Способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

ri r) 4I 6945

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 51/70 (22) Заявлено 28.07.71 (21) 1688445/23-4 (32) Приоритет 30.07.70 (31) P 2037852.3 (33) ФРГ

Опубликовано 25.02.?4. Бюллетень № 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР пе делам изобретений и открытий (53) УДК 547.861.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.08.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп, Курт Шромм и Рольф Гиземанн (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

B органической химии известна реакция получения замещенных пицеразцнов путем взаимодействия .моцозамещенных пиперазицов с галоидалкильными производными. Используя соответствующие монозамещенные пиперазины в качестве исходных соединений, известным способом получают новые соединения — производные пиперазина, обладающие более эффективным действием по сравнению с ближайшими аналогами.

Описывается способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина общей формулы 1 где Ar u Arr могут быть одинаковыми или различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аннелированными кольцами, при этом одно из них, которое не связано с остаточной молекулой, может представлять собой изо- или гетероциклическое насыщенное цлц ароматическое кольцо, предпочтительно 3,4-метилендиоксифенильный, инданильный, тетрагидроцафтильный, нафтильныц, 1,4-бензодиоксанильный или хроманильцыц радикал, или их солей, заключающийся в том, что соединение общец формулы II где Аг, имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с рацемическим или оптиче15 ски активным 1-арилпропил-(2) -галогенидом или сложным эфиром алкил- или арилсульфоновой кислоты соответствующего 1-арилпропацола-(2) в присутствии связывающего кислоту средства.

20 Соединения общей формулы I y — СН (СНЗ) -группировки имеют ассиметричный атом углерода, поэтому они могут быть в виде рацематов, а также оптически активных антиподов. Оптически активные соедине25 ния могут быть получены из содержащих — СН (СЙз) -группировку оптически активных исходных соедпцений цли в результате того, что рацематы посредством оптически активных вспомогательных кислот, например ди416945 бснзонл-D-вшшой или 1)-3 бромкямфор-8-су,llфоновой, переводят в диастереомерпые соли, которые зап ем посредством фракционного осаждения или фракционной кристаллизации разделяют.

Вещества согласно изобретсншо обI I IIII I .I образом могу г быть переведены в их физиологически переносимые кислотпоаддитпвпые соли, например, посредспвом реакции с пригодными кислотами.

Пример 1. N (1-(ицданил-5) -пропил-(2) )N -(а-нафтил)-пиперазин НС1.

84 г 1-(инданил-5)-пропил-(2)-метансульфоната, 65 r а-нафтилппперазица и 64 г безводной соды в 500 мл ксилола в течение 4 чяс кипятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу отсасывают и перекристаллизовывают из водного метанола.

Моногидрохлорид N - ((индянил-5)-пропил(2) ) -N (n-íàôòèë) -пиперазина плавится при

300 — 304 С. Свободное основание, получаемое посредством воздействия аммиака на гидрохлорид, плавится при 90 — 91 С.

П р и и е р 2, Ы-(1-(j3-5,6,7,8-тетрагидронафтил) -пропил- (2) ) -NI - (а.-нафтил) - пипер азин.

IC1.

54 r 1- (P-5,6,7,8-тетрагидроняфтил) -пропил(2)-метансульфоныа, 38 r а-пафтилпипсразина и 38 г оезводной соды в 300 мл ксилола в течение 4 час кипятят с обратным холодильником, Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. По,пученную кристаллическую кашицу отсасывают и перекристаллизовывают из водного метанола.

Моногидрохлорид Х- (1- (Р-5,6,7,8-тетр агидронафтил) -пропил- (2) 1--N -(а-нафтил) - пиперазина плавится при 306 — 309 С.

Пример 3. N- (1- (а-цафтил) -пропил- (2) )N -(n-нафтил)-пиперазин. НС1.

29 г 1-(а-пафтил)-пропил-(2)-метацсульфопата, 21 г а-нафтилпиперазина и 22 г безводной соды в 250 мл ксилола в течение 4 час кипятят с ооратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу отсасывают и перекристаллизовывают из метанола.

Моногидрохлорид М- (1- (а-нафтил) -пропил(2) )-N -(ñ -нафтил) -пиперазина плавится при

325 †3 С.

Пример 4. N- (1- (3,4-метилендиоксифенил)— пропил- (2) ) -N -(8-5,6,7,8 — тетрагндроняфтил)пипер азин I IC1.

28 г Р-5,6,7,8-тетрагидронафтилпипер азина (т. кип. 140 С/0,15 мм рт. ст.) вместе с 39 г

1- (3,4-метилендиоксифенил) -пропил- (2) - метансульфоната и 32 r безводной соды в течение 5 час кипятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, орга5

IIIIческий рясгворптель отгоняют в вакууме II остаток смешивают с метанолом и доводят до значения рН 2 водной соляной кислотой.

Полученный моногидрохлорид N- (1- (3,4-метилендиоксифени. пропил-(2) )-N - ((3 - 5,6,7,8тстрягидроняфтил)-IIIIIiepIIaIIIIa с т. пл, 251—

253 С отсясывякгг и нерекристяллпзовывяют из метанола.

lI р и мер 5. N-(1-(хромацил-6-пропил-(2) )К - (а-»aIII I m) -пиперазин НСI.

30 г 1-хроманил-(2)-пропил-(2)-метансульфоната, 22 г а-нафтилпиперазина и 22 г безводной соды в 250 мл ксилола в течение

4 час кипятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу перекристаллизовывают из водного метанола.

Моногидрохлогид N- (1- (хроманил- (6) -пропил- (2) ) -N - (o.-нафтил) -пи еразина плавится при 324 — 325 С.

