Патент ссср 411684

 

ОПИСАНИИ A . О Б Р Е т Е H И Я

4II684

Союз Советский

Социапистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М, Кл, С 07с 135/00

Заявлено 27Х11.1967 (№ 1176450/23-4) Приоритет 27.VII.1966, № 10889/66, Швейцария

Опубликовано 15.1.1974. Бюллетень № 2

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий

УДК 547.89.07(088.8) Дата опубликования описания 18Х1.1974

Автор изобретения

Иностранец

Вишва Пракаш Ария (Индия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АЗАБИЦИ КЛОАЛИФАТИ ВЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобрете ще отиосится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Известен способ получения азабициклоалифатического соединения общей формулы

Ar — С(=Х) — Алк — Гет, где Аг — моноциклическая арильная группа, например фенильная, замещенная однородными или разнородными заместителями; 10

Х вЂ” атом кислорода или оксигруппа;

Алк — аллильный остаток, бутильная группа, пропильная, випильная;

Гет — 3-азабицикло- (3,2,2) -нонил, заключающийся в том, что названные соединения по- 15 лучают, используя реакцию взаимодействия гет-амипокетоцов с металлорганическ им соединением.

С целью упрощения способа получения названных соединений предлагается способ по- 20 лучения азабициклоалифатических соединений формулы

Ar — С(=Х) — Алк — Гет, где Аг — моноциклическая арильная группа, цапр1имер фенильная, замещенная одинаковы- 25 ми или различными заместителями, или моноциклическая моногетероциклическая группа ароматического характера;

Х вЂ” атом кислорода, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир 30 оксигруппа вместе с атомом водорода или низшим алкильным остатком, содержащим lо

7 а томов углерода;

Алк — группировка, имеющая одну или несколько двойных связей, содержащая от 3 до

5 атомов углерода и разделяю.цая группы — С(=Х) — и Гет по меньшсй мере тремя атомами углерода;

Гст — бициклоалкиленамипогруппа, содержащая 6 — 10 атомов углерода в качестве кольцевых и мостиковых членов, которые могут быть прерваны одним атомом азота, замешенным, например, низшей алкпльцой группой, или могут быть соединены одной или несколькими двойными связями, илп замегцены низшей алкильцой группой, ",àêëþ÷àtoùèécn в то.,I, г.о соединение сзру ктуры Аг — (. (=Х) — -Ал :, --О! 1, где Аг, и Алк имеют приведенные зна::ения, взаимодействует с соединениями формулы Н- — Гет, где Гет имеет указанные значения, в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде его соли обычными приемами, Взаимо действие ведут преимущесз венно Ilp и повышенной температуре.

Пример 1. К смеси 2 ) г 3-азабицикло3,2,2-нонана, 50,4 г карбоната натрия и нескольких кристаллов йоди та кали в 1400 мл сухого толуола прибавляют 44,8 г -хлор-и411684

65 фторбутирофенона и кипятят реакционную смесь 48 час с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 400 мл дистиллированной воды и перемешивают реакционную смесь 15 мин.

Разделяют слои; сушат раствор толуола над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Растворяют остаток в 20 мл изопропанола и доводят его раствором сухого газа хлористоводородной кислоты в изопропаноле до рН 2. Прибавлением

50 мл сухого простого эфира выделяется твердый кристаллический материал, который дает после перекристаллизации из смеси изопропанола и простого эфира гидрохлорид 3-(4-(4фторфенил)-4-оксо-1-и-бутил)-3 - азабицикло(3,2,2)-нонана, точка плавления 189 †1 С.

Получают свободное основание прибавлением

1 н. водного раствора гид роокиси натрия к водному раствору соли или экстрагируют тол уолом.

Пример 2. Раствор 2,2 г 3-(4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-и-бутил) - 3 - азабицикло(3,2,2)-нонана в смеси 2 мл изопропанола и

20 мл сухого простого эфира доводят до рН 2 введением сухого газа хлористоводор одной кислоты в уксусноэтиловом эфире. При охлаждении образуется кристаллический осадок, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола, изопропанола и простого эфира. Полученный так 3-(4-(4-фторфенил) -4-гидрокси-1-и-бутил) -3 - азаоицикло(3,2,2) -нонангидрохлорид плавится при 216—

217 С.

