Способ получения оптически активных аминокислот

615852 где R каждый представляет собой фенилг руппу, причем указанный катализатор используют в таких количествах, что соотношение между числом атомрв родия, содержащегося в катализаторе, и числом молей соединения, подвергаемо5 го гидрированию, составляет 0,1.О, 000005.

Способ заключается в том, что замешенные акриловые кислоты или их эфиры подвергают асимметрическому селективно10 му гидрированию с применением в качестве катализаторов комплексов родня, полученных действием водорода на галогенированные или карбонилированные комплексы родия содержащие в качестве ли15 гандов дифосфины общей формулы I. Активные комплексы могут быть получены непосредственно 4п $jtu. Реакцию асимметрического гидрирования обычно проводят при о температуре 20-100 С и парциальном

20 давлении водорода 0,1-59,0 бар. Количество комплекса родня в общем случае используют такое, что соотношение между количеством атомов родня в комплексе и количеством молей гидрируемого

25 соединения составляет величину

О, 1-0,000005.

Процесс гидрирования согласно изобретению проводят в углеводородном растворителе, таком как бензол, циклогексан, толуол или смеси растворителей, содержащей углеводород и алифатический спирт, такой как метанол или этанол. При необходимости можно добавлять после образования комплекса гидрирования основное соединение. Это основное соединение может представлять собой щелочь, например едкий натр, или первичный, вторичный или третичный амин, например пиридин, пиперидин, триэтиламин. Количество добавляемо- 4, го основного соединения таково, что соотношение между количеством молей этого соединения и количеством атомов родия в комплексе гидрирования составляет

0-25, преимущественно 0-12. Присутст- 4> вие основного соединения может способствовать некоторому улучшению селектив-. ности процесса, В качестве исходных соединений сог ласно изобретению используют замешенные акриловые кислоты или их эфиры, содержащие у атома углерода с этиленовой связью два типа заместителей, один иэ которых является первичным. или вторичным амином, который может быть замешен ацплолг, таким как ацетил или бензонл, а аругой тип является одной из следующих групп: либо прямой или разветвленный а:têèë с 1 — 4 атомами углероIla либо циклоалкил, такой как ILHKJIDIIeH тил или циклогексил, либо ароматический углеводородный радикал, в частности фенил, нафтил или аценафтил, возможно замещенный одной или несколькими группами, например, окси- или алкокси, либо гетероцикл, содержащий1 один или несколько атомов кислорода, серы, азота, такой как фурил, пиранил, бенэопиранил, бензсфуранил, пирролил или индолил.

Способ согласно изобретению позволяет получить целевые продукты с высоким оптическим выходом до 90%.

Пример 1, Получение дифосфина.

Раствор 0,032 моль (13,6 r) дигоэилата стереоиэомера бис-(1,2-окси метил) -TpGHc-циклобутана (этот диол имеет g>a+60,4 ) в 10 мл тетрагидрофурана приливают к раствору, содержащему 0,065 моль (13,5 г) дифенилфосфида натрия в 200 мл смеси диоксангетрагидрофуран (в соотношении 1:1) .

После кипячения получают осадок, который отфильтровывают и промывают бензолом. Фильтрат упаривают досуха и дифосфин затем перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Показано, что формула соединения следующая (данные элементарного анализа, ИК-спектра и спектра

l1MP находятся в согласии с этой формулой) (Й )II =- 18,6, С = 1% в бенэоле, 20 о — 107

Стереоизомер бис-{ 1,2-оксиметил)-транс-циклобутана получен восстановлением литийалюминийгидридом — транс-циклобутандикарбоновой кислоты, имеюо щей удельное вращение, равное g - -155 .

Ir

Пример 2. fbtgocgHI», полученный в примере 1, применяют для гидрирования 4. -ацетамидок оричи ой кислоты.

Раствор катализатора получают добавлением под аргоном 0,05 ммоль дифосфина в растворе 4 мл бенэола к раствору

0,025 ммоль комплекса формулы (Я} О °

° гексадиен-1,5) 2 в 6 мл спирта, Раствор перемешивают 1 ч; после прекращения перемешиванпя вводят 2,5 ммоль g -ацетампдокоричной кислоты в растворе 11 мл сгшрта и 4,5 мл беггэола, заменяют аргон на водород и ведут гидрирова гпе.

После 1/2 ч при давлении водорода

1 бар при 2,э С гидрпроваппе эакапчпс" о

61 5852

Составитель С, Плужнов

Редактор Т. ДевяткоТехред А. Алатырев Корректор И. Гоксич

Заказ 3797/47 Тираж 559 П одписн ое

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открыжй

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Оптические выходы подсчитаны на основании следующих данных по вращательной способности для оптически чистых соединений:

IV -aueTHn-Q-mpoaHa (À ) =48,3 (Н о)

N -ацетил-L — (4-окси-Э-метоксифенилаланин) (А ) О+42 (МеОН)

И -бензоил- Ь -(4-окси-3-метоксифенилаланин) (g )ц =32,7 (МеОН)

J9 -ацетил-l1- (3, 4-метиленди оксифенил1О алании) (ф )О =53,4 (EtоН)

И -ацетил-Ь-триптофан (4 )д =+25 о (Е ОН, 95%)

Я -бензоил- (,-триптофан (А)б (Et ОН).

Пример 11. В реактор вводят s атмосфере аргона 3,1 мг комплекса формулы Я И циклооктадиен-1,5)й, 57 мг дифосфина примера 1 и 400 мл этилово-20

ro спирта.

Смесь перемешивают 1 ч, затем вводят 66,62 г -ацетамидокоричной кислоты и 25 мкл триэтиламина и поднимают давление водорода до 1 бар при

25 С. После 4,5 r гидрирование заканчивают. После обработки, аналогичной обработке в примере 3, после отделения каталитического комплекса и после экстракции получают N -ацетилфенилаланин с химическим выходом 97% и удельным вращением (d ) 2 = 42,5 (оптический выход 82%).

Формула изобретения

Споссб получения оптически активных аминокислот гидрированием замешенных акриловых кислот или их эфиров, содер- 4О ,жашкх у атома углерода с этиленэвой связью два типа заместителей, один из которых является первичным или вторичным амином, который может быть замешен ацилом, таким как ацечил или бензоил, а другой тип является одной иэ следующих групп: либо прямой разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода; либо циклоалкил, такой как циклолентил или циклогексил; либо ароматический углеводородный радикал, такой.как фенил, нафтил или аценафтил, возможно замещенный одной или несколькими группами, например окси или алкокси; либо гетероцикл, содержащий один или несколько атомов кислорода, серы, . азота, такой как фурил, пиранил, бензопиранил, бензофуранил,пирролил или индолил,в присутствии комплексного родиевого катализатора гидрирования, содержащего хиральный фосфиновый лиганд, о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта и интенсификации процесса, в качестве катализатора гидрирования используют комплекс родия, содержащий в качестве лигандов дифосфин общей формулы 1

К сн — ск-сн р ($ R

СН2 4Н 6Н вЂ” Р

К где Я каждый представляет собой фенилгруппу, причем указанный катализатор используют в таких количествах, что соотношение между числом атомов родия, содержащегося в катализаторе, и числом молей соединения, подвергаемого гидрированию, составляет величину 0,1-0,000005.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент франции % 2116905, C 07 Р 9/00, 1964.

2 Krtowfes W.S.éä .,"w-А и ив Acids

b Asywrnetr ic Hydrogenation",рогпоЯекЕоиа Са1а увы.11. Мчаисев и Cheт аЬ у Series,т.1Э2,с.274.,1974.