Способ получения третичных аминокислот или их сложных эфиров, или их нитрилов, или их солей

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (11) 559652 (61), !ополнительный к патенту—

{22) Заявлено 25.03,69 (21) 1%4908/04 (23) Приоритет — (32) 27.03,68 (31) 716347 (33) СНА (43) Опубликовано 25.05.77. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 08.12,77 (51) М. Кл. С07 О 295jl

Гасударственный квинтет

Сеавта Ииниеграв СССР ав делаи изобретений я вткрытий (53) УДК 547.583.5.07 ,(088.8) (T2) Автори изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карией и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

"Циба- Гейги АГ" (36вейцария) (7.1) Заявитель (54} СИОСОБ ИОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧИЬЗХ АМИНОКИСЛОТ, ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ НИТРИЛОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

81 ,ii I .А-Х вЂ” Рз1 — т". — ОООН

1 2

Йредлагается способ получения нов ых соединений, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия галоидмагнийорганических соединений с углекислым газом применительно к замешенному галоидмагнийбензилу дало возможность получить новые соединения — третичные ами. иокислоты или их сложные эфиры, или их нитрилы, иян их соли.

Иредлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы 1 где Я, - водород, алкил;

Rq — водород, алкил, цнклоалкил;

Nh — замешенная или незамешенная фенилентрупца;

А — низший алкилен, алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен, тиаалкилен, причем два имеюшнхся

2 гетероатoма отделены друг от друга, по меньщей мере, одним атомом углерода, или их сложных эфиров, или нитрилов, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

В1

Л-N— - Вь — <в - z„

10 ;Ее где В<, и, Ph и А имеют укаэанные значения; йэ — щелочной металл илн остаток галогенида магния, подвергают взаимодействию со свободным от

1я металлов реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты, например с углекислым газом, нли с этиловым эфиром хлор-муравьиной кислоты, или с днэтилкарбонатом, или с бромцианом с последующим выделением целеводп го продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Употребляемые исходные соединения обшей формулы 2 со шелочными металламн (Li, Na нли К) нлн соединения Гриньяра можно подвергать реах25 ции обмена с любым пригодным, свободным от металла производным угольной или муравьиной кислоты, предпочтительно с двуокисью углерода или сероуглеродом, а также с карботы,.ом, напри. мер диэтилкарбонатом или дизтилтио1с убонатом,,сложным зфирОм галогенмуравыФНОЙ кислоты нй. пример этиловым эфиром, трет - бутнловым эфиром, аллиловым эфиром, 2 - метоксиэтиловым эфиром, 3 - хлорпропиловым эфиром, фешшовым эфиром или бенэиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, с галоидным цианом, например бромцианом, или с карбамоглгалогепидом, например диэтиловым карбамоилхлоридом.

Полученную свободную:ислоту можно превращать s сcоoл ь b оoб6 ы чныJM м Оotб1рpа з оoмM, обрабатывая ее, например, примерно стехиометрическим количеством образующего соль средства (аммиаком, амином или гидроокисыо, карбонатом или гидрокарбонатом щелочного или щелдчноземельного металла) .

Обработкои кисдотои, например солянои, серной или уксусной кислотой, можно переводить соли такого рода в свободные кислоты до достижения необходимого значения рн.

Соединение с основной группой, например е аминогруппой, можно переводить в кислотноаддитивиую соль, обрабатывая его, например, неорганической илн органической кислотой или соответствующим анионообменником и иэо птруя образовавшуюся соль. Кислотно — аддитивную соль можно превращать в свободное соединение, обрабатывая ее основанием, нанример гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксильным аиионообменником.

Такими кислотно-аддитив ными солями являются, например, соли с неорганическими кислотами, (соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или хлорной кислотой), или органическими кислотаься, в частности органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами (муравьиной, уксусной, лропионовой, янтарной, глико. левой, молочной, яблочной, винной, лимонной, ac- @ корбиновой, малеиновой, гидроксималеиновой, пировиноградиой, фенилуксусной, бензойной, 4 - амииобенэойной, антраниловой, 4 - гидроксибензой* ной, салициловой, амнносалицнловой, эмбоновой или никотиновой кислотой, а также метансульфо45 новой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, этилснсульфоноиой, бенэолсульфоновой, галогсябснэолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоиовой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотой), далее мстионином

50 гринтофаном, лизином нли аргинином.

Эти соли и другие, например пикраты, можно употреблять лля очистки, свободные кислоты можно превращать в их соли, последние можно выделять иэ сырой смеси и иэ иэолнровмшых солей можно

55 получать затем свободные соединения.

Полученные смеси нэомеров можно разделять на отдельные иэомеры известным образом, например путем фракционированной листиляцин или кристаллизации и/или хроматографии. Рацсмичсс.