Пример 3. К смеси 6 г 3-азабицикло(3,2,2)-нонана, 16 г карбоната натрия и нескольких кристаллов йодида калия в 400 мл сухого толуола прибавляют 15 г у-хлор-п-метоксибутирофенона, кипятят реакционную смесь в течение 48 час с обратным холодильником.

После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 200 мл воды и после 15 мин перемешивания разделяют соли и сушат раствор толуола над безводным сульфатом натрия и выпаривают его при пониженном давлении. Растворяют остаток в 10 мл изопропанола и доводят раствор прибавлением сухой хлористоводородной кислоты в изопропаноле до рН 2. Прибавляя 50 мл сухого простого эфира, осаждают кристаллический твердый материал, который перекристаллизовывают из смеси изопропанола и простого эфира.

Получают так гидрохлорид 3-(4-(4-метоксифенил) -4-оксо-1-и-бутил) -3-азабицикло - (3,2,2)нонапа, который плавится при 188 С. Добавляют 1 н. водный натровый щелок к водному раствору указанной соли и экстрагируют выделившееся основание.

Пример 4. К смеси 3,2 r цис-4,5,6,7,8,9гексагидроизоиндолина, 8 г карбоната натрия и нескольких кристаллов йодида калия в

200 мл сухого толуола, прибавляют 7,4 r ухлор-и-фторбутирофенона. Кипятят реакцион ую смесь 48 час с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры, 5

Зо

45 разбавляют 50 мл дистиллированной воды и размешивают в течение 15 мин. Разделяют водный слой и сушат раствор толуола над безводным сульфатом натрия. Дистиллируют толуол при пониженном давлении, растворяют остаток в 20 мл изопропанола и доводят раствор до рН 2 раствором сухого хлороводорода в изопропаноле. После прибавления 100 мл абсолютного простого эфира выпадает кристаллический осадок, его перекристаллизовывают из смеси изопропанола и простого эфира и получают так гидрохлорид цис-2-(4-(4фторфенил) -4-оксо-1-и-бутил) - 4,5,6,7,8,9-гексагидроизоиндолина, который плавится как полугидрат при 158 †1 C. Прибавлением водной гидроокиси натрия к водному раствору указанной соли и последующей экст ракцией простым эфиром получают свободное основание.

Пример 5. Смесь 10 r 3-азабицикло(3,2,2) -нонана, 26,5 г безводного карбоната натрия и нескольких кристаллов йодида калчя в 700 мл сухого толуола обрабатывают 26 г п-у-дихлорбутирофенона, кипятят реакционную смесь в течени" 48 час с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 400 мл воды. После 15 мин перемешивания разделяют слой и сушат органический раствор над безводным сульфатом натрия и выпаривают его при пониженном давлении. Остаток растворяют в

25 мл изопропанола, доводят раствор до рН 2, прибавляя к нему сухую хлористоводородную кислоту в изопропаноле, и добавляют 150 мл простого эфира. Осажденный кристаллический материал перекристаллизовывают из смеси изопропанола и простого эфира и получают так гидрохлорид 3-(4-(4-хлорфенил) -4-оксо-1и-бутил J -3-азабицикло- (3,2,2) -нонана, который плавится при 242 С. Свободное соединение получают прибавлением 1 н. водного раствора гпдроокисн натрия к водному раствору упомянутой соли и экстракцией выделенного основания.

Описанным в примерах 1 — 5 способом мож»о при выборе нужных исходных материалов получить следующие соединения:

3- (4-оксо-4- (4 - трет - бутилфенил) -1-и-бутил)-3-азабицикло-(3,2,2)-нонан, гидрохлорид которого после перекристаллизации из метанола плавится при 244 — 245 С;

3- (4- (3-фторфенил) -4-оксо-1 - и — оутил) -3азабицикло-(3,2,2)-нонан, малеат которого после перекристаллизации из смеси метанола, изопропанола и эфира плавится при 139—

140 С;

3- (4-оксо-4- (3-тиепил-1-и-бутил) 3 - азабицикло-,(3,2,2)-понан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола, изопропанола и простого эфира при

228 С;

