Способ получения производных изоксазолидина

°,г,х

1 .р (11) ОЛ ИСАЙИИЗОБРЕТЕН

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента-(22) Заявлено 16.08.73 (21) 1949230,23-4 (51) М. Кл. С 07d 85/08 (23) Приоритет (32) 17.08.72

Государственный комитет

Совета Министров СССР

fill делам изобретений и открытий (31) 28245 А/72 (33) Италия

Опубликовано 15.08.75. Бюллетень М 30

Дата опубликования описания 18.11.76 (53) УДК 547.786,1.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Амедео Омедей — Сале, (Италия)

Иностранная фирма

«Группо Лепетит С. п. А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОКСАЗОЛ ИДИ НА,0а,N — (",0

Г

-0К

П1 ,о — (Щ

11N

C11.,— (11

К!

- - К,;-("0! 1

К2

3 0

P — (611 н

-N (, - !1.

С11- С11.„

1

Изобретение относится к способу получения новых производных изоксазолидина общей формулы 1 где R u Rl — независимо друг от друга каждый атом водорода, низшая алкил-, низшая карбалкокси- или фенилгруппа, причем только один из радикалов К и R! обозначает атом водорода, R2 — низшая алкил- или низшая ацилгруппа, обладающих физиологической активностью.

Выражения «низшая алкилгруппа» и «низшая ацилгруппа» обозначают алкил- и ацилгруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, а выражение «низшая алкоксигруппа» обозначает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода.

Известен способ по.чучения изоксозолидинкарбоксаннлидов общей формулы

2 где R! п Rg — каждый водород, галоген, низнlllн алкил, низшая !1гlкокcи- нлп низшая а.! кнлтиогруппа, содержащая 1 — 5 атомов углерода, трпфторметпл- плп арилоксигруппа, которая может быть замещена галогеном или алкплтногруп пой, содержащей 1 — 5 атомов углерода, R> — водород, галоген, низший алкил, низшая алкоксп- и IH низшая алкилтиогруппа, содержащая 1 — 5 атомов углерода или арилоксигруппа, которая может быть замещена галогеном нли алкилтпогруппой, содержащей 1 — 5 атомов углерода, К! — водород плп алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода и п — число 1 нли 2, заключающийся

15 B Toll, I!To изоксазолп /IIII форму 1bI подвергают взаимодействию с ",öèëãàëoãåíèдом формулы

gp где Ri, 11, 1 ;,. 1,! 11. !сloT указа!н!ые Выше зна481157

5 тил-2- (3, 4, 5-триметоксибензоил) -изоксазолидина с т. пл. 83 — 84 С.

П р и м ер 2. 2-(4-Ацетокси-3,5-диметоксибензоил)-3-метилизоксазолидин.

Это соединение получают в основном аналогично примеру 1, причем в качестве исходных веществ применяют 3-метилизоксазолидин и 4-ацетокси-3, 5-диметоксибензоилхлорид. Выход 56,4 /, т. пл. 87 — 89"С.

Пример 3. 4-Этил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидин. а) К раствору оксиуретана натрия, полученному прибавлением при комнатной температуре 34,7 г (1,15 моль) 80 /о-ной маслянистой суспензии гидрида натрия к 225 г (2,14 моль) N-оксиуретана, растворенного в

2600 мл безводного диметилформамида, прибавляют по каплям при перемешивании раствор 226 г (1,15 моль) 2-этил-1, 3-дибромпропана в 600 мл безводного диметилформамида. Перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре и затем прибавляют 34,7 r (1,15 моль) 80 / -ной маслянистой суспензии гидрида натрия при 15 — 20 С. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре.