4 кие проди."ты можно расщеплять лй оптические антиподы,- напрньтер, разделением диастереоизомер1ьв CO«lCÊ ПУ"ТЕМ фРаКЦИОИИ1ЭОВаННОЙ КРИСтаЛЛИЗа ции смесей диастереоизомерных солей с d — или 9винной кислотой нлн d - а - фенилзтнламином, d - а- (1 - нафтил) зтиламином или g,- цинхонидином и, если желательно, выделения свободных аипптодов из солей.

С1писанные реакции проводят по известным методам, например в присутствии или в Отсутствие разбавителей„предпочтительно таких, которые инертны по отношению к реагентам и/или могут растворять последние.

Н р и м е р 1. Смесь 2,5 г магния, 50мл тетрагидрофурана и несколько капель метилйодида прикапывают при перемешивании к раствору 26,1 г

P - циклопропил - 4 - пицеридинобензилбромида в минимальном количестве тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодптышком до конца реакции.

Затем в течение 50 мин при 0 С пропускают пузырьками двуокись углерода через реакционную смесь нри сильном перемешивании, затем разбавляют водой, прибавляя соляную кислоту, доводят рН до 5,5 и экстрагир.-:.о -:;;остым эфиром. Органический экст1ик. аысунлгвают, вьщаривают и остаТОК перекрнсталлиэоьывают иэ метанола. Получают

p - цнклопйопил 4- Рип«срндннофеннлуксусную кислоту, т.пл. 149 — 151 C.

Ири соответствуюгцем подборе исходных веществ можно полу ить аналогично следующие

«соединения:

3 - хлор - 4 - морфолннофеннлацетонитрил, тьлл. 124 — 126 С после перекристаллизацин из Bpoc"" того петролейного эфира;

3 - хлор - 4 - пннеридннофенилацетонитрил, т.пл. 55-56 С; амид 4 - пиперидннофе шлрссусной киСлоты, т.пл. 172 — 17S C после перекристаллизации из этаиола; морфолнд 4 - пиперидинофенилтиоуксусной кислоты, т.пл. 156 — 158 С после перекристаллизации нз этанола; морфолнд 4 - пирролидинофеннлтиоуксусной кислоты, т,пл, 168 — 171 С после перекристаллизации иэ этанола, морфолнд 4 - морфолннофенилтноуксусной кислоты, т.пл. 164 — 166 С после перекристаллиэа, ции иэ ацетона; сложный метиловый эфир 4 - пиперндннофеннлуксусиой кислоты (тонкослойная хроматограмма с силнкагелем в качестве неподвижной фазы и со смесью бензола и ацетона (9:!) в качестве подвижной фазы дает Р1=0,61} сложный матиловый эфир 3 - пиперидннофенил ук сусной KHc?10Thl, т.кип, 105 — 11S C

0,05 мм рт. ст., 3 - хлор - 4 - лнрролндинофенилуксусную кислоту, гидрохлорид которой плавится при

194--196 С после псрекрнсталлнзацин иэ смеси метанола и просто о эфира;

559652

4 - пирролидинофенилуксусную кислоту, т.пл.

138 — 141 С; морфолид 4 - Я - гексаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты, т,пл. 127-129 С после кристаллизации из метанола; морфолид 4 - и - гептаметиленаминофенилтиоуксусиой кислоты, т.пл. 122 — 124 С; амид а; (4 - пиперидннофенил) пропионовой кислоты, т.пл. 165-167 С;

4 - (3 - пирролин - 1 - ил) фенилуксусную кислоту, т.пл. 162 — 165 С после перекристаллиэации из зтанола; морфолид 4 - (4- метилпиперазино) фенилтиоуксусной кислоты, т.пл. 208 — 211 С после перекристаллизации из ацетона;

4 - пиле ридинофенилацетонитрил, т.пл.

64 — 67 С после перекристаллизации из гексана; сложный этиловый эфир а - (4- пиперидинофенил) - P - циклопропилпропионовой кислоты, гидрохлорид которого плавится при 149 — 152 С после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты; сложный этиловый эфир 4 - (2 - оксопирролидино) фенилуксусной кислоты, т.кип. 171 — 175 С/

0 15 мм рт. ст, т.пл 63 — 65 С; сложный этиловый эфир 4 - (2,5 - диоксопирролидиио) фенилуксусной кислоты, т.пл. 118 — 120 С после перекристаллизации из бензола; морфолид 4 - (4 - гидроксипиперидино) фенилтиоуксусной кислоты, т,нл. 170 — 172 С после перекристаллизации иэ метанола; сложный этиловый эфир 4 - (2,6 - диоксопиперидино) фенчлуксусной кислоты, т.пл 147 — 149 С после перекристаллизации иэ смеси этанола и простого диэтилового эфира; сложный этиловый эфир а - (4- (2- оксопирролидино) фенил1 пропионовой кислоты, т.кип, 180 — 185 С/0,15 мм рт. ст. тлл. 42 — 44 С; сложный этиловый эфир а- (4- (3 - пирролин-1 - ил) фенил) - P - циклопропилпропионовой кислоты, т.пл. 56- 58 С после перекристаллиэации из гексана; сложный этиловый эфир а - (4 - (3 - пирролин-1 - ил) фенил1 изомасляной кислоты, т.кип 98 С/

0,22 мм рт. ст.; сложный этиловый эфир 4 - (2,5 - диоксо - 3-пирролин - 1 - ил) - фенилуксусной кислоты, т.пл.

