Способ получения 2,4,5-тризамещенных оксазолов
О П И С-А- - Н-И вЂ” -ЕИЗОБРЕТЕН ИЯ 1"1 48ll58
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 13.XI.72 (21) 1846549/23-4 с присоединением заявки К (51) М.Кл. С 07d 85/44
Госудврствениый иомитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (32) Приоритет 15.11.71 (31) 31096 (33) Италия
Опубликовано 15,08.75. Бюллетень _#_ 30 (53) УДК 547.787.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.09.76 (72) Авторы изобретения
Иностранец
Джоржо Тарциа (Италия) Иностранная фирма
«Группо Лепетит» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 4, 5-ТРИЗАМЕЩЕННЫХ
ОКСАЗОЛОВ,К, ХН
15 (03R1Iig
) (0033R RqR <
Изобретение относится к способу получения новых замещенных оксазолов, а именно 2, 4, 5-тризамещенных осазолов, которые являются биологически активными соединениями и обладают улучшенными свойствами по сравнению с ближайшими аналогами.
В органической химии известна реакция взаимодействия эфиров незамещенной оксазол 4,5-дикарбоновой кислоты с аминами или гидразином с получением диамидов или дигидразидов кислоты.
Основанный иа известной в органической химии реакции предлагаемый способ получения новых 2, 4, 5-тризамещенных оксазолов общей формулы I где А — циклогексил, тиенил или фенил, замещенный низшим алкилом, галоидом, галоген — низшим алкилом, окси-, нитро-, циано-, амино-, ацетамино, карбоксигруппой, карбамоилом, сульфамоилом, фенилом или 1 — 3 низшим алкоксильпыми группами, Я1 — водород, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, арил, арил-низший алкил, окси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, окси, амино, низший алкилиденамино, циклоалкилидена2 ми11о и/или аРалкилиденаминогРУппа, Яе— водород, низший алкил, низший àlкенил, циклоалкил, арпл, арил-низший алкил, окси-низший алкил и/или ацилокси-низший алкил; или
5 или К1 и R2, вместе взятые, могут образовывать совместно с атомом азота 5 — 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом азота,кислорда и/или серы, заключается в том, что соответствующий ди10 низший алкильный сложный эфир оксазолдикарбоновой кислоты или ее дихлорангидрид подвергают взаимодействию с амином общей формулы II где R1 и R2 имеют указанные значения, с ио20 след ющим выделением целево10 продукта известным способом.
Присутствие растворителя необязательно; в случае использования в качестве исходного соединения ацилгалогенида допустимо при25 сутствие третичного органического основания или же избытка амина формулы II в целях связывания образующегося в течение реакции галогеиводорода. Однако по предпочтительному варианту изобретения используют раствозО рители. Так, например ири применешш окса481158 R4
М i1.
30
Таблица 1, Прнмер, R
\ р
Растворнтель
Н ДМФ/вода
275 — 80
-235
159 — 61
74 — 5
143
93 — 4
202
105
4 — СН, Н
4 — СI
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Х -1, Н
«C„.Ín
«С., I-i, снгс611, СН,— СН = СН, Снг СНгОН
СН, 2
4
5 б
8
10
ДМФ/вода
ЗЛФ/вода
Гексан
Гексан
Этанол
Этанол/вода
Водя
ДМФ/дивт!!г!оный аф р
Н
Н
Н
1-1
Н
Н
114 — 5
Этанол
12
Н
«СН,I-I-, С,Н;
Н
Этанол/вода
Этанол
86
129 — 30
1 11 г
Этанол
186 сн,— сн,сн,он изо-C,I I;
4 — Снг
Н
Вода
Метанол
188
129 — 30
4 — Снг
Н
Этанол
155 — 7 золдикарбокси-сложных эфиров в качестве исходных веществ, предпочтительными растворителями являются низшие алкаполы и, нли избыток того же исходного амина, При использовании ацилгалогенндов оксазолдикарбоновой кислоты применяют обычно инертные органические растворнтели, например бензин, толуол, хлорнровапные углеводороды, дноксаны и/илп тетрагидрофуран. Реакцию проводят в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя.