Затем диметилформамид отфильтровывают в вакууме при 50 С и растворенный в воде остаток экстрагируют пять раз диэтиловым эфиром, эфирные растворы собирают, промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают при помощи сульфата натрия. Полученный после испарения растворителя маслянистый остаток перегоняют, причем получают сырой продукт, который подвергают хроматографии, применяя в качестве элюента бензол и смесь бензола и диэтилового эфира. Из фракций бензола/диэтилового эфира получают 62,3 г 2-карбэтокси-4-этилизоксазолидина с т. кип. 108 С при 1,5 мм рт. ст. б) Полученное в пункте а) соединение гидролизуют аналогично пункту б) примера 1, причем получают 4-этилизоксазолидин, выход 62,5 /ц, т. кип. 115 — 117 С при 110—

130 мм рт. ст. в) Указанное в заглавии э ого примера соединение получают таким образом, что аналогично пункту в) примера 1 подвергают взаимодействию эквимолярные количества 4-этилизоксазолидина и 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида. Выход 86,5 /, т. кип. 180 — 185 С при 0,1 мм рт. ст.

Пример 4. 5-Карбметокси-5-метил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидин.

Это соединение получаю аналогично пункту в) примера 1, применяя в качестве исходного продукта 5-карбметокси-5-метилизоксалидин и 3,4, 5-триметоксибензоилхлорид.

Выход 71 /о, т. кип. 195 С при 0,1 мм рт. ст.

Пример 5. 2-(4-Ацетокси-3, 5-диметоксибензоил)-5-карбметокси - 5- метилизоксазолидин.

Данное соединение получают в основном аналогично пункту в) примера 1, применяя в

10 !

25 зо

6 качестве исходного продукта 5-карбметокси-5-метилизоксазолидин и 4-ацетокси-3,5-диметоксибензоилхлорид. Выход 83,5",, т. пл.

98 — 99 С (из абсолютного этанола).

Пример 6. 5-Фенил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил) -изоксазолидин. а) К суспензии 15,3 г (0,107 моль) оксиуретана калия в 100 мл абсолютного этанола прибавляют при перемешивании при комнатной температуре 14,15 г (0,051 моль)

1-фенил-1, 3-дибромпропана. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем 2,5 ч при температуре кипения реакционной смеси. Образовавшийся неорганический осадок отфильтровывают и фильтратвыпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в диэтиловом эфире. После прибавления эфирного раствора соляной кислоты образуется осадок, который дает после фильтрации 1,95 г хлоргидрата 5-фенилизоксазолидина с т. пл. 116 — 122 С, Кислые эфирные маточные растворы доводят 10 /<>-ным водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, промывают водой, высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривают, Маслянистый остаток перегоняют под уменьшенным давлением, причем получают 4 r

2-карбэтоксн-5-фенилизоксазолидина с т. кип.

115 — 130 С при 0,1 мм рт. ст. б) К раствору 3,35 г 2-кар боэтокси-5.фенилизоксазолидина в 28 мл абсолютного этанола прибавляют раствор 1,1 г гидроокиси калия в 2,8 мл воды. Смесь выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем этанол выпаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Полученный раствор промывают водой и высушивают при помощи сульфата натрия. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола. Затем его обрабатывают спиртовым раствором соляной кислоты. После разбавления диэтиловым эфиром выделяется

1 г хлоргидрата 5-фенилизоксазолидина с т. пл. 128 — 131 С. в) К смеси 1,4 г (0,0075 моль) хлоргидрата 5-фенилизоксазолидина и 2,5 мл (0,018 моль) триэтпламина в 15 мл хлористого метилена прибавляют по каплям при перемешивании раствор 1,75 г (0,075 моль)

3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида в 10 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при перемешивании с обратным холодильником, затем ее промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают при помощи сульфата натрия. После удаления растворителя полу ченный маслянистый остаток растворяют в

40 мл диизопропилового эфира и полученный раствор нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Путем фильтрации отделяют нерастворимые вещества и затем концентрируют в вакууме досуха, причем получают

181 l5 7

Формуг!1! изобретения!