77 — 79 С после перекристаллизации из циклогексана; сложный этиловый эфир а - (4- (2,5 - диоксо- 3- пирролин - 1 - ил) - фенил1 пропионовой кислоты, т,пл. 87 — 89 С после перекристаллизации из циклогек сана.

Пример 2. Концентрированный раствор

2,33 г а - (4 - пиперидннофенил) пропионовой кислоты в простом эфире обрабатывают 0,45 г этиламина и получают соответствующую соль аммония, которая плавится при 167--170 C после перекристаллизации иэ смеси этанола и простого ляэти. лового эфира, Аналогично можно получить соли аммония также путем обработки а - (4 - пиперидинофенил) пропионовой кислоты этаноламином (0,61 r) т.пл. 109 — 112 С после перекристаллизацин иэ смеси этанола и простого эфира;

2 - диметиламиноэтанолом (0,89 г), т.пл.

73-75 С после перекристаллиэации из смеси этанолв и простого эфира; я - гексиламином (1,01г), т.пл, 136 — 138 С

10 после перекристаллизации иэ сложного этилового эфира уксусной кислоты; пирролидином (0,71 r), т.пл. 127 — 129 С после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты;

И пиперидином (0,85 г), т.пл. 143 — 145 С после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты; морфолином (0,87 г) т.нл. 117 — 120 после перекристаллизации из сложного этилового эфира ук20 сусной кислоты.

Пример 3. Соединяют насьпценные растворы

2г d,К - n - (3 - хлор - 4 - пиперилинофенил) пропионовой кислоты и 1,18г E - а - (1 - нафтнл) этиламина в этаноле. Отфильтровывают образовав25 шийся осадок и перекристаллизовывают его несколько раз из этанола. Полученная соль плавится при 140 — 142 С, 0,27г этой соли растворяют в

15 ил бн. водного раствора гидроокиси натрия.

Раствор промывают простым эфиром, подкисляют

30 его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Промьвают органический эк:„стракт водой, сушат, фильтруют и выпаривают его, получают г - а - (3 - хлор - 4 - пиперидинофенил)

25 о пропионовую кислоту, (а) — 38 (в этанале) .

Соединяют насыщенные растворы 3,67 г d, 3- а-(3 - хлор - 4 - пиперидинофенил) пропионовой кислоты и 2,3 r d.- а - (1 - нафтил) этиламина в этаноле, Образовавшийся осадок отфильтровывают иперекристаллизовывают его несколько раэ иэ

4О зтанола. Полученная соль плавится при 141 — 142 С, 0,34 г этой соли растворяют в 20мл бн. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают простым эфиром, подкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфи4> ром. Органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают d - а-(3 - хлор - 4 - пиперидинофенил) пропионовую

2f кислоту, (а) +39,8 (в этаноле) .

Формула изобретения

Способ получения третичных амнноккслот общей формулы

1

Л вЂ” )Я вЂ” P g — С вЂ” C00H

1 2 где R, — водород, алкил;

Н2 — водород, аклил, циклоалкил;

Составитель С. Дашкевич

Техрсд Н. Мщреачун

Корректор А. Власенко редактор О. Кузнецова

Тире к 553 Подписное, ННИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам нзобретениа н открытие

113033. Москва, Ж-ÇS, Раушскал наб., д. 4/3

Заказ 1426/116

Фалнал ППП "Патент", г. Унн орал. ул. Проектнан, 4

Ph — замещенная или незамещеиная феннлеи группа;

А — инзпвнт алкилен, алкенилен, азаалкнлеи, оксаалкилен, тнаалкилен, причем Ява нмеютиикся тетероатовв отделены друг от друга, ио наеиьитей мере, одним атомом углерода, иии «х сло1аиыя эфиров, нли их нитрилов, или ад соней, о т л и ч а ю щ н Й с я тем, что соединение общей формулы

3ii

А-Ы-Rh II Ea

Вз где R, йт, Ph и А имеют указанные значения;

R3 — щелочнОЙ металл нли остаток галогеннда магния, подвергают взаимодействию с реакционно.

5 способным производным угольнОЙ илн муравьиной кислоты, например с углекислым газом, или с этнловым зфиром хлормуравьинай кислоты, нли с дизтилкарбонатом, нли с бромнианом, с последуюн1нм выделением палевого продукта в виде основания нли переведением его в соль известным способом.