Соединения общей формулы 1, где R, "2— ацилокси-низший алкил, получают из соответству1ощих окснсоединений посредством нзвестHi lx Pe3I HHI 3UHлиРованиЯ.
Соединения общей формулы 1, где В, низшая алкилнденамнно-, циклоалкнлнде1гамино-илн аралкнлидснамнногруппа, получают из соответствующих амннопроизводпых, подвергая их известной реакции! с низшим алифатическим альдегидом или кетоном, циклоалифатнческим кетоном пли аралифатическнм альдегидо!!.
В большинстве случаев целевые продукты предлагаемого способа представляют сооой белые кристаллические твердые вещества, как правило, растворимые в органических растворителях, например в уксусной кислоте, диоксане, диметилформамиде, диметилсульфокснде. Соединения, представляющие собой вторичные амиды, тоже удовлетворительно растворя10тс1! в низших алканолах н х 10роформp
Как правило, соединения плохо растворяются в воде. Пригодными растворителями для крисгаллизацнн этих продуктов являются смеси воды и дпметилформамида, низшие алканолы н в некоторых случаях вода и iH гексан в зависимости oт характера радикалов Rl и .
П р и м с р !. 2-фсннл-4 5-оксазолдикарбокС!1МНД.
25 м) 35" г-ной гндроокисн аммония по каплям добавляют в раствор 5 г дпэтн IQIIQI о сложного эфира 2-фе11 ил-4, 5-окс аз олдпк а роо1р новой кислоты в 25 мл 95". о-ного этанола.
Смесь 2 ч размешивают, осадок отфнльтровыВ<НОТ, IIPO) ЫВ 15 287 С. Пример ы 2 — 31. Аналоги Illo описанному в примере 1 способу, но применял соответствующий дпэтиловый сложный эфир 4, 5-оксазолдикарбоновой кислоты и соответств, ющне ам HI.II>I получ нОт пр1гвед!.нные в таол. 1 соединения общей формулы 179 — 80 Этанол С,Н,4 — СН, 18 7 l0l Лиг1зоин 91 — 2 Этанол/Вода СНз — СН вЂ” СНз СНЯ изо-С„H-, Н 128 299 †3 Н Лигроии ДМФ/диэтиловый эфир То il 0 То же То же ДМФ/вода 21 Н 3 4 5 — OCHç 302 — 4 269 — 71 320 — 23 295 Н Н Н Н Н Н 23 24 4 — Г 3, 5 — ОСН, 3 — СНз 2 — СНз 124 Метанол 314 — 5 327 — 8 Этанол †во То же ДМФ, диэтиловый эфир ДМФ, диэтиловый эфир ДМФ, диэтиловый эфир Н Н 4 — С/С Нз/3 3 — СГз 28 279 — 81 3 — ОСНз 3 — С! 323 — 5 260 — 70 2 — Г 138 — 40 Эта нол ДМФ, диэтиловыи 282 — 9 310 — 13 ) 280 эфир То же То же Н Н 2 — C! 3 — F 4 — ОСНз 34 1v ИО!1 Х 0Х110К 65 П р н м е р 37. 2-(2-Тиенил)-4, 5-оксазолднкарбоксамид. Названное соедиепие получают аналогичным примеру 1 способом, но исходя из диэтилового сложного эфира 2-тиенил-4, 5-оксазолдикарбоновой кислоты, т. пл. 285 — 287 С (из этанола) . П р и it е р 38. Соединение получают аналогичным примеру 1 способом, но исходя из диэтилового сложно эфира 2-циклогексил 4, 5оксазолдикарбоновой кислоты, т. пл. 222— 223= С (из этанола). Пример 39. 2-Фенил-N, N -биз (3-ацетоксипронил) -4, 5-оксазолдикарбоксамид. 6,5 г описанного в примере 15 соединения взвешивают в 57 мл пиридина при комнатной температуре, после чего к взвеси добавляют 57 мл ацетангидрида. После четырехчасового размешивания реакционную смесь выливают в 500 мл. воды. Затем рН смеси доводят до 4,5 путем добавления соляной кислоты, осадок отфильтровывают и промывают водой. Соединение кристаллизуют нз этанола и получают 7,6 г продукта с т. пл. 90 — 92 С Пример 40. 2-Фенил-N, У-бис- (3-ацетоксиэтил) -4, 5-оксазолдикарбоксамид. Соединение получают описанным в предыдущем примере способом, но исходят из соединения примера 9, т. пл. 130 — 135 С (из этанола). Пример 41. 