N--,0

082

35,ОС 11;. . ОК2

ОСИ, 45

С оста вп тел в Т. Тиз о в а

Редактор Л. Новожилов!! 1схрсл T. Курилко Коррск гор Л. Орлова

Заказ 3657 Изд. У. 1753 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Росу;!арствениого ко!иитета Совета Министров ССС Р!

Io дслаз! пзобрстсний и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раугнскаи паб., д -1, 5

МСТ, Загорский филиал

2,3 г 5-фенил-2- (3, 4, 5-трпмс гокспбепзои:1)изоксазолидина в виде чистого, густого, неперегоняемого масла.

Пример 7. З-Фенил-2-(3, 4, 5-триметоксибензоил)-изоксазолидин. а) Е раствору 14,6 г (0,1 моль) оксиуретана калия и 10,5 г (0,1 моль) Л -оксиуретана в 100 мл безводного диметилформамидя прибавляют при перемешивании раствор

19,7 г (0,1 мо Ib) р-бромметилстирола в 40 мл безводного диметилформамида. Смесь полчаса перемешивают. Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют» диэтиловом эфире. Полученный раствор IIpoмывают 5%-IIbliiI водным раствором гидроокиси натрия и водой, высушивают при помощи сульфата натрия и выпариванием освооождают его от растворителя. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, причем получают 19 г Х-карбэтокси-О-ципнамоилгидроксиламина с т. пл. 59 — 61 С. б) K насыщенному раствору бромистого водорода в 750 мл хлористого метилена прибавляют при 0 С раствор 15,5 г Л1-карбэтокси-О-ципнамоилгидроксиламина в 75 мл хлористого метилепа. Смесь выдерживают в течение 2 ч при 0 С и затем в течение ночи прп комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают, причем получают 26,9 г сырого маслянистого Л -карбэтокси-С1- (3-бром-3-фсцилпропил) -гидроксиламипа, который примеIIIIIoT в этом виде в последующей стадии. в) К раствору 1,8 мл Л -метилпиперидина в 30»;I диметилформамида прибавляют при перемсшивании раствор 2,35 г сырого продукта по пункту б) в 10 мл диметилформамидя.

Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем 2 и нри 50 С. После этого смесь вливают в 160 мл воды и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром, эфирные растворы собирают и промывают по очереди разбавленной соляной кислотой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают при помощи сульфата натрия. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток перегоняют под уменьшенным давлением, причем получают 0,46 г 2-карбэтокси-3-фепилизоксазолидина с т. кип. 115 С при

0,2 мм. рт. ст. г) Применяя 0,81 г 2-карбэтокси-3-фенилизоксазолидина в качестве исходного продукт!1 и поступ яя в основном апя, lогич1!О Il унк!

o) примера 6, получают 0,12 г хлоргидрата

3-феш1лизоксазолидина с т. пл. 147 — 150 С (из смеси абсолютного этанола и диэтилово5 ro эфира). д) Применяя хлоргидрат 3 фенилизоксазолидина и 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорид в качестве исходных продуктов и поступая в основном аналогично пункту в) примера 6, 10 получают 0,12 г З-фенил-2-(3,4,5-триметоксибспзопл)-изоксазолидина с т. пл, 91 — 93 С (пз диизопропилового эфира).

Способ получения производных изоксазолиди!Ра общей формулы 1 где R и R: — — независимо друг от друга каждый атом водорода, низшая алкил-, низшая карбалкокси- или фенилгруппа, причем только один из радикалов R u Rl обозначает атом водорода, R. — низшая алкил- или низшая ацилгруппя, отлгнаJoùã éñÿ тем, что изоксазолидин общей формулы 11 где R и 1 имеют указанные выше значения, плп его соль подвергаюг взаимодействию с яцилгялогенидом общей формулы III

40 где Rg имеет указанное выше значение и Hal обозначает ятом галогена в среде инертного органического растворителя в присутствии

50 акцептора галогенводорода, например триэтиламина, с последующим выделением целевого продукта известным способом.