3-(4-(4-изопропилфенил)-4-оксо - 1 — и - бутил)-3-азабицикло-(3,2,2)-нопан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации

4116М из смеси метанола, изопропанола и простого эфира при 243 С;

3- (4- (4-бромфенил) -4-оксо-1-и-бутил) -3- азабицикло- (3,2,2) -нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из метанола- при 267 — 268 С;

3- (4- (3,4-диметилфенил) -4-оксо-1-и - бутил)3-азабицикло- (3,2,2) -нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола, изопропанола и простого эфира при 247 — 248 С;

3- (4- (2,4-диметоксифенил) -4-оксо-1 - бутил)З-азабицикло-(3,2,2)-нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола, изопропанола и простого эфира при 182 — 183 С;

3-(4-оксо-4-фенил-1-и-бутил) - 3 - азабицикло- (3,2,2) -нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из метанола при

230 †2 С;

3-(4-(4-метилфенил)-4-оксо-1 - и - бутил)-3азабицикло- (5,2,2) -нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола, изопропанола и простого эфира при 225 — 226 С;

3- (4- (2,5-диметилфенил) -4-оксо — 1 — и - бутил) -3-азабицикло- (5,2,2) -нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 203—

204 С;

3-(4-(4-гидроксифенил) -4-оксо-1-я - бутил)3-азабицикло-(3 2 2)-нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 312—

313 C (разложение);

3- (4- (2,4-диметилфенил) -4-оксо-1-и - бутил)3-азабицикло- (3,2,2) -нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола, изопропанола и простого эфира при 203 — 204 С;

3- (4- (3-трифторметилфенил) -4 - оксо-1-н-бутил) -3-азабицикло- (3,2,2) -нонан, гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси метанола и изопропанола плавится при 210 С;

3 (5- (4-фторфенил) -5-оксо-1 - н — пентил) -3азаоицикло- (3,2,2) -нонан, гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси изопропанола, эфира и гексана как дигидрат плавится при 85 — 86 С;

3-(4-(2-тиенил)-1-и-бутил) - 3 - азабицикло(3,2,2) -нонан, гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси метанола и изопропа нола плавится при 220 — 222 С;

3- (4-оксо-4- (4-феноксифенил) - 1-и-бутил) -3азабицикло-(3,2,2)-нонан, гидрохлорид которого после перекристаллизации из смеси метанола и изопропанола плавится при 237—

238 С;

3-(4-(3-метилфенил)-4-оксо-1 - и - бутил)-3 азабицикло- (3,2,2) -нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола и эфира при 183 †1 С.

3-(4-(4-бифенилил)-4-оксо-1 — и - бутил)-3азабицикло-(3,2,2)-нонан, гидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола и изопропанола при 263 — 265 С;

3- (4- (4-фт орфенил) -2-метил-4-оксо-1 - и-бу тил)-3-азабицикло-(3,2,2)-нонан, малеат которого после .перекристаллизации из смеси ме.

5. танола и. эфира -плавится- при..-145 — 146 C.

Приме.р 6; К: смеси 8-г: 9-метил-3,9-диазабицикло-(4,2,1)-нонана,-.16;5 г безводного карбоната натрия и нескольких кристаллов йодида калия в 500 мл сухого толуола прибавляют

10 15 г у-хлор-и-; кипятят реакционную смесь 48 час с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 200 мл воды -и размешивают раствор толуола 15 мин. Разделяют

15 слои и-сушат раствор толуола над безводным сульфатом натрия и выпаривают его при пониженном давлении. Поглощают остаток в уксусноэтиловом эфире и экстрагируют 2 н. сэ. ляной кислотой; доводят кислый экстракт на20 сыщенным раствором карбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют освобожденное соединение уксусноэтиловым эфиром.

С,шат органический экстракт над безводным сульфатом натрия и испаряют его досу а.