2-Феннл-4.5-оксазолднкарбогндроксамовая кислота. К раствору 4,7 г хлоргндрата гидроксиламина в 60 мл метанола добавляют 8,5 г гнд40 роокисн натрия, растворенной в 60 мл метанола. После удаления фильтрацией хлористого натрия оставшийся раствор добавляют к 10 r днэтнлового эфира 2-фен11л-4,5-оксазолднкар45 боновой кислоты в 50 мл метанола. Смесь размешивают 2 ч, затем выливают в ледяную воду н с помощью 10%-ной соляной кислоты рН доводят до 3. Сырой осадок очищают, растворяя его в 10%-ном растворе едкого нат50 ра и, выделяя его подкнслением раствора 10%-ной соляной кислотой. T. пл. 218 †2 С, выход 5,4 г. Пример ы 42 — 46. Аналогично описанному в предыдущем примере из соответству55 ющнх этнловых сложных эфиров днкарбоновых кислот получают дикарбогидроксамовые кислоты, приведенные в табл. 2. 481158 Таблица 2 Пример, ¹ T. пл. С 1-СНз 3-ОСН; 4-СI 4-Оснз 4-Г 188 — 90 204 — 5 215 — 6 197 — 8 42 43 44 Т. пл. С или т. иип. = С/ мм рт. ст Пример, № Растворитель 203 — 4 Лцето 178 Я 213 — 4 Эта пол TO iIIP.! 43 †1 С 1-IgCI;I-Ig СН2сан5 н Н 94 — 95 Метанол Н 1 9 — 163 Г>епаии/лигропп Н 120 †1 190/0,6 СН CqE I,Лцетоц/гексац 54 Н Пр и м ер 47. 2-фенил-N, 2ч, IU, U -тетрапропил-4,5-оксазолдикарбоксямид. 3 г диэтилового сложного эфира 2-фенпл-4,5-оксазолдикарбоновой кислоты добавляют в раствор, содержащий 2,4 г гидроокиси калия в 40 мл 75%-ного этаполя. После двухчасового размешивяния при комнатной температуре органический растворитель упяривают в вакууме при 35 С, р2-1 оставшегося водного раствора доводят с помощью 10оо-ной соляной кислоты до 2. Смесь 40 мин размешивя1о7 при комнатной температуре с 120 мл этилацетата, после чего органический слой отделя1от и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. Путем упаривания высушенного органического раствора получают сырую 2-фенил-4,5-оксазолдикарбоновую кислоту практически с количествс1шым вы. одом. Этот продукт можно использовать в дальнейшем. Чистая проба соединения, полученного кристаллизацией из этилацетата, плавится при 216 С. Сыру1о кислоту обрабатывают 5 30 мл ЬОС1 и 1 мл диметплформамида в течение 1 ч, а после удаления хлористого водорода путем упаривапия в вакууме растворяют в 30 мл бензина и добавляют 12 мл дипропиламина в 50 мл бензина с охлаждением. 10 Через 1 ч смесь разбавляют бензином и несколько раз промывают 5",о-ной соляной кислотой, Органический растворнтель высушивают и упаривают в вакууме, получая названное соединение с т. пл. после кристаллизации 15 пз гексаня 85 С: выход 3,2 г. Пример ы 48 — 55. Лнялогично описанному в примере 47 способу, применяя соответствующие ампнные и оксазоловые исходные соединения, получают соединения, приведен?0 ые в табл 3. Пример. 56. Бпснзопропплпденгидразпд 2-фгчп1л-4,5-оксязолдикярбоповой кислоты. 300 мг дпгидразпда 2-феппл-4,5-оксазолдцкярбоповой кислоты нагревают в 15 мм ацетона в течение получаса. Разбавлепием 50 мл гексапа названное соединение получают практически с количественным выходом, т. пл. 230 С. 48И58 l5.Со К1К2 Л.