Пример 6. Х- (1- (1,4-бензодиоксанил-6)пропил- (2) ) -М - (р-цафтил) -циперазин. НС1.

60 г 1- (1,4-бензодиоксанил-6) -пропил- (2)метансульфопата, 42 г 13-нафтилпиперазина и

42 г безводной соды в 300 мл ксилола в те IeI«Ie 4 час кипятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу отсасывают и перекристаллизовывают из метанола.

Моногидрохлорид N- (1- (1,4-бензодиоксанил6) -пропил- (2) ) -N - ($-цафтил) -пиперазина имеет т. пл. 239 — 241 С.

Пример 7. N- (1- (P-нафтил) -пропил- (2) -N (а-нафгил) -пиперазина НСI.

33 г 1- (р-нафтил) -пропил- (2) -метансульфоната, 22 г а-пафтилпиперазина и 22 r безводной соды в 300 мл ксилола в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу отсасывают и перекристаллизовывают из метанола.

Моцогидрохлорид К- (1- (P-нафтил) -пропил(2) ) -N - (а-нафтил) -пиперазина плавится при

290 †2 С.

Пример 8. а) 1 - (3,4-метилецдиоксифенил) - пропил(2) -п-толуолсульфонат.

107 г 1-(3,4-метилеидиоксифенил)-пропано»а-(2) в спирте восстанавливают 14,2 г ооргидрида натрия. 1.олучают 1-(3,4-метилендиоксифенил)-пропаноля-(2), т. кип. 153 — 156 С/

/14 мм рт. ст,, который при реакции обменного разложения с хлоридом и-толуолсульфоновой кислоты в пиридине дает 1-(3,4-метилендиоксифенил) -пропил- (2) -n-толуолсульфонат с т. пл. 58 С. б) Гидрохлорид N- (1- (3,4-метилендиоксифенил)-пропил-(2))-N -(P - инданил) - пиперазина.

4I 6945 б

Ai" — !. H CH- Xf 1ч — Ar

СН-, 15

Составитель T. Архипова

Редактор T. Загребельная Техред T. Миронова Корректор Л. Чуркина

Заказ 1462/10 Изд. № 568 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр, Сапунова, 2

35,1! г (О,l I;loiII,) Iioiió÷åínoio описанным путем 1- (3,4-метилендноксифенил) -пропил- (2)-! т-толуолсульфопата, 20,1 г (0,1 моль) Р-инданилпиперазипа и 21,2 г (0,2 моль) безводной соды в ксплоле кипятят в течение 5 час с оорат!!ым холодил! н1!КОХ!.

За !х M отс11с!>l I lioT от !!еорг;11111 11. с них солеll и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток размешивают с разбавленной соляной кисло-! ой, отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают гидрохлорид 1-(а-метил3,4-метилендиоксифепилэтил) -4- (P - инданил)пиперазина с т. пл. 266 — 268 С.

Пример 9. а) 1- (1,4-оензодиоксанил-6) -пропил- (2) -мета!!сульфонат.

76 r 1- (1,4-бензодиоксанил-6) -пропанона- (2) в спирте восстанавливают с 7,6 г боргидрида натрия. Полученный 1-(1,4-бензодиоксанил-6)пропанол-(2) с т. кип. 120 †1 С/0,1 мм рт.ст. в пиридин; с хлоридом метансульфоновой кислоты превращают в 1-(1,4-бензодиоксанил-6)пропил-(21-метансульфонат с т. пл. 49 — 50 С.

o) Гидрохлорид N- (1- (1,4-бензодиоксанил6) -пропил - (2) J -N -(o.-нафтил) -пиперазина.

Смесь из 60 г (0,22 моль) полученного описанным путем 1- (1,4-бензодиоксанил-6) -пропил-(2)-метансульфоната, 42,4 г (0,2 моль) анафтплпиперазина и 42 г (0,42 моль) карбоната натрия в 300 мл ксилола в течение 4 час в присутствии водоотделителя при размешивапии кипятят с обратным холодильником.

Затем отсасыва:от неорганические соли и в вакууме отгоняют растворитель. Остаток поглощают в метаноле и до получения кислой реакции размешивают с разбавленной соляnol! кислото!!. После отсасывания остаток на фильтре перекрпсталлизовывают из метанола.

Получают моногидрохлорид N- (1-(1,4-бензодиокса нил-6) -пропил- (2) ) -N - (а-нафтил) - пиперазипа с т. пл. 320 — 324 С.

Аналогично примеру 8 получают следующие

СОЕДИ IIЕII!! и:

i!: !I ох !.: и, -(1 (,-1-мегнлендиоксифенил;!ровны- (") j -Х - (р-пафтпл) -пиперазина, т. пл.

210 — 212 С; гидрохлорнд N- (1- (3,4-метплендиокснфеннлпропил- (2) -К - (о.-нафтил) -пип< разина, т. пл.

288-- 292 1;

Предмет изобретения

1. Спосоо !!олученпя рацемических или on10 тически активных производных пиперазина общей формулы 1 где Аг и Аг! могут быть одинаковыми пли различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аннелированными кольцами, одно из них, которое не связано с остаточной молекулой, может быть изоциклическое нли гетероциклическое насыщенное или ароматическое кольцо, предпочтительно 3,4-метилендиоксифенильный, йнданильный, тетрагидронафтильный, нафтпльный, 1,4-бензодиоксацильный или хроманильный радикал, или нх солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

30 где Arl имеет указанное значение, подверга35 ют взаимодействию с рацемическим илн оптически активным 1-арилпропил- (2) -галогенидом или эфиром алкил- илн арилсульфоновой кислоты соответствующего 1-арилпропанола(2) с последующим выделением целевого про40 дукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присугствпи câÿçûвающего кислоту средства.