25 Остаток растворяют в бензоле и хроматографируют в колонне 74 г окиси алюминия; элюированная бензолом фракция дает бесцветное масло, которое растворяют в 10 мл изопроt:àèoëà и обрабатывают простым эфирным

30 р".ñòâîðîì малеиновой кислоты. Получают так малеат 3- (4- (4-фторфенил) -4-оксо-1-и-бутил)9-метил-3,9-диазабицикло- (4,2,1) -нонана, который плавится после перекристаллизации из смеси метанола, изопропанола и простого эфи35 ра при 118 — 120 С. Прибавлением 1 н. водного раствора гидроокиси натрия к водному раствору указанной соли выделяют основание и затем экстрагируют его.

Примененный в примере исходный матери40 ал можно изготовлять следующим образом, Охлаждают раствор 18,9 г тропиноноксима в 129 мл сухого пиридина до 0 С и к нему прибавляют по каплям раствор.57 r 4-ацетиламинобензосульфонилхлорида в 129 мл сухого

45 пиридина; во время добавления держат температуру ниже 5 С.

Реакционную смесь держат в течение 2 час при 10 и в течение дальнейших 2 час при

20, затем охлаждают до 0 С и обрабатывают ее холодной как лед водой так, чтобы температура не поднялась выше 10 С. Концентрируют реакционную смесь под пониженным давлением при 65 — 70 С и поглощают полученный маслянистый остаток в воде. Прибавлением карбоната калия доводят раствор до щелочной реакции, насыщают его хлоридом натрия, доводят раствор до щелочной реакции.

Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С); полученный так 9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло- (4,2,1)нонан плавится при 88 С и образуетпоследобавления раствора сухои хлористоводородной

65 кислоты в изопропаноле моногидрохлорид, ко..411684

Составитель Г. Коннова

Техред Г. Васильева

Корректор Л. Куклина

Рсдактор Е. Хорина

Заказ 1202712 Изд. № 1157 Тираж 50б Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 торый плавится после перекристаллизации из смеси метанола и изопропанола при 258 С (разложение) .

Расвор 12,24 г 9-мейзел 4-оксо-3,9.диазабицикло-(4,2,1)-нонана в 4ОО мд.сухого простого эфира обрабатывают" при. безводныХ условиях

6,4 . г литийалюминийгидрида; реакционную смесь кипятят в течение 20 час с обратным холодильником и охлаждают до 0 С. Избыток восстановителя разлагают, прибавляя 13 мл уксусноэтилового эфира 6,5 мл 10 -ного раствора гидракси натрия и 6,5 мл воды в указанной очередности. Ф ильтруют суспензию, сушат фильтрат над безводным сульфатом натрия и испаряют досуха. Растворяют остаток в смеси изопропанола и простого эфира и обрабатывают его простым эфирным раствором сухой хлористоводородной кислоты; получаютт . так 9-метил-3,9-диазабицикло- (4,2,1)нонандигидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из смеси метиленхлорида и гексана при 220 С (разложение). Маслянистое свободное соединение получают, обрабатывая этанольный раствор указанной соли этоксидом натрия и изготовляя его обычным образом.

Предмет изобретения

1. Способ получения азабициклоалифатических соединений общей формулы

Аг — С(=Х) — Алк — Гет, где Аг — моноциклическая свободная арильная группа, например фенильная, или замещенная одинаковыми или различными заместителями, или моноциклическая моногетероциклическая группа ароматического характе. ра;

Х-".атом. кислорода, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа вместе с атомом водорода или низшим алкильным остатком, содержащим до

7 атомов углерода;

10 Алк — алкиленовая группировка, имеющая одну или несколько двойных связей, которая может содержать от 3 до 5 атомов углерода . и разделяет группы — C(=X) и Гет по меньшей мере 3 атомами углерода;

15 Гет — бициклоалкиленаминогруппа, содержащая б — 10 атомов углерода в качестве кольцевых и мостиковых членов, которые могут быть прерваны одним атомом азота, замещенным, например, низшей алкильной группой, 20 или могут быть соединены одной или несколькими двойными связями, или замещены низшей алкильной группой, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир соединения формулы

25 Аг — С(=Х) — Алк — ОН, где Аг, Х и Алк имеют приведенные значения, взаимодействует с соединением формулы Н вЂ” Гет, где Гет имеет приведенные значения, в среде органического растворителя с выделением целевого продукта

30 в свободном состоянии или в виде его соли обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отлич ающи и с я тем, что взаимодействие ведут преимущественно при повышенной температуре.