- 0 СОХК К2 1 XH 9 П р и if |" р 57. Бис-п-метилбензилиденгидразид 2-фенил-4,5-оксазолдикарбоновой кислоты. Смесь 11 г дигидразида 2-фенил-4,5-оксазолдикарбоповой кислоты и 1! п-толуолальдегида в 200 мл. бензина нагревают 6 ч с обратным холодильником, образующуюся во время реакции воду отгоняют. Выпавшее при концентрировании растворителя соединение кристаллизуют из смеси дихлорметана и гексана; выход 15 г, т. пл. 273 †2 С. Пример 58. Бисциклогексилиденгидразид 2-фенил-4,5-оксазолдикарбоновой кислоты. Соединение получают по примеру 57, используя циклогексан вместо и-толуолальдегида. После перекристаллизации из смеси дихлорметана и гексана, т. пл. 143 — 145 С. Пример. 59. 2- (4-Бифенилил) -4,5-оксазолдикарбоксамид. Названное соединение получают по примеру 1 путем взаимодействия сырого диэтилового сложного эфира 2- (4-бифенилил) -4,5-оксазолдикарбоновой кислоты с 35%-ной гидроокисью аммония в этаноле. Т. пл. 325 — 330 С. Пример 60. 2- (n-Оксифенил) -4,5-оксазолдикарбоксамид. По примеру 1, применяя в качестве исходного материала сырой диэтиловый сложный эфир 2- (n-оксифенил) -4,5-оксазолдикарбоновой кислоты, получают 2- (п-оксифенил) -4,5оказолдикарбоксамид. Согласно другому варианту названное соединение можно получить путем щелочного гидролиза с помощью н. раствора едкого натра, сырого 2- (и-метансульфонилоксифенил)4,5-оксазолдикaðáoêñамида, который в свою очередь образуется из соответствующего диэтилового сложного эфира описанным в примере 1 способом. Названное соединение плавится выше 300 С. По этому способу получают соединения, приведенные ниже. 2- (м-Нитрофенил) - 4,5 - оксазолди- 358 — 60 карбоксамид 2- (n-Нитрофенил) - 4,5 - оксазолди- 320 — 22* карбоксамид 2- (п-Цианофенил) - 4,5 - оксазолдикарбаксамид 2-(n-Карбоксифенил)- 4,5 - оксазолдикарбоксамид 2-(n-Карбамилфенил)-4,5-оксазолдикарбоксамид 2- (о-Аминофенил) - 4,5 - оксазолдикарбоксамид 2- (м-Аминофенил) - 4,5 - оксазолди- 308 — 11 карбоксамид 2- (n- Аминофенил) - 4,5 - оксаэолди- 320 — 24 карбоксамид 2- (о-Ацетаминофенил) -4,5- оксазолдика р бокс а м ид 2- (л -Ацетаминофенил) -4,5-оксазол- 315 — 17 дикарбоксамид 2- (п-Ацетам инофенил) -4,5-оксазолдикарбоксамид 2- (л -Сульфамоилфенил) - 4,5 -оксазолдикарбоксамид 2- (n-Cyльфамоилфенил) - 4,5 - оксазолдикарбоксамид Предмет изобретения Способ получения 2, 4, 5 — тризамещенных оксазолов общей формулы 1 где А — циклогексил, тиенил или фенил, замещенный низшим алкилом, галоидом, галоген-низшим алкилом, окси,-нитро-, циано,амино,- ацетамино,- карбоксигруппой, карбамоилом, сульфамоилом, фенилом, или 1 — 3 низшими алкоксильными группами; R> — водород, низший алкич, низший алкенил, циклоалкил, арил, арил-низший алкил, окси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, окси,- амино,- низший алкилиденамино —, циклоалкилиденамино- и/или аралкилиденаминогруппа, К вЂ” водород, низший аклил, низший алкенил, циклоалкил, арил, арил-низший алкил, окси-низший алкил и/или ацилокси-низший алкил; или RfR вместе взятые могут образовывать совместно с атомом азота 5 — 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом азота, кислорода и/или серы, отли aiou «uc тем, что соответствующий ди-низший алкильный сложный эфир оксазолдикарбоновой кислоты или ее дихлорангидрид подвергают взаимодействию с амином общей формулы II где R и R имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
