Способ получения третичных ал1инокислот или их сложных эфиров, или амидов, или их солей

(ti) 42ll9l

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.03.69 (21) 1314908/

/1493629/23-4

Союз Советских

Социалистических

Республик (51) М. Кл. С 07d 27, 04

С 07d 27/14

С 07d 29/12

С 07d 41/02

С 07d 87/28 (32) Приоритет 27.03.68; (31) 716347;

03.09.68; 757136;

13.01.69 790863

Государственный камитет

Саввта Министрав СССР аа делам иэааретений и аткрытий (33) CIIIA

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 20.08.74 (53) УДК 547.583.э.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) 1

ВПТБ

ФОНВ ИЫ; (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ АМИДОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия галоидангидридов кислот с диазометаном и известных реакций гидролиза, алкоголиза, аммонолиза или аминолиза диазокетонов применительно к галоидоангидридам замещенных ароматических кислот дало возможность получить новые соединения — третичные аминокислоты, а также их производные: сложные эфиры, амиды с высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы

R, !

AN — Ph — СН вЂ” C00H, где R< — водород, низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкил— низший алкил;

Ph — замещенная или незамещенная фениленгруппа;

А — низший алкилен, алкенилен, аза-алкилен, окса-алкилен; тиа-алкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их сложных эфирог, илп ампдов, илп

Нх солей, заключается в том, что соединение общей формулы

О

5 А — Ph — С"

R где Ph и А имеют указанные значения;

R — галоид, подвергают взаимодействию с диазомстансоединенпем общей формулы

R, — CH.—.— Х = N, где К, имеет указанное значение.

15 Полученный таким образом диазокетон подвергают гидролизу, или алкоголизу, пли аммонолизу, или аминолизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным спосо20 бом. При необходимости полученную смесь изомеров разделяют на отдсльныс изомеры.

Пример 1. К раствору 2,1 г 4- (3-пирролин-1-ил) -бензоилхлорида в минимальном количестве этиленхлорида прибавляют по

25 капле при перемешивании и 5 — 10 просто эфирный раствор диазометана до тех пор, пока не останется желтая окраска. Послс "-час стояния при 20 — 25 реакционную смесь выпаривают под уменьшенным давлением. Оста-.

30 ток растворяют приблизительно в 20 мл дп421191

15

30 тем, что, соединение

65 оксана и раствор прикапывают к смеси 0,25г окиси серебра, 0,6 г безводного тиосульфата натрия и 30 мл воды, перемешивая при 50—

60 . Затем температуру медленно повышают до 90 — 100 и еще в течение часа перемешивают. После охлаждения доводят р1-1 смеси прибавлением соляной кислоты до 5,5 и экстрагпруют простым эфиром.

Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток дает а- (4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -уксусную кислоту с т. пл. 162 — 165 С.

Лналогичным образом можно при соответствующем выборе исходных веществ получать следующие соединения: амид-4-пиперидино-фенил-уксусной кислоты с т. пл. 172 — 175 по перекристаллизации из эта нола; сложный метиловый эфир 4-пиперидино-фенил-уксусной кислоты (тонкослой ая хроматограмма на силикагеле как стационарной фазе и со смесью бензола и ацетона как движущейся фазы: 9: 1 Rr = 0,61); сложный метиловый эфир 3-пипериди-фенилуксусной кислоты с т. кип. 105 — 115 /

/0,05 мм рт. ст.;

3-хлор-4-пирролидино-фенилуксусную кислоту, гидрохлорид которой плавится по перскристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194 — 196 ;

4-пирролидино-фенилукс усную кислоту с т. пл. 138 — 141, амид а- (4-пиперидино-фенил) -пропионовой кислоты с т. пл. 165 — 167, а-циклопропил-а- (4-пиперидино-фенил) - уксусную кислоту с т. пл. 149 — 151 по перекристаллизации из метанола;

4-пиперидино-фенил и ацетонитрил с т. пл.

64 — 67 по перекристаллизации из гексана.

Пример 2. Соединяют насыщенные растворы 2 г d,l-cc- (3-хлор-4-пиперидипо-фенил)пропионовой кислоты и 1,18 г l-а-(1-нафтил)этиламина в этаноле. Отфильтровывают образовавшийся осадок и перекристаллизовывают его несколько раз из этанола. Полученная соль плавится при 140 — 142 . 0,27 г этой соли растворяют в 15 мл G н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают простым эфиром, подкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют его простым эфиром. Промывают органический экстракт водой, сушат, фильтруют и выпаривают его. Получают 1-а- (3-хлор-4-пиперидино-фенил) -пропионовую кислоту; (а)

= — 38 (в этаноле).

Соединяют насыщенные растворы 3,67 г

d, l-а- (3-хлор-4-пиперидино-фенил) — пропионовой кислоты и 2,3 г d-а-(1-нафтил)-этиламипа в этаноле.

Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают его несколько раз из этанола. Полученная соль плавится при

141 — 142, 0,34 г этой соли растворяют в

20 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают простым эфиром, подкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают его. Получают cl-u-(3-хлор-4-пиперидипо-фенил) -проппоповую кислоту; ()n = + 39,8 (в этаноле) .

Предмет изобретения

1. Способ получения третичных аминокислот оощей формулы

R„

AN — Ph — СН вЂ” СООН, где R> — водород, низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкил— низший алкил;

Ph — замещенная или незамещенная фепиленгруппа;

А — низший алкилен, алкенилен, аза-алкилен, окса-алкилен, тиа-алкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их сложных эфиров. или амидов, или их солей, отличающийся общей формулы О

AN — Rh — С где Ph и А имеют указанные значения;

R — Галоид, подвергают взаимодействию тансоединением общей формулы

R,— CH=N=-N, где Ri имеет указанное значение, полученный таким образом диазокетон подвергают гидролизу, или алкоголизу, или аммонолизу, или аминолизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом, или разделением полученной смеси изомеров на отдельные изомеры.

Приоритет по признакам

27.03.68 при R — водород, низший алкил, алкенил, цикл оалкил или циклоалкенил, содержащие 3 — 7 звеньев в кольце; Ph — незамещенная или замещенная фениленгруппа, A — низший алкилен, моноаза — низший алкилен, моноокса — низший алкилен, монотиа— низший алкилен; два гетероатома отделены друг от друга двумя атомами углерода;

03.09.68 при R> — циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил — низший алкил, А — низший алкенилен, аза — низший алкилен, окса — низший алкилен, тиа низший алкилен;

13.01.69 — два гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода.