр о-1-нафтамид, т. пл, 150,5-152,5 С (бензол) 4-(2,4,6-Триметилбензоил)индан-1-карбокс амид, т пл 195о 198оС (этанол) Пример 4. К 100 r полифосфорной кислоты добавляют 2 г 4-(п-хлорбензол)индан-1-карбонитрила и смесь нагревают при температуре 150-170оС в течение 2 ч.

Смесь оставляют на ночь при комнач ной температуре, после чего добавляют воду и экстрагируют этипацетатом.

Экстракт промывают 5 о-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом натрия.

Растворитепь отгоняют при пониженном давлении, а твердый остаток перекристапппз овывают из 80 мп бенз опа

Пример 3. В 500 мл метанола растворяют 15 г 4-бензоилнндан-1-карбонитрила с последующим добавлением

150 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 50 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода. о

Смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч и охлаждают. Реакционную смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой и полученный осадок экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой и сушат, Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью хроматографической колонны из 500 r сипикагеля, промывают смесью хороформ .

f . ацетон-7: 3, получают (4-бензоилиндан-1-карбоксамид в виде кристаллов, плао вящихся при 164,5-166 С.

Аналогично примеру 3 получают соединения, приведенные в табл. 2, 5-Бензоил-1,2,3,4тетрагидро-1-нафтонитрил

5-(й-толуоил)-1,2,3,4-«тетрагидро-1 нафтонитрил

5-(и-Хл орбензоил) -1, 2,3, 4-тетрагидрь-1- нафтонитрил, 4 (2 4 6 Триметилбензоил)..индан-1-карбонитрил и получают 4-(rr-хпорбензоил) индан-1-карбоксамид в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 159-161 С, Кристаллы включают 1/6 мольного эквивалента бензола.

Пример 5. К 2,3 r 4-(и-толуоип индан-1-карбонитрипа добавляют 75 г попифосфорной кислоты и смесь гомогенизируют путем нагревания на водной бане при 90 С в течение 30 мин, а затем на масляной бане при температуре

120-130 С в течение 30 мин. Послео дуюцпг,1 добавлением воды разлагают попифосфорную кислоту, после чего реак615850

СЮВ1 (Сн )„

Мп

Н С00Н

Составитель Г. Андион

Редактор Л. Емельянова ТехредА. Богдан Корректор,И. Гоксич

Заказ 3797/47 Тираж 559 П одписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 5%-ным . водным раствором кислого карбоната натрия, снова водой и сушат. Затем его обрабатывают активированным углем и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный крис таллический остаток аерекристаллизовывают из смеси этанопа и этилацетата и получают 4-(п-толуоил)-индан-1-карбоксамид в виде кристаллов, т. пл. 188-191 С. о

Пример 6, К 3 0 r 4-(и-метоксибензоил) индан-1-карбонитрила добавляют 150 г полифосфорной кислоты и полученную смесь гомогенизируют пу1 тем нагревания на масляной бане при о температуре около 120 С. После 40-минутного нагревания смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Полифосфорную кислоту разлагают 200 мл воды, после чего проводят экстрагирование этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из бензола и получают

4-(и-метоксибензоил) индан-1-карбокс- 2s амид в виде кристаллов, плавящихся при

l64-166 С.

Формула из обре тениязо

Способ получения замешенной бензоциклоалканкарбоновой кислоты общей форСom

35 где Q — арил, незамещенный или замешенный в любом положении алкилом С1-С<, оксилом СГС4 галоге ом мон — -и диалкиламиногруппой, содержащей от однс го до трех углеродных атомов, ациламиногрупцой С -Ся, ацилоксигруппой С -C> <

П вЂ” целое число 1 или 2, или ее эфира, или амида, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы П с ну, CN где V1 и и — указанные значения, подвергают гидролизу или алкоголизу с использованием в качестве растворителя воды, или спирта, или фенола или полифосфорной кислоты в присутствии кислого или щелочного, или перекисного каталио затора при температуре 0-200 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ClliA Л 3.523.134, кл. С 07 С 63/44, 1970.

2. Патент США % 3.565.943 кл. С 07с 63/44, 1971.

3. Патент США Л" 3.565,904, кл. 260-294, 1971, 4. Патент СССР М 452089, кл. С 07 с 69/76, конвенционный приоритет 16 октября 1968, 3 июля 1969, 2 сентября 1969.

5. Краткая Химическая энциклопедия, том. 4, 1965, стр. 958.